基於微囊的改變釋放的片劑的製作方法

2023-10-24 07:23:12

專利名稱：基於微囊的改變釋放的片劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及多(微)粒領域，優選口腔內可分散的能進行活性成分(活性成分)給藥，尤其是高劑量給藥的片劑。
本發明特別涉及以儲庫型微囊為基礎的優選口腔內可分散的片劑，此儲庫型微囊能使至少一種藥物性和/或營養性的活性成分在體內延長釋放，這些形成片劑的微囊為以下類型●由活性成分核芯構成，各包有至少一層控制活性成分在體內延長釋放的膜包衣，●且顆粒體積在50-1000微米之間，優選在100-750微米之間，特別優選在200-500微米之間，並有一層特殊的外包衣層。
本發明還涉及這些形成延長釋放片劑的微囊，所述片劑優選能快速在口腔中分散並含有高劑量的活性成分。
用於藥物給藥的延長釋放的多微粒系統是已知的。
特別地，法國專利申請FR-A-2 725 623(FLAMEL TECHNOLOGIES)涉及用於活性成分延長釋放的多微粒草藥製劑系統。此系統由用於至少一種活性成分(除乙醯水楊酸外)延長口服給藥的微囊構成。這些微囊由活性成分的核構成，並包裹以例如乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、蓖麻油和硬脂酸鎂為基礎的包衣層。這些微囊對於活性成分在體內的延長釋放性能理想。
然而，即使此包衣理想地發揮其延長釋放功能，它在此微囊的壓制性能方面仍有待於加強。實際上，用於此控制活性成分延長釋放的包衣層中的賦形劑並不適於抵抗壓制過程中施加的機械壓力。這導致所述包衣層破裂，並因而幹擾其控制活性成分延長釋放的功能。
同樣的應用形成了歐洲專利EP-B-0 548 356的主題，在相反的過程中加以改善，它用包衣層和賦形劑混合物包裹微晶形式或微粒形式的含有活性物質的快速崩解的多微粒片劑，包衣層用於例如掩蓋味覺，賦形劑混合物中不含泡騰劑、有機酸及與水接觸產生高粘性的物質，所述賦形劑的混合物包含一或多種崩解劑，例如不溶性交聯聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纖維，和一或多種溶脹劑或溶解劑，此溶脹劑為例如澱粉、改性的澱粉或微晶纖維，當放在口中時，不經任何咀嚼，所述片劑在少於60秒的時間內崩解，與唾液接觸產生易於吞咽的懸浮液。
與EP-B-0 548 356相應的專利US-A-5,464,632，涉及在口腔內無需水而快速崩解的片劑，所述片劑-含有一種活性成分和非泡騰賦形劑的混合物，-並降低對消化道內pH的影響及降低粘性的影響，此活性物質為被包裹的微晶體或微囊形式的多微粒，所述賦形劑的混合物含有崩解劑和溶脹劑，使片劑能在口腔唾液中在少於60秒的時間內崩解，產生易於吞咽的懸浮液。
本申請的口腔內可分散片劑不提供在壓制過程中保持活性成分延長釋放功能和/或掩蓋味覺等所有期望的全部特性。
活性成分包衣微粒可壓制性方面的問題在本領域是已知的。它特別記載於「International Journal of Pharmaceutics，no.143，13-23(1996)」和PCT國際申請WO-99/26608。所述文獻表明壓制包衣顆粒通過裂解或斷裂改變了膜包衣的結構，導致膜包衣性能的部分或全部損失。特別地，裂解不可逆地改變了顆粒中所含活性成分的釋放性能。
在專利申請WO-99/26608現有技術部分記載的發明提出通過提供含有除噻加賓(tiagabine)外一或多種活性成分的可壓制的球狀體，其可直接壓制而無需加入大量輔劑，即少於重量的5％，且優選少於1％。
此球狀體含有包衣的核芯。核芯和/或包衣層含有至少一種活性物質和至少一種在20℃為糊狀至半固體硬度，熔點在25℃-100℃之間的熱塑性賦形劑。
用基於玻璃轉化溫度低於30℃的聚合物的可變形柔性膜將含有活性物質的全部物質包衣，能起到保護和掩蓋味覺或改善和控制活性物質釋放的作用。
WO-A-99/26608的實施例2製備球狀體的步驟包括-由蔗糖構成的中性核芯；-活性物質(可待因)與聚乙二醇PEG 6000、蠟、表面活性劑吐溫-80、d1-α-生育酚和滑石結合的可變形層；-以具有滲透性的溶脹膜製成的可變形的包衣層，此溶脹膜為聚丙烯酸酯(eudragitNE 30 D)和聚乙二醇PEG 6000，eudragitNE 30D是聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸的中性酯；-和可變形的外層，其中含有OPADRYII(聚合物和多糖的組合)和聚乙二醇PEG 6000。
這些球狀體特別設計為由一些柔軟的層構成，使其適於更精確地製備在溶液中可分散的片劑，而非EP-B-0 548 356所述的口腔內可分散片劑。
另外，外層使不加入輔劑就能製備片劑，其作用是保證球狀體的內聚性，保證片劑的硬度，使其浸入溶液中時能崩解。
這些球狀體僅含有活性成分可待因重量8.2％的細粉並能製成硬度為20N的片劑。
另外，應注意到，在WO-A-99/22608所述球狀體中的活性物質的比例嚴格受限。這主要表現為當活性成分應在從球狀體得到的片劑中以大劑量存在時，在病人的依順性方面(按劑量服藥)的障礙。實際上，服用每片有小載量活性成分的片劑時，為達到精確的處方劑量，必須製成非常大的片劑，這使老年病人和/或特別是體弱病人，在吞咽方面產生困難。在這些情況下，非常難以保證治療的成功。
最後，製備球狀分散體不崩解或少量崩解的片劑需要所述球狀體及其包衣層有特定的配方，並且當所用的微囊本身不顯示所需的柔性時也是不能實現的。
對現有技術的回顧顯示難於找到一種技術，保證活性成分同時在「壓制微囊」形式和「非壓制微囊」形式之間釋放性能的穩定性，以及產生耐壓性能的微囊在機械性能方面的可維持性。已提出解決的方案包括建構有一些可變形層狀結構的微囊。這在完善釋放性能方面具有困難，並得到活性成分，例如活性成分含量非常低的產物。
另外，與常規技術相反，解決此問題的一種期望的方法是提出一種簡單的適於任何微囊或微球的解決方案，而非整體地設計一種微囊系統。
在這種技術情況下，本發明的一個基本的目標是提供一種口腔內優選可分散的多(微)粒片劑，它含有一或多種能以高劑量存在的活性成分，使此活性成分在體內延長釋放，且壓制不顯著改變其釋放性能，沒有針對含有活性成分的部分和控制溶解的包衣劑而特別為壓制配製的微粒。
本發明另一個基本的目標是提供優選口腔內可分散的片劑，它基於儲庫型微囊，在此微囊中含有活性物質的機械不變形的核芯(微晶或顆粒)，允許此活性成分在體內延長釋放，壓制不顯著改變其釋放性能。
本發明另一個基本的目標是提供優選口腔內可分散的片劑，它基於儲庫型微囊，在此微囊中含有硬的，即機械不變形的活性物質的核芯(微晶或顆粒)，且壓制不顯著改變其釋放性能。
本發明另一個基本的目標是提供優選口腔內可分散的片劑，它基於儲庫型微囊，在此微囊中含有活性物質的機械不變形的核芯(微晶或顆粒)，該片劑允許此活性成分在體內延長釋放，壓制不顯著改變其釋放性能，且其大約硬度優選高於20N。
本發明另一個基本的目標是提供儲庫型微囊，它含有至少一種能口服給藥的活性成分，且它允許活性成分在體內延長釋放，這些微囊還含有活性成分的機械不變形的核芯(微晶或顆粒)，可以直接壓制而不改變其釋放性能。
本發明另一個基本的目標是提供上述目標中所述的微囊製備藥物或食品型劑的用途(優選片劑，例如可崩解或口腔內可分散片劑)。
通過本發明達到這些和其他目標，它基於此原理將一個和同樣的微囊中的控制釋放功能和壓制強度功能分離。換句話，本發明有利地提出使用這樣的僅為物質產生療效的釋放特性目的而製備的微囊作為起始物質，並用保護層包裹它們以吸收壓片過程中的機械壓力。此方法達到以下目的-能得到非常獨特的釋放性能，-優化壓制後微囊的穩定性和保持其性能，-能使活性成分高劑量給藥。
本發明因而最早且最先涉及基於儲庫型微囊的優選口腔內可分散的片劑，此微囊允許至少一種藥物和/或營養活性物質在體內延長釋放，這些形成片劑的微囊具有以下形式●各由含有活性成分的不變形的核芯構成並包有至少一層控制活性成分在體內釋放的膜包衣，●且顆粒大小在50-1000微米之間，優選在100-750微米，特別優選在200-500微米之間；其特徵在於這些微囊含有至少一種基於至少一種可變形的有機組分的外包衣層，有機組分的熔點在40℃和120℃之間，優選在45℃-110℃之間。
不加任何限制，通過此優選口腔內可分散的片劑形成的新的延長釋放草藥製劑系統特別適於活性成分的高劑量給藥。
本發明形成片劑的微囊，特別為藥物製劑人提供了能使其製成含有任何活性成分的單一高晝夜劑量片劑的工具。
實際上在本發明的片劑中構成微囊的基本結構特徵之一的外包衣層在壓片過程中提供了機械強度，而不由此損害所述微囊中活性成分核芯的包衣所產生的延長釋放性質。
將活性成分的保護性能和控制釋放性能在微囊的不同包衣層中分開是所述微囊在壓制中具有穩定性的關鍵。
根據本發明-描述含有活性成分的顆粒的限定語「非變形的」或「硬的」，指在特定的壓制試驗Tc中的行為，其中經過壓制的顆粒的重量釋放/溶解百分率比沒有經過壓制的同樣顆粒至少高20％。
在實施例的介紹部分描述試驗Tc。
-術語「口腔內可分散的」指片劑僅簡單藉助唾液，它能在口腔中快速崩解，形成易於吞咽的混懸液的性質。
-術語「微囊」指儲庫型的毫微米以下的膜包裹的顆粒，與基質型的微球相反。這些微囊可類比於載體，能使一或多種活性成分在小腸吸收窗內傳遞和釋放。
用膜包裹硬的核芯後得到的微囊是前非變形的(即不耐壓)。在壓制試驗中通過以下事實展現了該硬度和非變形特徵在規定時間內釋放的活性成分的量在壓制這些微囊後實質增加(參見實施例的介紹)。
根據本發明的一個優選特性，外包衣層中可變形的有機組分的濃度高於或等於重量的10％，優選在重量20-100％之間。
從熔點40℃-120℃的有機化合物中精心選擇可變形的組分，使用於本發明片劑中的微囊的外包衣層形成了自身的特性。這些化合物選自●基於亞烷基二醇的聚合物和共聚物，特別是聚乙二醇，且尤其優選分子量在6000-20000D之間的聚乙二醇，●和/或脂肪，例如氫化植物油，脂肪酸，脂肪醇，脂肪酸和/或脂肪醇的酯，聚烯烴，和礦物、植物、動物或合成的蠟，根據本發明特別優選脂肪酸酯，例如甘油二酯和甘油三酯及其混合物，甘油二十二碳烷酸酯和氫化油、氫化蓖麻油、豆油、棉籽油和棕櫚油。
可以有利地使用熔點有利地在40℃-120℃之間的有機外包衣組分或使用它們的混合物，並可選地加入*無機填充劑，例如二氧化矽或二氧化鈦，或有機填充劑，例如微晶纖維素，*和/或至少一種潤滑劑，例如硬脂酸鎂或苯甲酸鈉，*和/或至少一種親水性聚合物，例如水溶性纖維素衍生物，如羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素，合成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇(PVA)，或丙烯酸和甲基丙烯酸衍生物，例如EUDRAGIT，*和/或表面活性劑，例如聚乙氧基化脫水山梨醇酯。
此可塑的可變形的外包衣在許多方面是有利的。
首先，它優選是常規的藥物賦形劑或這些賦形劑的混合物。
本發明的外包衣也有以下優點能對抗任何對黏膜的刺激，且其製備簡單而經濟。
本發明片劑所用的微囊都是非常有價值的，因為它們完全能被有機體特別是胃所耐受，並且可以用製藥工業的常規方法製備。
根據本發明的一個優選特性，外包衣層為微囊總乾重量的5-50％，優選10-30％，更特別優選20％左右。
根據本發明的一個優選特性，活性成分顆粒選自活性成分的機械非變形的硬的核芯，這些核芯優選為晶體和顆粒。
膜包衣組合物的成分種類及配比可以特別如下1-至少一種在消化道液體中不溶的成膜聚合物(P1)，為包衣組合物總乾重的50-90％，優選50-80％，並構成為至少一種水不溶性纖維素衍生物，優選乙基纖維素和/或纖維素醋酸酯；2-至少一種含氮聚合物(P2)，為包衣組合物總乾重的2-25％，優選5-15％，並構成為至少一種聚丙烯醯胺和/或聚-N-乙烯醯胺和/或聚-N-乙烯基內醯胺，特別優選聚丙烯醯胺和/或聚乙烯吡咯烷酮；3-至少一種增塑劑，為外包衣組合物總乾重量的2-20％，優選4-15％，並構成為至少一種以下化合物甘油酯，鄰苯二甲酸酯，檸檬酸酯，癸二酸酯，鯨蠟醇酯，蓖麻油，水楊酸和角質，特別優選蓖麻油；4和至少一種表面活性劑和/或潤滑劑，為外包衣組合物總乾重量2-20％，且優選4-15％，並選自陰離子表面活性劑，優選脂肪酸的鹼金屬或鹼土金屬鹽，優選硬脂酸和/或油酸的鹼金屬或鹼土金屬鹽，和/或選自非離子表面活性劑，優選聚乙氧基化脫水山梨醇酯和/或聚乙氧基化蓖麻油衍生物，和/或選自潤滑劑，例如硬脂酸鹽，優選鈣、鎂、鋁或鋅的硬脂酸鹽，或硬脂醯富馬酸鹽(Stearylfumarate)，優選硬脂醯富馬酸鈉，和/或二十二碳烷酸甘油酯，所述輔劑能含有上述物質中的僅一種或混合物。
在實踐中，微囊的膜包衣組合物能含有例如60-80％乙基纖維素，5-10％聚乙烯吡咯烷酮，5-10％蓖麻油，和2-8％硬脂酸鎂。此控制活性成分延長釋放的包衣層的進一步的詳細資料可參考FR-A-2 725623，其內容形成本發明公開的固有的部分。
然而應指出，通過使用具有非常不同的組成的微囊，特別是使用未為其壓制而特定配製的微囊，例如口腔內可分散片劑形式的微囊，可以有利地實施本發明。
在本發明的一個優選實施裡中，微囊具有以下重量組成(％乾重)-基於活性成分的顆粒50-80，且優選55-65，-膜包衣10-30，且優選15-25，-外包衣10-30，且優選15-25。
在本發明的一個有利的變化形式中，外包衣的微囊所含活性成分的乾重大於等於其總重的50％。
由於如此高的活性成分的荷載量，能製備出通常體積而易於吞咽並在每個單位劑量中含有對病人足夠的高活性成分每日劑量的片劑。這將非常有利於病人接受此劑量，並有利於治療的成功。
本發明外包裹微囊的壓制特性更有價值，因為它提供內聚而不易碎，例如硬度D＞20N的片劑。
用於製備本發明片劑的活性成分可以無限制地選自以下各種活性物質中的至少一種抗潰瘍藥物、抗糖尿病藥物、抗凝劑、抗血栓劑、降血脂藥、抗心律失常藥、血管舒張藥、抗心絞痛藥、抗高血壓藥、血管保護劑、促生育藥、生產促進劑和抑制劑、避孕劑、抗生素、抗真菌劑、抗病毒劑、抗癌劑、抗炎劑、鎮痛劑、鎮癲癇劑、抗帕金森病藥物、精神抑制藥、安眠劑、抗焦慮藥、精神刺激劑、抗偏頭痛劑、抗抑鬱劑、鎮咳劑、抗組胺藥和抗過敏藥。
本發明優選的藥物活性成分中可以提及以下各種己酮可可鹼、哌唑嗪、阿昔洛韋、硝苯地平、地爾硫卓、萘普生、布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、消炎痛、雙氯芬酸、芬替酸、雌二醇戊酸酯、美託洛爾、舒必利、卡託普利、西米地丁、齊多夫定、尼卡地平、特非那定、阿替洛爾、沙丁胺醇、卡馬西平、雷尼替丁、依那普利、辛伐他丁、氟西汀、阿普唑侖、法莫汀、更昔洛韋、泛昔洛韋、螺內酯、5-asa、奎尼丁、培朵普利、嗎啡、噴他佐辛、撲熱息痛、奧美拉唑、甲氧氯普胺、阿司匹林、甲福明及其混合物。
本發明涉及的其他活性成分可以選自營養和/或飲食補充劑及其混合物，例如維生素、胺基酸、抗氧化劑、微量元素及其混合物。
一般而言，本發明片劑中所用的產生微囊的機械可變形的外包衣是用常規技術製備的，例如在膜包衣設備-例如空氣流化床或膜包衣渦輪機中，將溶液、懸浮液、乳狀液或熔融狀態的外包衣的組分噴霧，即通過將粉狀的微粒與外包衣的組分熱混合，在適宜的設備-例如制球機(spheronizers)或捏合機中，或例如通過凝聚和/或相分離技術。在C.DUVERNEY和J.P.BENOIT 1986年12月發表的文章「L』actualitechimique」綜述了這些技術中的某些種。
形成本發明片劑的外包衣微囊具有此技術特性即使對高劑量活性成分，也能使其在壓制後保持釋放性能。它們因而從本質上形成了本發明的主題。這些外包衣的微囊參照對片劑的描述定義如上。
包裹如在實施例的介紹部分所定義的硬且非變形的微粒後得到的本發明的外包衣微囊，能完全抵抗壓力。在此類包衣微囊上進行的壓制試驗Tc能明顯顯示此抗壓性能，它清楚地顯示壓制這些微囊後，在給定時間內活性成分的釋放量不改變。
本發明的另一主題是如上定義的包衣微囊在製備藥物或食物劑型中的用途，優選在口中有利地崩解的片劑(口腔內可分散的)、膜包衣片劑、可分散片劑或泡騰片劑。
由於片劑在口腔內快速崩解中採用的功能性的賦形劑，本發明的口腔內可分散片劑有利地具有獨特的性能，它們除溶脹劑外僅含有崩解劑。
這些片劑可以口服給藥，優選採用單一日劑量的方法給藥。
應指出，將至少兩種不同種類的活性成分混合在一個即同一片劑中是有價值的，其中至少一種所述活性成分為本發明的外包衣微囊的形式。
上述不同可以包括活性物質的性質和/或包衣層決定的釋放性能。
通過以下僅以說明方式給出的實施例能更清楚地解釋本發明，它提供了對本發明的好的理解，以及說明其變化和各種優勢。
實施例用以下實施例說明本發明，而不對其限制。
與對照片劑相比用於表徵本發明片劑的溶解試驗Tc描述如下。
延長釋放(PR)微囊，無論是否按本發明方法外包衣，與70％w/w崩解劑(交聯聚維酮)混合，然後通過施加增加的壓力將混合物用手動壓片機壓片。藉助能精密調整壓力的充氣千斤頂使壓力通過衝模傳遞到產品上。所用衝模是有斜邊的平面，直徑在5 20mm之間，具體取決於將傳遞到粉末上的壓力。因此使每種混合物經受6-150Mpa的壓力。檢查所製備片劑的溶解特性(歐洲藥典裝置)，及將溶解1小時後活性成分釋放數量的變化，作為壓制過程中施加壓力的函數，與未外包衣的PR微囊及本發明比較。應指出的是混合物中的交聯聚維酮能避免壓制過程中導致溶解特性二次降低的微囊之間的聚集。
實施例1和2能證明如果不預先按本發明的方法將其外包衣，可以用於本發明中的微囊不耐壓力。
在實施例3-19中，製備本質上不耐壓力的延長釋放(PR)微囊，然後製成有或無本發明的外包衣，本質上為口腔內可分散的類型，但也可以是吞咽型的片劑。用SUPAC-MR，CMC8(1997年9月)所述的比較方法證明了溶解特性的相似性或降低。這是計算最小平方方法，能得出相似因子f2，當f2大於50時，它能證明參比物性能和測試品性能之間的一致性，當因子f2小於50時，能證明參比物性能和測試品性能之間的差異。
實施例3-19證明如果將本質上不耐壓力的微粒預先按本發明的方法外包衣，就可以壓片。
對附圖的說明-

圖1顯示溶解度的變化(溶解1小時後活性成分的釋放速度)，為施加於未按本發明方法外包衣的PR微囊上的壓力的函數(例1)。
-圖2顯示溶解度的變化，為施加於以本發明方法預先外包衣的PR微囊上的壓力的函數(例2)。
-圖3-7顯示PR微囊及有和無本發明的外包衣而產生的片劑的溶解特性。
-圖3具有「慢速」延長釋放的基於鹽酸甲福明微囊的口腔內可分散片劑。
-○-微囊(實施例3)-●-未外包衣的微囊的片劑(實施例4)---○---外包衣微囊的片劑(實施例5)-圖4具有「快速」延長釋放的基於鹽酸甲福明微囊的口腔內可分散片劑-○-微囊(實施例6)-●-未外包衣微囊的片劑(實施例7)---○---包衣微囊的片劑(實施例8)---◇---外包衣微囊的片劑(實施例9)---△---外包衣微囊的片劑(實施例10)-圖5延長釋放的阿司匹林微囊的口腔內可分散片劑-○-微囊(實施例11)-●-未外包衣的微囊的片劑(實施例12)---○---包衣微囊的片劑(實施例13)-圖6基於延長釋放的鹽酸甲福明微囊的吞咽片劑-○-微囊(實施例6)-●-未外包衣的微囊的片劑(實施例14)---○---外包衣微囊的片劑(實施例15)-圖7基於延長釋放的阿昔洛韋微囊的口腔內可分散片劑-○-微囊(實施例16)-●-未外包衣的微囊的片劑(實施例17)---○---外包衣微囊的片劑(實施例18)
實施例1用溼法制粒法製備阿昔洛韋顆粒，其中有3％聚維酮K30。然後篩分顆粒並用空氣流化床乾燥。4500g顆粒大小為200-500μm的阿昔洛韋幹顆粒，用FR-A-2 725 623所述的組合物薄膜包衣，使活性成分能延長釋放，薄膜衣的組成為乙基纖維素/硬脂酸鎂/蓖麻油/PVP按73.1/9.86/7.90/7.90比例的混合物分散在丙酮/異丙醇按60/40比例混合的溶液中。
30％重量(w/w)的這些PR微囊與70％重量(w/w)交聯聚維酮(KollidonCL)混合。將此混合物在手工壓制裝置中壓片，衝模直徑為10.5mm，然後為6.5mm，通過千斤頂形成可調節的在1500-4500N之間的壓力。這使製備的片劑經受18-150Mpa的壓力。為在改變衝模時保持壓力的連續性，控制片劑重量使其與衝模直徑的平方成正比。
在不同壓力下製備片劑。用這些不同的片劑進行溶解度試驗，觀察1小時後溶解速率的變化，將其作為壓片過程中施加壓力的函數。(溶解度試驗歐洲藥典法(Pharm.Eur.)，槳式混合機，速度100rpm，在1000ml pH6.8的緩衝液中進行)。
結果示於下表表1
發現在壓制後溶解度增加，顯示了此類微囊弱的壓縮強度。
附圖1顯示得到的溶解特性實施例2在空氣流化床中，將200g實施例1所述的PR包衣顆粒進行膜包衣而包裹外衣，包衣劑為25g氫化蓖麻油(CutinaHR)和25g聚乙烯吡咯烷酮(PlasdoneK29-320)在300g異丙醇溶液中形成的混合物。膜包衣參數如下裝置 Niro Combi-CoataCC1膜包衣溶液的溫度 70℃流化空氣的流速15m3/h產品溫度 38℃噴霧壓力 0.7bar噴霧空氣的溫度70℃噴霧溶液的流速3g/min如在例1中，將這些外包衣的PR微粒與70％w/w交聯聚維酮混和，並在不同壓力下壓片。
結果示於下表表2
附圖2顯示得到的溶解特性發現溶解速率不隨壓制而增加，表明當將本質上不耐壓力的微囊(參見實施例1)按本發明的方法進行外包衣後，它們變得能抵抗壓力。
實施例3製備本質上不具有好的壓制強度的PR微囊這些微粒有硬的脆性單晶形式的核芯。
1000g鹽酸甲福明晶體，其顆粒大小為200-500微米，用FR-A-2725 623所述的能使活性物質延長釋放的組合物進行膜包衣，包衣組合物的組成為398.46g乙基纖維素(Ethocel7優質)，43.08g聚乙烯吡咯烷酮(PlasdoneK29-32)，43.08g蓖麻油和53.85g硬脂酸鎂懸浮在3717g丙酮和2476g異丙醇的混合物中。
在以下條件下進行空氣流化床包衣裝置 AeromaticMP1膜包衣溶液的溫度 室溫流化空氣的流速 65m3/h產品溫度 40℃噴霧壓力 2.3bar噴霧空氣的溫度 室溫噴霧溶液的流速 30g/min按歐洲藥典法，採用槳式混合機，以100rpm轉速在1000ml pH6.8緩衝液中測定的溶解特性如下表3
附圖3顯示了得到的溶解特性。
實施例4
顯示在沒有本發明外包衣的情況下壓制引起的溶解特性的改變的陰性實施例使用裝有直徑為18mm的平板模具的Korsch交替壓製機，將實施例3的PR包衣顆粒與下述賦形劑混和，然後直接壓片，製成口腔內可分散片劑。
片劑含有500mg鹽酸甲福明。
表4
在與初始顆粒相同的條件下測定的所得片劑的溶解特性如下表5
附圖3顯示得到的曲線。
比較實施例3的微囊和實施例4片劑的溶解度相似性試驗得到了小於50的係數f2。溶解特性發生了改變。
實施例5
按本發明方法外包衣，並壓制外包衣的PR微囊的實施例將200g由實施例3得到的PR包衣顆粒，與50g粉末狀的聚乙二醇PEG 6000在安裝機械攪拌器的1升反應器中熱混和(約65-70℃)，進行外包衣。將混合物加熱以熔融PEG，然後逐漸冷卻，持續攪拌，直至得到固態流體粉末。
外包衣後，微囊的溶解特性如下表6
然後使用裝有直徑為18mm的平板模具的Korsch交替壓製機，將這些外包衣顆粒與下述賦形劑混和，直接壓片，製成口腔內可分散片劑。
片劑含有500mg劑量的鹽酸甲福明。
表7
在與初始顆粒相同的條件下測定的所得片劑的溶解特性如下
表8
附圖3顯示所得外包衣微囊的片劑的曲線。
比較實施例3的微囊和實施例5片劑的溶解度相似性試驗得到了大於50的係數f2。溶解特性沒有發生顯著改變。
實施例6製備本質上不具有好的壓制強度的PR微囊這些微粒有硬的脆性單晶形式的核芯。
4000g鹽酸甲福明晶體，其顆粒大小為200-500微米，用FR-A-2 725 623所述的能使活性成分延長釋放的組合物進行膜包衣，包衣組合物的組成為1040.0g乙基纖維素(Ethocel 7優質)，112.4g聚乙烯吡咯烷酮(Plasdone K29-32)，112.4g蓖麻油和140.6g硬脂酸鎂懸浮在9700g丙酮和6464g異丙醇的混合物中。
在以下條件下進行空氣流化床包衣裝置 AeromaticMP2膜包衣溶液的溫度 室溫流化空氣的流速 250m3/h產品溫度 40℃噴霧壓力 2.5bar噴霧空氣的溫度 室溫噴霧溶液的流速 150g/min按歐洲藥典法，採用槳式混合機，以100rpm轉速在1000ml pH6.8緩衝液中測定的溶解特性如下
表9
附圖4顯示得到的溶解特性。
實施例7顯示壓制引起的溶解特性改變的陰性實施例使用裝有直徑為18mm的平板模具的Korsch交替壓製機，將例6的PR包衣顆粒與下述賦形劑混和，然後直接壓片，製成口腔內可分散的片劑。
片劑含有500mg鹽酸甲福明。
表10
在與初始顆粒相同的條件下測定的所得片劑的溶解特性如下
表11
附圖4顯示得到的溶解特性。
比較實施例6的微囊和實施例7片劑的溶解度相似性試驗得到了小於50的係數f2。溶解特性發生了改變。
實施例8按本發明方法外包衣，並壓制外包衣的PR微囊的實施例將200g實施例6所述的PR包衣的顆粒，在空氣流化床中通過膜包衣而包裹外衣，包衣組合物的組成為25g氫化蓖麻油(CutinaHR)，和25g聚乙烯吡咯烷酮(PlasdoneK29-320)，在300g異丙醇的溶液中。膜包衣參數如下裝置 Niro Combi-CoataCC1膜包衣溶液的溫度 70℃流化空氣的流速 15m3/h產品溫度 38℃噴霧壓力 0.7bar噴霧空氣的溫度 70℃噴霧溶液的流速 3g/min外包衣微囊的溶解特性如下
表12
使用裝有直徑為18mm的平板模具的Korsch交替壓製機，將這些外包衣顆粒與下述賦形劑混和，然後直接壓片，製成口腔內可分散片劑。
片劑含有500mg劑量的鹽酸甲福明。
表13
在與初始顆粒相同的條件下測定的所得片劑的溶解特性如下
表14
附圖4顯示從外包衣微囊的片劑得到的溶解特性。
比較實施例6的微囊和實施例8片劑的溶解度相似性試驗得到了大於50的係數f2。溶解特性沒有發生顯著的改變。
實施例9按本發明進行外包衣並壓制外包衣的PR微囊的實施例將200g實施例6所述的PR包衣的顆粒，在空氣流化床中進行膜包衣而包裹外衣，包衣組合物的組成為25g甘油三棕櫚酸酯(Dynasan116)，和25g聚乙烯吡咯烷酮(PlasdoneK29-320)，在300g異丙醇溶液中。膜包衣參數如例8所述。
外包衣微囊的溶解特性如下表15
用與實施例8同樣的方法和同樣的組合物將這些外包衣的顆粒轉化成口腔內可分散的片劑，其中含有500mg劑量鹽酸甲福明。
在與初始顆粒相同的條件下測定所得片劑的溶解特性，結果如下表16
附圖4顯示由這些外包衣微囊的片劑得到的溶解特性。
比較實施例6的微囊和實施例9片劑的溶解度相似性試驗得到了大於50的係數f2。溶解特性沒有發生顯著的改變。
實施例10按本發明方法外包衣並將外包衣PR微囊壓制的實施例將200g實施例6所述的PR包衣的顆粒，在空氣流化床中包裹外衣，包衣懸液為15g硬脂酸鎂在35g PEG 6000的88％異丙醇溶液中形成的懸浮液。膜包衣條件如實施例8所述。
外包衣微囊的溶解特性如下表17
用與實施例8同樣的方法和同樣的組合物將這些外包衣的顆粒製成口腔內可分散的片劑，其中含有500mg劑量的鹽酸甲福明。
在與初始顆粒相同的條件下測定所得片劑的溶解特性，結果如下表18
附圖4顯示由這些外包衣微囊的片劑得到的溶解特性。
比較實施例6的微囊和實施例10片劑的溶解度相似性試驗得到了大於50的係數f2。溶解特性沒有發生顯著的改變。
實施例11製備本質上不具有好的壓制強度的PR微囊這些微粒有硬的脆性單晶形式的核芯。
18000g乙醯水楊酸晶體(ASA)，其顆粒大小為300-500微米，用FR-A-2.704.146(申請號93 04560)所述的能使活性成分延長釋放的組合物進行膜包衣，包衣組合物的組成為1365.1g乙基纖維素(Ethocel7優質)，77g聚乙烯吡咯烷酮(PlasdoneK29-32)，115.2g蓖麻油和187.9g酒石酸和97.9g硬脂酸鎂的混合物懸浮在15,746g丙酮和10,519g異丙醇的混合物中。
膜包衣參數如下裝置AeromaticMP2膜包衣溶液的溫度室溫流化空氣的流速 350m3/h產品溫度40℃噴霧壓力3.5bar噴霧空氣的溫度 室溫噴霧溶液的流速 250g/min按歐洲藥典法，採用槳式混合機，以100rpm轉速在1000ml pH7.4緩衝液中測定的溶解特性如下表19
附圖5顯示未外包衣的微囊的片劑的溶解特性。
實施例12顯示壓制引起的溶解特性的改變的陰性實施例使用裝有直徑為18mm的平板模具的Korsch交替壓製機，將實施例11的PR包衣顆粒與下述賦形劑混和，然後直接壓片，製成口腔內可分散片劑。
片劑含有500mg劑量的ASA。
表20
在與初始顆粒相同的條件下測定的所得片劑的溶解特性如下表21
附圖5顯示由未外包衣微囊的片劑得到的溶解特性。
比較實施例11的微囊和實施例12片劑的溶解度相似性試驗得到了小於50的係數f2。溶解特性發生了改變。
實施例13按本發明方法外包衣並將外包衣PR微囊壓制的實施例將200g實施例11所述的PR包衣的顆粒，在空氣流化床中進行膜包衣而包裹外衣，包衣液為30g氫化蓖麻油(Cutina HR)和20g聚乙烯吡咯烷酮(Plasdone K29-320)的混合物在300g異丙醇溶液中的混合物。
膜包衣參數如實施例8所述。
外包衣微囊的溶解特性如下表22
使用裝有直徑為18mm的平板模具的Korsch交替壓製機，將外包衣顆粒與下述賦形劑混和，然後直接壓片，製成口腔內可分散片劑。
片劑中含有500mgASA。
表23
在與初始顆粒相同的條件下測定所得片劑的溶解特性，結果如下表24
附圖5顯示由此外包衣微囊的片劑得到的溶解特性。
比較實施例11的微囊和實施例13片劑的溶解度相似性試驗得到了大於50的係數f2。溶解特性沒有發生顯著的改變。
實施例14顯示壓制吞咽片劑引起的溶解特性改變的陰性實施例使用裝有19×9.5mm橢圓形模具的Korsch交替壓製機，將例6的PR包衣顆粒與下述賦形劑混和，然後直接壓片，製成吞咽片劑。
片劑含有500mg劑量的鹽酸甲福明。
表25
在與初始顆粒相同的條件下測定所得片劑的溶解特性如下表26
附圖6顯示由這些未外包衣微囊的片劑得到的溶解特性。
比較實施例6的微囊和實施例14片劑的溶解度相似性試驗得到了小於50的係數f2。溶解特性發生了改變。
實施例15按本發明方法壓制外包衣PR微囊的實施例使用裝有19×9.5mm橢圓形模具的Korsch交替壓製機，將實施例9的外包衣顆粒與下述賦形劑混和，然後直接壓片，製成吞咽片劑。
片劑含有500mg劑量的鹽酸甲福明。
表5
*1相對於100重量份燒制產品的重量份*2相對於100重量份水泥熟料的重量份膜包衣參數如下裝置 AeromaticMP2膜包衣溶液的溫度 室溫流化空氣的流速200m3/h產品溫度 40℃噴霧壓力 2bar噴霧空氣的溫度室溫噴霧溶液的流速100g/min溶解特性如下表29
附圖7顯示未外包衣的微囊的溶解特性。
實施例17顯示不經過本發明所述外包衣而壓制引起的溶解特性改變的陰性實施例使用裝有18mm平板模具的Korsch交替壓製機，將實施例16的PR包衣顆粒與下述賦形劑混和，然後直接壓片，製成口腔內可分散片劑。
片劑含有500mg劑量的阿昔洛韋。
表30
在與初始顆粒相同的條件下測定所得片劑的溶解特性如下表31
附圖7顯示由這些未外包衣微囊的片劑得到的溶解特性。
比較實施例16的微囊和實施例17片劑的溶解度相似性試驗得到了小於50的係數f2。溶解特性發生了改變。
實施例18按本發明方法外包衣，並將外包衣PR微囊壓制的實施例將200g實施例16所述的PR包衣的顆粒，在空氣流化床中進行膜包衣而包裹外衣，包衣液為25g氫化蓖麻油(CutinaHR)和25g聚乙烯吡咯烷酮(PlasdoneK29-320)的混合物在300g異丙醇溶液中形成的混合物。
膜包衣參數如實施例8所述。
外包衣微囊的溶解特性如下表32
使用裝有直徑為18mm的平板模具的Korsch交替壓製機，將外包衣顆粒與下述賦形劑混和，然後直接壓片，製成口腔內可分散片劑。
片劑中含有500mg劑量的阿昔洛韋。
表33
在與初始顆粒相同的條件下測定所得片劑的溶解特性，結果如下
表34
附圖7顯示由此外包衣微囊的片劑得到的溶解特性。
比較實施例16的微囊和實施例18片劑的溶解度相似性試驗得到了大於50的係數f2。溶解特性沒有發生顯著的改變。
權利要求
1.基於儲庫型微囊的優選口腔內可分散的片劑，此儲庫型微囊使至少一種藥物性和/或營養性的活性成分能在體內延長釋放，這些形成片劑的微囊為以下類型●各由含有活性成分的非變形核芯構成，並包有至少一層控制活性成分在體內延長釋放的膜包衣，●且顆粒體積在50-1000微米之間，優選在100-750微米之間，且特別優選在200-500微米之間，其特徵在於這些微囊含有至少一層外包衣層，此外包衣層基於至少一層可變形的有機組分，其熔點在40℃-120℃之間，且優選在45℃-100℃之間。
2.根據權利要求1的片劑，其特徵在於微囊的外包衣層含有至少10％重量的可變形有機組分。
3.根據權利要求1的片劑，其特徵在於用於外包微囊的可變形的有機組分選自聚乙二醇，特別優選分子量為6000-20,000D的聚乙二醇。
4.根據權利要求1的片劑，其特徵在於用於外包微囊的可變形有機組分為脂肪或脂肪的混合物。
5.根據權利要求4的片劑，其特徵在於用於外包微囊的可變形有機組分選自包含以下各種的脂肪氫化植物油、脂肪酸、脂肪醇，脂肪酸和/或脂肪醇的酯，聚烯烴，和礦物、植物、動物或合成的蠟，特別優選脂肪酸酯，例如甘油二酯和甘油三酯及其混合物，二十二碳烷酸甘油酯和氫化蓖麻油、豆油、棉籽油和棕櫚油。
6.根據權利要求1-5中任一項的片劑，其特徵在於外包衣含有*無機填充劑，例如二氧化矽或二氧化鈦，或有機填充劑，例如微晶纖維素，*和/或至少一種潤滑劑，例如硬脂酸鎂或苯甲酸鈉，*和/或至少一種親水性聚合物，例如水溶性纖維素衍生物，合成聚合物，優選聚乙烯吡咯烷酮，丙烯酸和甲基丙烯酸衍生物，或聚乙烯醇(PVA)，*和/或至少一種表面活性劑。
7.根據權利要求1-6中任一項的片劑，其特徵在於外包衣層乾重佔微囊總重量5-50％，優選10-30％，特別優選約20％。
8.根據權利要求1-7中任一項的片劑，其特徵在於微囊的膜包衣具有以下組成1-至少一種在消化液中不溶的成膜聚合物(P1)，乾重為包衣組合物總重的50-90％，且優選50-80％，並構成為至少一種水不溶性纖維素衍生物，特別優選乙基纖維素和/或纖維素醋酸酯；2-至少一種含氮聚合物(P2)，乾重為包衣組合物總重的2-25％，且優選5-15％，並構成為至少一種聚丙烯醯胺和/或聚-N-乙烯醯胺和/或聚-N-乙烯基內醯胺，特別優選聚丙烯醯胺和/或聚乙烯吡咯烷酮；3-至少一種增塑劑，其乾重為包衣組合物總重量的2-20％，且優選4-15％，並構成為至少一種以下化合物甘油酯，鄰苯二甲酸酯，檸檬酸酯，癸二酸酯，鯨蠟醇酯，蓖麻油，水楊酸和角質，特別優選蓖麻油；4和至少一種表面活性劑和/或潤滑劑，乾重為包衣組合物總重量2-20％，且優選4-15％，並選自陰離子表面活性劑，優選脂肪酸的鹼金屬或鹼土金屬鹽，優選硬脂酸和/或油酸的鹼金屬或鹼土金屬鹽，和/或選自非離子表面活性劑，優選聚乙氧基化脫水山梨醇酯和/或聚乙氧基化蓖麻油衍生物，和/或選自潤滑劑，例如硬脂酸鹽，優選鈣、鎂、鋁或鋅的硬脂酸鹽，或硬脂醯富馬酸鹽，優選硬脂醯富馬酸鈉，和/或二十二碳烷酸甘油酯，所述輔劑能含有上述物質中的僅一種或混合物。
9.根據權利要求1-8中任一項的片劑，其特徵在於微囊的膜包衣的組成含有60-80％的乙基纖維素，5-10％的聚乙烯吡咯烷酮，5-10％的蓖麻油和2-8％的硬脂酸鎂。
10.根據權利要求1-9中任一項的片劑，其特徵在於微囊具有以下重量組成(％乾重)-基於活性成分的顆粒50-80，且優選55-65，-膜包衣10-30，且優選15-25，-外包衣層10-30，且優選15-25。
11.根據權利要求1-10中任一項的片劑，其特徵在於外包衣的微囊包含活性成分的量為其總乾重的≥50％。
12.根據權利要求1-11中任一項的片劑，其特徵在於其硬度D≥22N。
13.根據權利要求1-12中任一項的片劑，其特徵在於所用的活性成分屬於以下活性物質種類中的至少一種抗潰瘍藥物、抗糖尿病藥物、抗凝劑、抗血栓劑、降血脂藥、抗心律失常藥、血管舒張藥、抗心絞痛藥、抗高血壓藥、血管保護劑、促生育藥、生產促進劑和抑制劑、避孕劑、抗生素、抗真菌劑、抗病毒劑、抗癌劑、抗炎劑、鎮痛劑、鎮癲癇劑、抗帕金森病藥物、精神抑制藥、安眠劑、抗焦慮藥、精神刺激劑、抗偏頭痛劑、抗抑鬱劑、鎮咳劑、抗組胺藥和抗過敏藥。
14.根據權利要求1-13中任一項的片劑，其特徵在於活性成分選自以下化合物己酮可可鹼、哌唑嗪、阿昔洛韋、硝苯地平、地爾硫卓、萘普生、布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、消炎痛、雙氯芬酸、芬替酸、雌二醇戊酸酯、美託洛爾、舒必利、卡託普利、西米地丁、齊多夫定、尼卡地平、特非那定、阿替洛爾、沙丁胺醇、卡馬西平、雷尼替丁、依那普利、辛伐他丁、氟西汀、阿普唑侖、法莫汀、更昔洛韋、泛昔洛韋、螺內酯、5-asa、奎尼丁、培朵普利、嗎啡、噴他佐辛、撲熱息痛、阿司匹林、甲福明、奧美拉唑、甲氧氯普胺及其混合物。
15.根據權利要求1-14中任一項的片劑，其特徵在於活性成分由至少一種營養性和/或飲食的補充劑構成，優選維生素、胺基酸、微量元素、抗氧化劑及其混合物。
16.根據權利要求1-11和13-15中任一項的微囊。
17.根據權利要求16的微囊在製備藥物或食品劑型中的用途，該劑型優選能有利地在口中分散的片劑。
全文摘要
本發明的目的是提供一種多微粒壓製片劑，其含有力學非變形的活性成分活性成分(晶狀，顆粒)的核芯，它使所述的活性成分在體內延長釋放，且不會由於壓制而改變釋放性能(不特別地為壓制配製的微粒)。通過本發明基於延長釋放活性成分的儲庫型微膠囊的片劑達到了這一目的，每個儲庫型微膠囊由含有活性成分的非變形的核芯構成，並包裹至少一層膜包衣控制活性成分在體內的延長釋放，每個微膠囊的體積在50－1,000μm之間，並含有至少一層外包衣層，此外包衣層以至少一層熔點在40℃－120℃之間的可變形的有機成分(聚乙二醇)為基礎。本發明還涉及這樣的抗壓制的外包衣微囊。
文檔編號A61K47/02GK1642530SQ03806302
公開日2005年7月20日 申請日期2003年3月14日 優先權日2002年3月18日
發明者R·若爾達, P·奧唐 申請人:弗拉梅技術公司