芸香甙微細顆粒的製備工藝的製作方法

2023-10-10 00:40:04 1

專利名稱：芸香甙微細顆粒的製備工藝的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種芸香甙微細顆粒的製備工藝，特別是一種應用超臨界流體結晶技 術製備芸香甙微細顆粒的製備工藝。
背景技術：
就藥物而言，顆粒的大小可以直接影響到藥物的被吸收程度和藥效。一般來說，藥 物顆粒越小，比表面積越大就越容易溶解在人體的體液內，能被人體較完全地吸收，從而起 到很好的療效，較大顆粒的藥物則因為溶解的速度較為緩慢，很難能被完全吸收利用而達 到期盼的藥效。現有技術中，藥物顆粒的細化通常採用壓碎法、球磨法、溶液法、超臨界流體結晶 技術來實現。但是，前兩種方法得到的顆粒粒徑分布常常較寬，很難滿足現今高新技術的要 求；溶液法雖然能獲得較窄的顆粒粒徑分布，但所用的有機溶劑時常會殘留在顆粒中而引 起不必要的副作用。超臨界流體結晶技術與傳統結晶方法生產的超細粉相比，其結晶理想，表面光滑， 粒度均勻，幾乎無殘留溶劑，是製備納米微米藥物的新方法。其原理是利用超臨界流體如 二氧化碳等與藥物溶液在超臨界狀態下混合從噴嘴噴出，在幾十微秒內形成納米微米級微 粒，通過調節壓力、溫度、流量、濃度等參數，可以控制藥物粒度、晶型甚至從同素異形體中 選擇需要的形態。生產一步到位，毋須乾燥粉碎等後處理，生產過程無一廢，被稱為綠色技 術。超臨界流體結晶技術還能使藥物與高分子輔料形成複合顆粒，即充分利用藥物和輔料 各自特性制各功能獨特新穎的給藥系統。利用新技術生產的微米級藥物可以經口或鼻腔直 接送入肺泡內發揮作用。蛋白質和肽類等極不穩定的大分子也能獲得穩定結構產生較長療 效。一些難於吸收或味道極差的藥物則可利用塗層包裹，達到速釋、緩釋、控釋、掩味等功 能。因此，超臨界流體結晶技術已經成為各種化學藥物及生化藥物超新型製劑的技術平臺。芸香甙化學名稱4H-l-Benzopyran-4-one,3_[ (6-0- (6-deoxy-α -L-mannopyranosyl)- β -D-gl ucopyranosyl] oxy] ~2~ (3,4-dihydroxyphenyl) -5，7-dihydroxy-,從豆禾鬥植物槐樹的花 蕾中提取而得到的一個黃酮類化合物，芸香甙屬維生素類藥，分子式C27H30016分子量 610. 51有助於保持和恢復毛細血管正常性的作用，主要用於治療高血壓病的輔助治療(但 不能降壓，也可用於治療因缺乏維生素所致的其他出血病狀的治療)。本品性狀為黃色或 淺黃綠色粉末，或極細微針狀晶體，無嗅，無味在空氣中逐漸變深，加熱至185-192 時， 變成棕色膠狀體，約在215°C時分解，本品在冷水中極微溶(1 10000)，在沸水中微溶 (1 200)，在沸乙醇中略溶(1 60)，在鹼性溶液中易溶，可溶於甲醇及乙丙醇，在氯仿、乙 醚和苯中不溶。目前人們十分渴望出現一種將芸香甙藥物製成超細顆粒的化工工藝，找出合適晶 型提高該藥溶解度和療效，降低使用成本和毒副作用。
發明內容
本發明的目的在於提供一種芸香甙微細顆粒的製備工藝，應用超臨界流體結晶技 術製備該微細顆粒，能提高該藥溶出度和療效，利於人體吸收，降低使用成本和毒副作用， 在臨床具備獨特的優勢。本發明的技術方案一種芸香甙微細顆粒的製備工藝，使用現有超臨界流體抗溶 劑設備，其特徵在於它由以下步驟構成(1)配置芸香甙液體取甲醇、乙丙醇、DMSO中的至少一種製成混合液，將濃度為 0. 2-10%的芸香甙充分溶解於其中並使pH大於7，溶液與溶液泵相連，加入夾帶劑，設備體 系壓力為2-100MPa，溶解溫度為20-60°C，流量為l_20ml/min，設置噴嘴大小200_1500um， 噴射距離為5-15cm ；(2) 二氧化碳進料將鋼瓶內的(X)2通過壓力調節閥輸入超臨界流體抗溶劑設備 體系，進入結晶釜，流量為5-lOOml/min，控制啟動溫度20_60°C，壓力為2-lOOMPa ；(3)芸香甙結晶析出將步驟(1)配置的芸香甙液體經超臨界流體抗溶劑設備體 系中噴嘴急速噴入結晶釜內，操作時間為60-240min，在結晶釜底部收集從溶劑中析出的芸 香甙微晶態或無定型態微細顆粒，噴嘴溫度為20-100°C、其噴射距離為l-50cm;(4)檢驗芸香甙微細顆粒的有效粒徑為d(0. 5) = 9. 216um。上述步驟(1)中所說的芸香甙濃度為1. 0% ；所說的控制設備體系壓力為15Mpa， 溶解溫度為40°C，噴射距離為10cm，噴嘴溫度為45°C。上述步驟(1)中的溶液泵可以是高效液相色譜溶液泵。上述步驟(1)中的夾帶劑可以選用無水乙醇、95%乙醇、甲醇、乙酸乙酯、丙酮、氯 仿中的至少一種，流量為l-20ml/min。上述步驟O)中，待各指標穩定後可通入乙醇將設備管路中剩餘的溶劑洗淨。上述工藝的總操作時間為40_100min。本發明的優越性和技術效果在於本發明工藝適合芸香甙原料，能制出超細化微細顆粒，利於人體吸收，能提高芸香 甙溶解度和療效，降低使用成本和毒副作用。經本發明製備的芸香甙超微顆粒，在臨床具備 獨特的優勢。該藥物優勢如下1、抗炎作用大鼠腹腔注射，對植入羊毛球的發炎過程有明顯的抑制作用。本品的 硫酸酯鈉(Sod. rutin sulfate)對大鼠熱浮腫有很強的抗炎作用。2、維生素P樣作用，具有維持血管抵抗力、降低其通透性、減少脆性等作用，對脂 肪浸潤的肝有祛脂作用，與穀胱甘酞合用祛脂效果更明顯。3、抗病毒作用200μ g/ml濃度時，對水皰性口炎病毒有最大的抑制作用。4、抑制醛糖還原酶作用10-5M濃度時抑制率為95%。這作用有利於糖尿病型白 內障的治療。5、毒性小鼠靜脈注射LD50 950mg/kg。6、臨床用於防治腦溢血、高血壓、視網膜出血、紫瘢和急性出血性腎炎。治療慢性 氣管炎，有效率84. 8%和98%。7、超微細粉適合製成乾粉製劑，由於不採用氟代烷烴類拋射劑(CFCs)，屬於綠色環保產品；8、超微細粉的溶劑殘留低於中國藥典2005版要求；9、動態粒徑分布達到中國藥典2005版粉霧劑要求，能廣泛地用於多種製劑的開發。(四)說明書附圖

圖1為現有技術超臨界流體抗溶劑設備連接及流程示意圖。其中1為芸香甙溶液，2為溶液泵，3為噴嘴，4為結晶釜，5為氣液分離釜，6為氣 體排放口，7為殘液收集器，8為增壓泵，9為C02，10-1為夾帶劑，10-2為溶液泵，Pl為設備 體系壓力，P2為結晶釜工作壓力。
具體實施例方式實施例1 一種芸香甙微細顆粒的製備工藝，使用現有超臨界流體抗溶劑設備，其 特徵在於它由以下步驟構成(1)配置芸香甙液體控制設備體系壓力lOMpa，溶解溫度為45 °C，噴射距離10cm， 噴嘴溫度45°C，待各指標穩定後，注入IOOml芸香甙溶液，流量為lml/min ；將濃度為2. O%的芸香甙溶液1溶解於甲醇中，通過高效液相色譜溶液泵2輸進設 備體系中；溶解溫度為40°C，設備體系壓力為12MPa ；夾帶劑10-1為無水乙醇，流量為20ml/min ；(2) 二氧化碳進料將鋼瓶內的(X)2 9通過壓力調節閥輸入超臨界流體抗溶劑設 備體系進入結晶釜4內，CO2流量為20ml/min ；控制結晶釜4啟動溫度45°C、壓力為12Mpa ； 持續通入(X)2 lOOmin，待各指標穩定後可通入乙醇將設備管路中剩餘的溶劑洗淨。(3)芸香甙結晶析出將步驟(1)配置的芸香甙液體1經超臨界流體抗溶劑設備 體系中噴嘴3急速噴入結晶釜4內，設備體系達到設定壓力和溫度流量穩定15min後，芸 香甙液體1進入設備體系到完全噴入結晶釜4內，操作時間為40min ；在結晶釜4底部收集 從溶劑中析出的芸香甙微晶態或無定型態微細顆粒；所述噴嘴溫度為45°C、其噴射距離為 IOcm ；(4)檢驗芸香甙微細顆粒的有效粒徑為d(0. 5) = 9. 216um。上述工藝的總操作時間為lOOmin。實施例2 —種芸香甙微細顆粒的製備工藝，使用現有超臨界流體抗溶劑設備，其 特徵在於它由以下步驟構成(1)配置芸香甙液體控制設備體系壓力15Mpa，溶解溫度為45°C，噴射距離5cm， 噴嘴溫度45°C，待各指標穩定後，注入IOOml芸香甙溶液，流量為lml/min ；將濃度為2.0%的芸香甙溶液1溶解於甲醇中，其配比是甲醇芸香甙= 100 2，通過高效液相色譜溶液泵2輸進設備體系中；溶解溫度為40°C，設備體系壓力為 12MPa ；夾帶劑10-1為無水乙醇，流量為1. 5ml/min ；(2) 二氧化碳進料將鋼瓶內的(X)2 9通過壓力調節閥輸入超臨界流體抗溶劑設 備體系進入結晶釜4內，CO2流量為lOml/min ；控制結晶釜4啟動溫度45°C、壓力為15Mpa ； 持續通入(X)2 lOOmin，待各指標穩定後可通入乙醇將設備管路中剩餘的溶劑洗淨。
(3)芸香甙結晶析出將步驟⑴配置的芸香甙液體1經超臨界流體抗溶劑設備 體系中噴嘴3急速噴入結晶釜4內，記錄操作時間、反溶劑及溶液的瞬時和累積流量，設備 體系達到設定壓力和溫度流量穩定15min後，芸香甙液體1進入設備體系到完全噴入結晶 釜4內，操作時間為40min ；在結晶釜4底部收集從溶劑中析出的芸香甙微晶態或無定型態 微細顆粒；所述噴嘴溫度為45°C、其噴射距離為IOcm ；(4)檢驗芸香甙微細顆粒的有效粒徑為d(0. 5) = 9. 216um。上述工藝的總操作時間為lOOmin。下面對本發明原理和檢測進行說明本發明是將芸香甙在超臨界流體溶液中通過噴嘴3，由高壓狀態以超音速急速噴 到低壓的周圍環境中。壓力的急速減小使溶液形成極度的過飽和，所溶解的溶質就在極短 的時間內析出。利用這一技術製得的顆粒通常很小，可達微米級，甚至納米級，而且顆粒粒 徑分布很窄，分散性好。對藥物結晶和粒子工程來說，重要的是超臨界流體的可壓縮性高而且容易控制， 在臨界點附近，溫度和壓力的微小改變可使溶劑的密度、擴散係數、粘度、表面張力、溶解度 等產生明顯的變化。當前應用最廣泛的超臨界流體是二氧化碳，純度高99. 999%，臨界溫度 和臨界壓力較低(Tc = 37. 3°C，Pc = 7. 15MPa)無臭無毒無汙染，化學惰性無腐蝕，不易燃 爆使用安全，廉價易得回收方便，產品質量高，生產周期短，而被廣泛應用於脫除咖啡因及 食品佐料、保健品等方面的分離和提純。近年來，在藥物、聚合物和催化劑等顆粒的制各上 受到國內外廣泛的重視和研究。下面對用本發明工藝製備的芸香甙微細顆粒粒徑分布檢測方法作如下說明用雷射動態光散射粒度儀對超臨界流體結晶技術製備後的的粒徑及其分布進行 測定。測定條件為取樣品採用幹法測試，測定溫度為25°C，有效粒徑為lOum，測定結果如 下 製備前後樣品粒徑測定結果
樣品d (0. 5) um
未經處理22. 115經超臨界處理9. 216X射線多晶衍射分析方法進行樣品前處理成均勻分散的固體粉末，樣品測試。檢測條件石墨單色器單色化 CuKa輻射；管電40kV ；管流70mA，掃描速度4°C /min，掃描範圍5° 50° (2 θ ) 0未經處理樣品X射線衍射圖顯示芸香甙在10° 30°之間有密而細的結晶峰，表 明芸香甙以穩定的晶型存在。經超臨界流體結晶製備的芸香甙圖譜在5°飛0°沒有特徵的衍射峰，呈無定型 特徵。含量測定方法儀器Waters公司高效液相色譜儀，Waters2487紫外檢測儀，515HPLC泵。色譜條件Hypersil GOLD 柱(5 μ m 250mmX4. 6mm)；流動相乙腈水(8 92 30 70)，加磷酸調pH至2. 6 ；流速0. 8ml/min ；檢測波長為254nm,柱溫為30°C。
對照品溶液配製精密稱取對照品1. 9mg,置IOml量瓶中，加甲醇至刻度，置超聲波 中振蕩溶解，精密吸取該標準溶液0. OlmUO. 05ml,0. 1ml,0. 2ml,0. 4ml，置Iml定量管中，
用淋洗液稀釋至刻度備用。經測試製備前後二批樣品其含量均在標示量的95. 0-105. 0%範圍內，測定數據見 下表 製備前後樣品含量測定結果
權利要求
1.一種芸香甙微細顆粒的製備工藝，使用現有超臨界流體抗溶劑設備，其特徵在於它 由以下步驟構成(1)配置芸香甙液體取甲醇、乙丙醇、DMSO中的至少一種製成混合液，將濃度為 0. 2-10%的芸香甙充分溶解於其中並使PH大於7，溶液與溶液泵相連，加入夾帶劑，設備體 系壓力為2-100MPa，溶解溫度為20-60°C，流量為l_20ml/min，設置噴嘴大小200_1500um， 噴射距離為5-15cm ；(2)二氧化碳進料將鋼瓶內的(X)2通過壓力調節閥輸入超臨界流體抗溶劑設備體系， 進入結晶釜，流量為5-lOOml/min，控制啟動溫度20_60°C，壓力為2-lOOMPa ；(3)芸香甙結晶析出將步驟(1)配置的芸香甙液體經超臨界流體抗溶劑設備體系中 噴嘴急速噴入結晶釜內，操作時間為60-240min，在結晶釜底部收集從溶劑中析出的芸香甙 微晶態或無定型態微細顆粒，噴嘴溫度為20-100°C、其噴射距離為l-50cm ；(4)檢驗芸香甙微細顆粒的有效粒徑為d(0.5) = 9. 216um。
2.根據權利要求1中所說的一種芸香甙微細顆粒的製備工藝，其特徵在於所說的步驟 (1)中的芸香甙濃度為1. 0%;所說的控制設備體系壓力為15Mpa，溶解溫度為40°C，噴射距 離為10cm，噴嘴溫度為45°C。
3.根據權利要求1中所說的一種芸香甙微細顆粒的製備工藝，其特徵在於所說的步驟(1)中的溶液泵可以是高效液相色譜溶液泵。
4.根據權利要求1中所說的一種芸香甙微細顆粒的製備工藝，其特徵在於所說的步驟 ⑴中的夾帶劑可以選用無水乙醇、95%乙醇、甲醇、乙酸乙酯、丙酮、氯仿中的至少一種，流 量為 l_20ml/min。
5.根據權利要求1中所說的一種芸香甙微細顆粒的製備工藝，其特徵在於所說的步驟(2)中，待各指標穩定後可通入乙醇將設備管路中剩餘的溶劑洗淨。
6.根據權利要求1中所說的一種芸香甙微細顆粒的製備工藝，其特徵在於工藝的總操 作時間為40-100min。
全文摘要
一種芸香甙微細顆粒的製備工藝，使用現有超臨界流體抗溶劑設備，由以下步驟構成(1)配置芸香甙液體；(2)二氧化碳進料；(3)芸香甙結晶析出；(4)檢驗。本發明的優越性和技術效果在於本發明工藝適合芸香甙原料，能制出超細化微細顆粒，利於人體吸收，能提高芸香甙溶解度和療效，降低使用成本和毒副作用。經本發明製備的芸香甙超微顆粒，在臨床具備獨特的優勢。
文檔編號A61P9/10GK102091040SQ20091022915
公開日2011年6月15日 申請日期2009年12月11日 優先權日2009年12月11日
發明者趙永亮, 鄭洪浩, 魏海 申請人:國家納米技術與工程研究院