一種複合藥物血管支架及其製備方法

2023-10-06 20:06:14 1

專利名稱：一種複合藥物血管支架及其製備方法
技術領域：
本發明屬於醫療器械領域，涉及一種新型複合藥物血管支架及其製備方法。
背景技術：
自1987年，希格沃特(Sigwart)等首次將血管內金屬支架用於冠狀動 脈以來，為治療血管堵塞性疾病提供了良好的途徑，然而血管支架內再狹窄 一直是影響經皮冠狀動脈介入治療(PCI)療效的主要原因。血管支架內再狹 窄主要機制為血管內膜的增生和血管內皮化的延遲，因此，防治支架內再狹 窄主要是促進血管內皮的快速修復，抑制平滑肌細胞的過度增殖。藥物洗脫支架的廣泛應用大大減少了血管支架內再狹窄的發生，藥物洗 脫支架雖然能夠有效抑制平滑肌細胞的增殖，減少和預防內膜增生，但是延 遲了血管內皮的修復；CD34抗體工程支架雖然能夠在血管內根據抗原-抗體 結合理論捕獲內皮祖細胞，在血管支架表面快速內皮化，但是忽視對平滑肌 細胞的特異性抑制。因此，製備能夠快速內皮化而不影響平滑肌細胞增殖， 甚至能夠一定程度上抑制平滑肌細胞增殖的藥物支架對於進一步降低血栓 形成和支架內再狹窄的發病率具有重要的意義。發明內容本發明的目的在於解決上述問題而提供一種複合藥物血管支架及其制 備方法，在帶孔洞的血管支架內表面固定能夠特異捕獲內皮祖細胞抗體，這 種抗體通過識別內皮祖細胞上特異抗原的方式更多捕捉內皮祖細胞(EPCs)，能夠在支架置入後快速分化成內皮細胞，促進內皮的修復，並增加支架內表 面的生物相容性；在支架外表面塗覆抑制平滑肌細胞增殖藥物，可通過抑制 平滑肌細胞的增殖有效降低血栓的形成和支架內再狹窄的發病率。本發明採用的技術方案 一種複合藥物血管支架，包括支架本體、活性 藥物，其支架本體為帶孔洞的具有良好生物相容性的醫用材料，選用不鏽鋼、 鈷基合金、鈦合金、鎳鈦合金或聚乳酸生物高分子材料；活性藥物包括特異 捕獲內皮祖細胞抗體藥物、抗平滑肌細胞增殖藥物，所述的帶有孔洞的支架 本體內表面固定有特異捕獲內皮祖細胞抗體藥物，外表面塗覆有抗平滑肌細胞增殖藥物。一種複合藥物血管支架的製備方法，首先通過化學或物理方法對支架本 體製備大量的孔洞，或在支架表面形成一層帶孔洞的塗層，然後在帶孔洞的 支架本體的外表面包埋、固定和塗布一種或多種抗平滑肌細胞增殖藥物，最 後在帶孔洞的支架本體內表面包埋、固定特異捕獲內皮祖細胞抗體藥物。所述的抗平滑肌細胞增殖藥物直接溶解在有機溶劑中或藉助不可生物 降解高分子材料、可降解生物高分子材料的聚合物噴塗於支架本體外表面。所述的特異捕獲內皮祖細胞抗體藥物濃度為0. 1 20ug/mL，溶解在 0.01 0.5 M的磷酸鹽緩衝液或者碳酸鹽緩衝液中，並固定在支架本體內表 面的孔洞中。所述的製備方法主要包括①支架本體表面的預處理、②製備孔洞、③支 架本體表面的後處理、 藥物的配製、⑤外表面塗覆、⑥內表面固定、⑦低 溫乾燥工藝步驟，其中.-①支架本體表面的預處理選用不鏽鋼裸支架，使用濃度為99.5%的丙 酮分析純溶液，或濃度為75%的醫用乙醇溶劑，利用頻率為28 100khz超聲 波清洗支架本體材料，清洗5 15min,去除本體材料表面的雜質，將清洗後 的本體材料放置在乾燥機中，溫度設定在30 40°C，乾燥30 60min後取出i)製備孔洞採用酸溶液腐蝕致孔是將支架本體材料浸泡在0 10(TC溫 度的腐蝕液中，所述的腐蝕液優選濃度為1 38%的鹽酸，或含有1 38% 的鹽酸混合1 98%的硫酸成分的鹽酸混酸溶液，腐蝕時間根據濃度、溫度不 同控制在lmin 480h後形成單尺寸納米級孔洞；再採用陽極氧化或微弧氧 化、微弧氮化相結合的方法，通過陽極脈衝設備進行陽極氧化製備多尺寸的 納米級複合孔洞，其電解液優選濃度為1 38%的鹽酸溶液或濃度為1 98 %硫酸溶液，時間1 20min，電流0. 01 0. 1A，頻率25 3000赫茲;③ 支架本體表面的後處理將上述處理好的本體材料先使用濃度為99. 5%的丙酮分析純溶液，再經蒸餾水利用頻率為28 100khz超聲波清洗本 體材料5 15min;最後將清洗後的本體材料放置在乾燥機中，溫度設定在 30 40°C，乾燥30 60min後取出備用；或用蒸餾水配製濃度為1 38%的 鹽酸溶液，將本體材料浸泡在配好的溶液中，放置在真空乾燥箱中，在20 IO(TC乾燥0. 5 72小時固化；④ 藥物的配製配製含量為重量百分比0. 01-10%的抗平滑肌細胞增殖藥物，可選用a、 配製活性藥物將抗平滑肌細胞增殖藥物直接溶解在有機溶劑中，並充分溶解；所述的活性藥物與有機溶液的重量百分比為1: 10 1: 10000;b、 配製聚合物分散液抗平滑肌細胞增殖藥物溶解在0. 1-5%的不可生物降解的高分子材料四氫呋喃溶液中，如聚甲基丙烯酸丁酯四氫呋喃溶液，或溶解在0. 5-10%的可生物降解的高分子材料四氫呋喃溶液中，如聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物四氫呋喃溶液或者聚乳酸四氫呋喃溶液；⑤ 外表面塗覆將本體材料安裝在噴塗機上，採用球囊保護支架本體內 表面，然後將上述配製好的活性藥物或聚合物分散液均勻的塗覆在支架本體的外表面；再將帶有塗層的支架本體放於真空乾燥箱中，在20 10(TC乾燥 0. 5 72小時固化；上述①支架本體表面的預處理、③支架本體表面的後處理、⑤外表面塗 覆步驟可多次重複，或只重複⑤外表面塗覆步驟，重複塗覆活性藥物或不同 組分的聚合物分散液，直至達到載藥量；⑥ 內表面固定小心取下保護性球囊，將帶塗層的支架本體浸塗在含有濃度為0. 1 20ii g/mL的特異捕獲內皮祖細胞抗體藥物的0. 01 0. 5 M的磷 酸鹽或者碳酸鹽溶液中5min 2h;⑦ 低溫乾燥將支架本體從特異捕獲內皮祖細胞抗體藥物溶液中取出， 低溫-20 —60。C乾燥1 5h。所述的特異捕獲內皮祖細胞抗體藥物包括CD31抗體、CD133抗體、CD34 抗體、CD45抗體和血管內皮生長因子(VEGF)，選用其中任一種或任幾種。所述的抗平滑肌細胞增殖藥物包括西羅莫司，他克莫司，艾羅莫司，免 疫抑制劑ABT-578，地塞米松，咪唑立賓，雷帕黴素，紫杉醇及其衍生物，放 線菌素，長春新鹼及其衍生物，他汀類藥物，2-氯去氧腺苷，核酶，巴馬司 他，溴氯哌喹酮，C-蛋白酶抑制劑，普羅布可，雌二醇類等活性藥物2，可 選用其中任一種或任幾種。所述的可生物降解高分子材料或不可生物降解高分子材料的聚合物，包 括丙交酯、乙交酯、e-己內酯的均聚物和兩者之間或三者的共聚物、纖維素類、聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇、阿拉伯膠、海藻酸鈉、白明膠、聚甲基丙 烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、乙烯-乙烯醇共聚物或乙烯-醋酸乙烯共聚物 中的一種或一種以上。所述的帶有孔洞的支架本體內表面固定特異捕獲內皮祖細胞抗體藥物， 在支架本體外表面將雷帕黴素抗平滑肌細胞增殖藥物直接溶於有機溶劑直 接噴塗，其工藝步驟①支架本體表面的預處理、②製備孔洞、③支架本體表面的後處理工藝 步驟同前所述；④藥物的配製將0. 2g雷帕黴素加入10ml四氫呋喃溶液中； (D外表面塗覆用球囊保護帶有孔洞的支架本體內表面，並將上述配製 的藥物室溫條件下分散均勻，然後噴塗於支架本體外表面，空氣中固化 60min;重複⑤外表面塗覆步驟，直到載藥量達到1.4 2.2ug/mm2;將支架 本體置於真空烘箱中乾燥；⑥內表面固定將濃度為0. 1 20p g/mL的特異捕獲內皮祖細胞抗體藥 物溶解在0. 01 0. 5 M的磷酸鹽緩衝溶液中，磷酸鹽溶液配比重量百分比為 磷酸二氫鉀1. 36g，加0. lmol/L氫氧化鈉溶液79ml，其餘為水稀釋至200ml即得，將塗覆後的支架本體浸在所述的抗體溶液中5min 2小時；⑦ 低溫乾燥將支架本體從上述特異捕獲內皮祖細胞抗體藥物溶液中取 出，低溫-20 一60"C凍幹；⑧ 有效性實驗對本發明的複合藥物支架的安全性和有效性實驗是在中華小雄豬模型中進行，實驗結果包括由內皮化觀察、冠脈造影定量分析(QCA)和組織形態學測得的新生內膜面積的改變。所述的帶有孔洞的支架本體內表面固定特異捕獲內皮祖細胞抗體藥物， 在外表面藉助可生物降解高分子材料塗布抗平滑肌細胞增殖藥物，是將雷帕黴素溶於含有聚乳酸(PLA)的有機溶劑中噴塗，其工藝步驟①支架本體 表面的預處理、②製備孔洞、③支架本體表面的後處理工藝步驟同前所述；④ 藥物的配製將0. lg聚乳酸(PLA)加入10ml四氫呋喃溶液中，再 加入0. 5g雷帕黴素，配製成含雷帕黴素的聚乳酸四氫呋喃溶液；⑤ 外表面塗覆用球囊保護帶有孔洞的支架本體內表面，並將上述配製 的藥物室溫條件下混合分散均勻，然後將包裹有上述藥物的聚合物分散液均 勻地塗覆於支架本體的外表面，空氣中固化30min;重複上述操作直到載藥層 重量達到1. 4 2. g/mm2;再將帶有塗層的支架本體置於真空烘箱中乾燥;⑥ 內表面固定將濃度為0. 1 20u g/mL的特異捕獲內皮祖細胞抗體藥 物溶解在0. 01 0. 5 M的磷酸鹽緩衝溶液中，磷酸鹽溶液配比重量百分比為 磷酸二氫鉀1. 36g,加0. lmol/L氫氧化鈉溶液79ml，其餘為水稀釋至200ml 即得，將塗覆後的支架本體浸在所述的抗體溶液中5min 2小時；⑦ 低溫乾燥將支架本體從上述特異捕獲內皮祖細胞抗體藥物溶液中取 出，低溫-20 一6(TC凍幹；⑧ 有效性實驗對本發明的複合藥物支架的安全性和有效性實驗是在中華小雄豬模型中進行，實驗結果包括由內皮化觀察、冠脈造影定量分析(QCA)和組織形態學測得的新生內膜面積的改變。本發明具有如下積極有益的效果1. 採用在支架本體製備納米級孔洞，通過控制孔洞深度和尺寸固定能 夠特異捕獲內皮祖細胞抗體和有效控制抗平滑肌增殖藥物的釋放，這種納米 級孔洞對器械本體的機械性能沒有影響，已經通過動物試驗證明其安全性和 有效性均不低於甚至略高於現有聚合物藥物洗脫器械；2. 在帶孔洞的血管支架內表面固定能夠特異捕獲內皮祖細胞抗體，這 種抗體通過識別內皮祖細胞上特異抗原的方式更多捕捉內皮祖細胞(EPCs)，促進內皮祖細胞在支架表面的快速分化和增殖，使支架表面快速內皮化，並 增加支架內表面的生物相容性；3. 將特異捕獲內皮祖細胞抗體固定在形成有金屬孔洞的支架內表面， 利用孔洞的尺寸和深度有效固定抗體，這種固定方法不僅具有很高的牢固 度，而且能夠很好保持支架表面抗體的活性；4. 在同一支架內表面固定夠特異捕獲內皮祖細胞抗體，外表面塗布有效抑制平滑肌細胞增殖活性藥物的一種或幾種，有效抑制血管平滑肌細胞增 殖與遷移；動物試驗表明本發明可選擇性的吸附內皮祖細胞和血管內皮細 胞，支架可在l天內快速修復內皮，並能夠持續有效降低新生內膜的形成， 有效防治支架內再狹窄，避免遲發性血栓的風險。


圖1為本發明複合藥物血管支架結構示意圖的橫截面剖視圖； 圖2為本發明的帶孔洞的支架本體俯視圖。
具體實施方式
參閱圖1、圖2所示， 一種複合藥物血管支架，主要包括支架本體1、活性藥物2等；其支架本體l由具有良好生物相容性的醫用材料製造，可選用不鏽鋼、鈷基合金、鈦合金、鎳鈦合金等金屬材料，所述的活性藥物2包 括特異捕獲內皮祖細胞抗體藥物201、抗平滑肌細胞增殖藥物202。本發明 是在帶孔洞101的支架本體1內表面固定特異捕獲內皮祖細胞抗體藥物201， 在支架本體1的外表面塗覆有抗平滑肌細胞增殖藥物202。一種複合藥物血管支架的製備方法，首先通過化學或物理，如腐蝕、陽 極氧化、微弧氧化、微弧氮化等方法或這些方法的結合對支架本體1製備大 量的孔洞IOI，或在支架表面形成一層帶孔洞101的塗層，支架本體由具有 良好生物相容性的醫用材料製造，可選用不鏽鋼、鈷基合金、釹合金、鎳鈦 合金等金屬材料，也可選用聚乳酸的生物高分子材料；然後採用特殊工藝保 護支架內表面，預留出支架內表面的孔洞以便固定特異捕獲內皮祖細胞抗 體，同時在支架本體1的外表面包埋、固定和塗布治療有效量的一種或多種 抗平滑肌細胞增殖藥物202，所述的抗平滑肌細胞增殖藥物202可直接溶解 在有機溶劑中或藉助不可生物降解高分子材料、可降解生物高分子材料的聚 合物噴塗於支架本體1外表面；最後採用不同的塗布工藝在帶孔洞101的支 架本體l內表面包埋、固定特異捕獲內皮祖細胞抗體藥物201，所述的特異 捕獲內皮祖細胞抗體藥物201包括CD31抗體、CD133抗體、CD34抗體、CD45 抗體和血管內皮生長因子(VEGF),可選用其中任一種或任幾種；所述的特 異捕獲內皮祖細胞抗體藥物201濃度為0. 1 20 u g/mL,可溶解在0. 01 0. 5 M的磷酸鹽緩衝液或者碳酸鹽緩衝液中，並固定在支架本體l內表面的孔洞 101中。所述的支架本體1外表面塗覆的抗平滑肌細胞增殖藥物202包括西羅莫 司，他克莫司，艾羅莫司，免疫抑制劑ABT-578，地塞米松，咪唑立賓，雷 帕黴素，紫杉醇及其衍生物，放線菌素，長春新鹼及其衍生物，他汀類藥物， 2-氯去氧腺苷，核酶，巴馬司他，溴氯哌喹酮，C-蛋白酶抑制劑，普羅布可，雌二醇類等活性藥物2，可選用其中任一種或任幾種。所述的可生物降解高分子材料或不可生物降解高分子材料的聚合物，包括丙交酯、乙交酯、e-己內酯的均聚物和兩者之間或三者的共聚物、纖維 素類、聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇、阿拉伯膠、海藻酸鈉、白明膠、聚甲基丙 烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、乙烯-乙烯醇共聚物或乙烯-醋酸乙烯共聚物 中的一種或一種以上。所述的製備方法主要包括①支架本體表面的預處理、②製備孔洞、③支 架本體表面的後處理、④藥物的配製、⑤外表面塗覆、⑥內表面固定、⑦低溫乾燥等工藝步驟，其中①支架本體表面的預處理選用不鏽鋼裸支架，使用濃度為99.5%的丙 酮分析純溶液，或濃度為75%的醫用乙醇溶劑，利用頻率為28 100khz超聲 波清洗支架本體材料，清洗5 15min，去除本體材料表面的雜質，將清洗後 的本體材料放置在乾燥機中，溫度設定在30 40°C，乾燥30 60min後取出i)製備孔洞採用酸溶液腐蝕致孔是將支架本體材料浸泡在0 10(TC溫 度的腐蝕液中，所述的腐蝕液優選濃度為1 38%的鹽酸，或含有1 38% 的鹽酸混合1 98%的硫酸成分的鹽酸混酸溶液，腐蝕時間根據濃度、溫度不 同控制在lmin 480h後形成單尺寸納米級孔洞；再採用陽極氧化或微弧氧 化、微弧氮化相結合的方法，通過陽極脈衝設備進行陽極氧化製備多尺寸的 納米級複合孔洞，其電解液優選濃度為1 38%的鹽酸溶液或濃度為1 98 %硫酸溶液，時間1 20min，電流0. 01 0. 1A，頻率25 3000赫茲;③ 支架本體表面的後處理將上述處理好的本體材料先使用濃度為 99. 5%的丙酮分析純溶液，再經蒸餾水利用頻率為28 100khz超聲波清洗本 體材料5 15min;最後將清洗後的本體材料放置在乾燥機中，溫度設定在 30 40°C，乾燥30 60min後取出備用；或用蒸餾水配製濃度為1 38%的 鹽酸溶液，將本體材料浸泡在配好的溶液中，放置在真空乾燥箱中，在20 IO(TC乾燥0. 5 72小時固化；④ 藥物的配製配製含量為重量百分比0. 01-10%的抗平滑肌細胞增殖藥 物202，可選用a、 配製活性藥物將抗平滑肌細胞增殖藥物202直接溶解在有機溶劑中，並充分溶解；所述的活性藥物與有機溶液的重量百分比為1: 10 1: 10000;b、 配製聚合物分散液抗平滑肌細胞增殖藥物202溶解在0. 1-5%的不 可生物降解的高分子材料四氫呋喃溶液中，如聚甲基丙烯酸丁酯四氫呋喃溶 液，或溶解在0.5_10%的可生物降解的高分子材料四氫呋喃溶液中，如聚乳 酸-聚羥基乙酸共聚物四氫呋喃溶液或者聚乳酸四氫呋喃溶液；⑤ 外表面塗覆將本體材料安裝在噴塗機上，採用球囊保護支架本體1 內表面，然後將上述配製好的活性藥物或聚合物分散液均勻的塗覆在支架本體1的外表面;再將帶有塗層的支架本體1放於真空乾燥箱中，在20 100°C 乾燥0.5 72小時固化；上述①支架本體表面的預處理、(D支架本體表面的後處理、⑤外表面塗 覆步驟可多次重複，或只重複⑤外表面塗覆步驟，重複塗覆活性藥物或不同 組分的聚合物分散液，直至達到載藥量；⑥ 內表面固定小心取下保護性球囊，將帶塗層的支架本體1浸塗在含 有濃度為0. 1 20ii g/mL的特異捕獲內皮祖細胞抗體藥物201的0. 01 0. 5 M的磷酸鹽或者碳酸鹽溶液中5min 2h;⑦ 低溫乾燥將支架本體1從特異捕獲內皮祖細胞抗體藥物201溶液中 取出，低溫-20 一60。C乾燥l 5h。以下給出較佳實施例 實施例1本實施例為在帶有孔洞101的支架本體1內表面固定特異捕獲內皮祖細 胞抗體藥物201 ，在支架本體1外表面將雷帕黴素抗平滑肌細胞增殖藥物202 直接溶於有機溶劑直接噴塗，其工藝步驟①支架本體表面的預處理、②製備孔洞、③支架本體表面的後處理工藝 步驟同前所述；④ 藥物的配製將0. 2g雷帕黴素加入10ml四氫呋喃溶液中；⑤ 外表面塗覆用球囊保護帶有孔洞的支架本體1內表面，並將上述配製的藥物室溫條件下分散均勻，然後噴塗於支架本體1外表面，空氣中固化60min;重複⑤外表面塗覆步驟，直到載藥量達到1.4 2.2ug/mm2;將支架 本體1置於真空烘箱中乾燥；⑥ 內表面固定將濃度為0. 1 20p g/mL的特異捕獲內皮祖細胞抗體藥 物201溶解在0. 01 0. 5 M的磷酸鹽緩衝溶液中，磷酸鹽溶液配比重量百分 比為磷酸二氫鉀1.36g，加0.1mol/L氫氧化鈉溶液79ml，其餘為水稀釋 至200ml即得，將塗覆後的支架本體1浸在所述的抗體溶液中5min 2小時；⑦ 低溫乾燥將支架本體1從上述特異捕獲內皮祖細胞抗體藥物201溶 液中取出，^—6(TC凍幹；⑧ 有效性實驗對本發明的新型複合藥物支架的安全性和有效性實驗是在中華小雄豬模型中進行，實驗結果包括由內皮化觀察、冠脈造影定量分析(QCA)和組織形態學測得的新生內膜面積的改變；在豬模型中，與雷帕黴 素藥物塗層的支架相比，新型複合藥物支架在支架置入後30天新生內膜面 積明顯減少，同時支架內表面在7天內內皮化完全。由此可見，在豬模型中 新型複合藥物支架不僅能夠持續降低新生內膜形成，防止再狹窄；並且能夠 在支架表面快速內皮化，減少血栓形成。 實施例2本實施例為在帶有孔洞101的支架本體1內表面固定特異捕獲內皮祖細 胞抗體藥物201，在外表面藉助可生物降解高分子材料塗布抗平滑肌細胞增殖藥物202，是將雷帕黴素溶於含有聚乳酸(PLA)的有機溶劑中噴塗，其工藝步驟①支架本體表面的預處理、②製備孔洞、③支架本體表面的後處理工藝步驟同前所述；④ 藥物的配製將O. lg聚乳酸(PLA)加入10ml四氫呋喃溶液中，再 加入0. 5g雷帕黴素，配製成含雷帕黴素的聚乳酸四氫呋喃溶液；⑤ 外表面塗覆用球囊保護帶有孔洞的支架本體1內表面，並將上述配 制的藥物室溫條件下混合分散均勻，然後將包裹有上述藥物的聚合物分散液 均勻地塗覆於支架本體1的外表面，空氣中固化30min;重複上述操作直到載 藥層重量達到1.4 2.5ug/mm2;再將帶有塗層的支架本體1置於真空烘箱 中乾燥；⑥ 內表面固定將濃度為0. 1 20li g/mL的特異捕獲內皮祖細胞抗體藥 物201溶解在0. 01 0. 5 M的磷酸鹽緩衝溶液中，磷酸鹽溶液配比重量百分 比為磷酸二氫鉀1.36g，加O. lmol/L氫氧化鈉溶液79ml，其餘為水稀釋 至200ml即得，將塗覆後的支架本體1浸在所述的抗體溶液中5min 2小時；所述的⑦低溫乾燥、⑧有效性實驗同實施例1。
權利要求
1.一種複合藥物血管支架，包括支架本體、活性藥物，其支架本體為帶孔洞的具有良好生物相容性的醫用材料，選用不鏽鋼、鈷基合金、鈦合金、鎳鈦合金或聚乳酸生物高分子材料；活性藥物包括特異捕獲內皮祖細胞抗體藥物、抗平滑肌細胞增殖藥物，其特徵在於所述的帶有孔洞(101)的支架本體(1)內表面固定有特異捕獲內皮祖細胞抗體藥物(201)，外表面塗覆有抗平滑肌細胞增殖藥物(202)。
2. —種複合藥物血管支架的製備方法，首先通過化學或物理方法對支 架本體(1)製備大量的孔洞(101)，或在支架表面形成一層帶孔洞(101) 的塗層，其特徵在於然後在帶孔洞(101)的支架本體(1)的外表面包埋、 固定和塗布一種或多種抗平滑肌細胞增殖藥物(202)，最後在帶孔洞(101) 的支架本體(1)內表面包埋、固定特異捕獲內皮祖細胞抗體藥物(201)。
3. 根據權利要求2所述的一種複合藥物血管支架的製備方法，其特徵 在於所述的抗平滑肌細胞增殖藥物(202)直接溶解在有機溶劑中或藉助不 可生物降解高分子材料、可降解生物高分子材料的聚合物噴塗於支架本體(1)外表面。
4. 根據權利要求2所述的一種複合藥物血管支架的製備方法，其特徵 在於所述的特異捕獲內皮祖細胞抗體藥物(201)濃度為0. 1 20u g/mL，溶 解在0. 01 0. 5 M的磷酸鹽緩衝液或者碳酸鹽緩衝液中，並固定在支架本體(1)內表面的孔洞(101)中。
5. 根據權利要求2所述的一種複合藥物血管支架的製備方法，其特徵 在於所述的製備方法主要包括①支架本體表面的預處理、②製備孔洞、③支 架本體表面的後處理、④藥物的配製、⑤外表面塗覆、⑥內表面固定、⑦低溫乾燥工藝步驟，其中-①支架本體表面的預處理選用不鏽鋼裸支架，使用濃度為99.5%的丙 酮分析純溶液，或濃度為75%的醫用乙醇溶劑，利用頻率為28 100khz超聲 波清洗支架本體材料，清洗5 15min，去除本體材料表面的雜質，將清洗後 的本體材料放置在乾燥機中，溫度設定在30 40°C，乾燥30 60min後取出i)製備孔洞採用酸溶液腐蝕致孔是將支架本體材料浸泡在0 10(TC溫 度的腐蝕液中，所述的腐蝕液優選濃度為1 38%的鹽酸，或含有1 38% 的鹽酸混合1 98%的硫酸成分的鹽酸混酸溶液，腐蝕時間根據濃度、溫度不 同控制在lmin 480h後形成單尺寸納米級孔洞；再採用陽極氧化或微弧氧 化、微弧氮化相結合的方法，通過陽極脈衝設備進行陽極氧化製備多尺寸的 納米級複合孔洞，其電解液優選濃度為1 38%的鹽酸溶液或濃度為1 98%硫酸溶液，時間1 20min，電流0. 01 0. 1A，頻率25 3000赫茲;③ 支架本體表面的後處理將上述處理好的本體材料先使用濃度為 99. 5%的丙酮分析純溶液，再經蒸餾水利用頻率為28 100khz超聲波清洗本 體材料5 15min;最後將清洗後的本體材料放置在乾燥機中，溫度設定在 30 40°C，乾燥30 60min後取出備用；或用蒸餾水配製濃度為1 38%的 鹽酸溶液，將本體材料浸泡在配好的溶液中，放置在真空乾燥箱中，在20 IOO'C乾燥0. 5 72小時固化；④ 藥物的配製配製含量為重量百分比0. 01-10%的抗平滑肌細胞增殖藥 物(202)，可選用a、 配製活性藥物將抗平滑肌細胞增殖藥物(202)直接溶解在有機溶 劑中，並充分溶解；所述的活性藥物與有機溶液的重量百分比為1: 10 1:10000;b、 配製聚合物分散液抗平滑肌細胞增殖藥物(202)溶解在0.1-5% 的不可生物降解的高分子材料四氫呋喃溶液中，如聚甲基丙烯酸丁酯四氫呋 喃溶液，或溶解在O. 5-10%的可生物降解的高分子材料四氫呋喃溶液中，如 聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物四氫呋喃溶液或者聚乳酸四氫呋喃溶液；⑤ 外表面塗覆將本體材料安裝在噴塗機上，釆用球囊保護支架本體(l) 內表面，然後將上述配製好的活性藥物或聚合物分散液均勻的塗覆在支架本 體(l)的外表面；再將帶有塗層的支架本體(l)放於真空乾燥箱中，在20 IO(TC乾燥0. 5 72小時固化；上述①支架本體表面的預處理、③支架本體表面的後處理、⑤外表面塗 覆步驟可多次重複，或只重複⑤外表面塗覆步驟，重複塗覆活性藥物或不同 組分的聚合物分散液，直至達到載藥量；⑥ 內表面固定小心取下保護性球囊，將帶塗層的支架本體(1)浸塗 在含有濃度為0.1 20ug/mL的特異捕獲內皮祖細胞抗體藥物(201)的 0. 01 0. 5 M的磷酸鹽或者碳酸鹽溶液中5min 2h;⑦ 低溫乾燥將支架本體(1)從特異捕獲內皮祖細胞抗體藥物(201) 溶液中取出，低溫-20 一6(TC乾燥l 5h。
6. 根據權利要求2所述的一種複合藥物血管支架的製備方法，其特徵 在於所述的特異捕獲內皮祖細胞抗體藥物(201)包括CD31抗體、CD133抗 體、CD34抗體、CD45抗體和血管內皮生長因子(VEGF)，選用其中任一種 或任幾種。
7. 根據權利要求2所述的一種複合藥物血管支架的製備方法，其特徵 在於所述的抗平滑肌細胞增殖藥物(202)包括西羅莫司，他克莫司，艾羅 莫司，免疫抑制劑ABT-578，地塞米松，咪唑立賓，雷帕黴素，紫杉醇及其 衍生物，放線菌素，長春新鹼及其衍生物，他汀類藥物，2-氯去氧腺苷，核 酶，巴馬司他，溴氯哌喹酮，C-蛋白酶抑制劑，普羅布可，雌二醇類等活性 藥物2，可選用其中任一種或任幾種。
8. 根據權利要求3所述的一種複合藥物血管支架的製備方法，其特徵 在於所述的可生物降解高分子材料或不可生物降解高分子材料的聚合物，包 括丙交酯、乙交酯、e-己內酯的均聚物和兩者之間或三者的共聚物、纖維素類、聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇、阿拉伯膠、海藻酸鈉、白明膠、聚甲基丙 烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、乙烯-乙烯醇共聚物或乙烯-醋酸乙烯共聚物 中的一種或一種以上。
9. 根據權利要求5所述的一種複合藥物血管支架的製備方法，其特徵 在於所述的帶有孔洞(101)的支架本體(1)內表面固定特異捕獲內皮祖細 胞抗體藥物(201)，在支架本體(1)外表面將雷帕黴素抗平滑肌細胞增殖 藥物(202)直接溶於有機溶劑直接噴塗，其工藝步驟①支架本體表面的預處理、②製備孔洞、③支架本體表面的後處理工藝 步驟同前所述；④ 藥物的配製將0. 2g雷帕黴素加入10ml四氫呋喃溶液中；⑤ 外表面塗覆用球囊保護帶有孔洞的支架本體(1)內表面，並將上述配製的藥物室溫條件下分散均勻，然後噴塗於支架本體(1)外表面，空氣中固化60min;重複⑤外表面塗覆步驟，直到載藥量達到1. 4 2. 2 u g/mm2; 將支架本體(1)置於真空烘箱中乾燥；⑥ 內表面固定將濃度為0. 1 20u g/mL的特異捕獲內皮祖細胞抗體藥 物(201)溶解在0.01 0.5 M的磷酸鹽緩衝溶液中，磷酸鹽溶液配比重量 百分比為磷酸二氫鉀1.36g，加O. lmol/L氫氧化鈉溶液79ml，其餘為水 稀釋至200ml即得，將塗覆後的支架本體(l)浸在所述的抗體溶液中5min 2小時；⑦ 低溫乾燥將支架本體(1)從上述特異捕獲內皮祖細胞抗體藥物(201) 溶液中取出，低溫-20 一6(TC凍幹；⑧ 有效性實驗對本發明的複合藥物支架的安全性和有效性實驗是在中華小雄豬模型中進行，實驗結果包括由內皮化觀察、冠脈造影定量分析(QCA)和組織形態學測得的新生內膜面積的改變。
10. 根據權利要求5所述的一種複合藥物血管支架的製備方法，其特徵 在於所述的帶有孔洞(101)的支架本體(1)內表面固定特異捕獲內皮袓細 胞抗體藥物(201)，在外表面藉助可生物降解高分子材料塗布抗平滑肌細 胞增殖藥物(202)，是將雷帕黴素溶於含有聚乳酸(PLA)的有機溶劑中噴 塗，其工藝步驟①支架本體表面的預處理、②製備孔洞、③支架本體表面 的後處理工藝步驟同前所述；④藥物的配製將O. lg聚乳酸(PLA)加入10ml四氫呋喃溶液中，再 加入0. 5g雷帕黴素，配製成含雷帕黴素的聚乳酸四氫呋喃溶液；(D外表面塗覆用球囊保護帶有孔洞的支架本體(1)內表面，並將上 述配製的藥物室溫條件下混合分散均勻，然後將包裹有上述藥物的聚合物分 散液均勻地塗覆於支架本體(1)的外表面，空氣中固化30min;重複上述操作直到載藥層重量達到1.4 2.5ug/mm2;再將帶有塗層的支架本體(1)置 於真空烘箱中乾燥；⑥ 內表面固定將濃度為0. 1 20u g/mL的特異捕獲內皮祖細胞抗體藥 物(201)溶解在0.01 0.5 M的磷酸鹽緩衝溶液中，磷酸鹽溶液配比重量 百分比為磷酸二氫鉀1.36g，加O. lmol/L氫氧化鈉溶液79ml，其餘為水 稀釋至200ml即得，將塗覆後的支架本體(l)浸在所述的抗體溶液中5min 2小時；⑦ 低溫乾燥:將支架本體(1)從上述特異捕獲內皮祖細胞抗體藥物(201) 溶液中取出，低溫-20 一60'C凍幹；⑧ 有效性實驗對本發明的複合藥物支架的安全性和有效性實驗是在中華小雄豬模型中進行，實驗結果包括由內皮化觀察、冠脈造影定量分析(QCA)和組織形態學測得的新生內膜面積的改變。
全文摘要
本發明涉及一種複合藥物血管支架及其製備方法。包括支架本體、活性藥物，其支架本體為帶孔洞的具有良好生物相容性的醫用材料，選用不鏽鋼、鈷基合金、鈦合金、鎳鈦合金或聚乳酸生物高分子材料；活性藥物包括特異捕獲內皮祖細胞抗體藥物、抗平滑肌細胞增殖藥物，所述的帶有孔洞的支架本體內表面固定有特異捕獲內皮祖細胞抗體藥物，外表面塗覆有抗平滑肌細胞增殖藥物；其製備方法包括①支架本體表面的預處理、②製備孔洞、③支架本體表面的後處理、④藥物的配製、⑤外表面塗覆、⑥內表面固定、⑦低溫乾燥工藝步驟；能夠選擇性的吸附內皮祖細胞，促進內皮的修復；並能夠有效抑制血管平滑肌細胞增殖與遷移，持續有效降低新生內膜的形成，有效防治支架內再狹窄，避免遲發性血栓的風險。
文檔編號A61L31/02GK101327343SQ20071011127
公開日2008年12月24日 申請日期2007年6月20日 優先權日2007年6月20日
發明者餘佔江, 蒲忠傑 申請人:樂普(北京)醫療器械股份有限公司