作為酪氨酸酶抑制劑的羥基苯甲基或羥基吡喃酮甲基酯的製作方法

2023-06-03 06:28:41

專利名稱：：作為酪氨酸酶抑制劑的羥基苯甲基或羥基吡喃酮甲基酯的製作方法
技術領域：
：本發明涉及以取代的羥基芳基或羥基吡喃酮甲醇的酯為基礎的組合物，其減少黑色素形成。本發明另一方面涉及製備該組合物和酯的方法以及使用該組合物的方法。
背景技術：
：皮膚的過度色素沉著直接涉及黑色素形成，黑色素是酪氨酸形成的一種黑色色素。酪氨酸轉化為黑色素的笫一步由酪氨酸酶介導。有效的酪氨酸酶抑制劑可抑制黑色素形成，有助於減少不良的皮膚色素沉著(如提亮膚色、使膚色均勻或減少老年斑出現)。目前市場上有幾種酪氨酸酶抑制劑，包括氬醌、曲酸和熊果苷。但是，這些產品每一種都有缺點。例如，曲酸的生物利用度低,'所以功效差。又例如，氫醌被空氣、光和酪氨酸酶本身氧化。氫醌的這些氧化產物涉及皮膚刺激，可能具有細胞毒性。曲酸通常用作提亮膚色的成分。它是真菌代謝產物，已顯示對於局部使用是安全和有效的(綜述於Burdock等，2001,RegulatoryToxicologyandPharmacology33:80-101)。也已描述曲酸的單酯和二酯(Nagai,S.;Izumi，T.,美國專利4,369,174)，具有優良的酪氨酸酶抑制活性以便抑制皮膚中黑色素形成。這種抑制對於提亮膚色可產生良好作用。可用曲酸或4-羥基苯甲醇製備兩種不同的單酯，因為母體分子具有烯醇(或酚)和伯醇。在高溫條件下用'化學方法製備報導於美國專利4,369,174的曲酸單酯，得到伯醇的酯。所用劇烈條件不適合對熱不穩定的反應成分。已報導曲酸被酶醯化，特別是在烯醇氧上(Liu，K,J.;Shaw,J.-F.J.Am.OilChem.Soc.1998,75,1507-1511)。在相反的淨艮道中，日本專利申請(申請號2002-257704)指出在用酸或乙烯基酯作為醯化劑時曲酸在幾甲基氧上被酶醯化。生物利用度和功效更高的抑制劑更有可能提供顯著的亮膚優點且不刺激皮膚。其它可能的優點包括使用容易、存放期改善和使用頻率降低。本發明的目的是提供此類化合物和組合物。發明概述本發明一個實施方案涉及製備式1代表的酯化合物的方法formulaseeoriginaldocumentpage10包括使式2代表的醇R八OH與式3代表的酸衍生物o人R1OR43在酶的存在下和存在或不存在有機溶劑的情況下反應。R選自C6-C2o碳環羥基芳基；取代的羥基-4H-吡喃-4-酮-2-基，其中取代基選自d-CV烷基、取代的C廣C6-烷基、C6-do芳基、取代的C6-do芳基、C廣C6-烷氧基、由素、羧基、氰基、C廣C6-烷醯氧基、C廣C6-烷硫基、C廣C6-烷基磺醯基、三氟曱基、羥基、C2-Q-烷氧羰基、C2-C6-烷醯基氨基、-O-R2、S-R2、-S02-R2、-NHS02R2和-NHC02R2，其中112是苯基、萘基，或被l-3個選自d-C6-烷基、C6-Cu)芳基、Q-CV烷氧基和滷素的基團取代的苯基或萘基；和Q-C2o羥基雜芳基，其中雜原子選自硫、氮和氧。R'選自C廣C22烷基、C2-C22鏈烯基、GrC22二烯基、CVC22三烯基、CVC22四烯基及其混合物。而且，W選自氫、d-Gt烷基和CVC4鏈烯基。10另一個實施方案涉及製備式1代表的酯化合物的方法:formulaseeoriginaldocumentpage11包括使式4代表的酯:formulaseeoriginaldocumentpage11與式3的酸衍生物formulaseeoriginaldocumentpage11在酶的存在下和存在或不存在有機溶劑的情況下反應。R選自C6-C2碳環羥基芳基、羥基-4H-吡喃-4-酮-2-基和GrC2o羥基雜芳基，其中雜原子選自硫、氮和氧。R1選自C廣C22烷基、Q-C22鏈烯基、C4-C22二烯基、C6-C22三烯基、Cg-C22四烯基及其混合物。而且，W選自氫、CrC4烷基和C2-Q鏈烯基，R5是氫或CrC4烷基。還有另一個實施方案涉及製備式1代表的酯化合物的方法formulaseeoriginaldocumentpage11包括使式2代表的醇:formulaseeoriginaldocumentpage11與式5代表的酸酐:formulaseeoriginaldocumentpage12在酶的存在下和存在或不存在有機溶劑的情況下反應。R選自C6-C20碳環羥基芳基、羥基-4H-吡喃-4-酮-2-基和C4-C加羥基雜芳基，其中雜原子選自硫、氮和氧；R1選自d-C22烷基、02-。22鏈烯基、C4-C22二烯基、C6-C22三烯基、Cs-C22四烯基及其混合物。而且，RS選自d-C22烷基、C2-C22鏈烯基、CrC22二烯基、C6-C22三烯基、C8-C22四烯基及其混合物。還有另一個實施方案涉及一種亮膚組合物，所述組合物包含式1代表的酯化合物oformulaseeoriginaldocumentpage12美容學上可接受的載體。R選自C6-C2Q碳環羥基芳基、羥基-4H-吡喃-4-酮-2-基和CpC2o羥基雜芳基，其中雜原子選自硫、氮和氧，W選自d-C22烷基、CrC22鏈烯基、〇4-(322二烯基、(:6-022三烯基、C8-C22四烯基及其混合物。詳述本發明一方面涉及製備曲酸和羥基苯甲醇單酯和相關材料的溫和、簡單和新的生物催化方法，其中在原氧(primaryoxygen)而不是在烯醇氧處形成酯。這些化合物發揮非常有效的酪氨酸酶抑制劑的作用。本發明一個實施方案涉及製備通式1代表的酯化合物的方法formulaseeoriginaldocumentpage12其中R選自取代或未被取代的C6-C22碳環羥基芳基、取代的羥基-4H-吡喃-4-酮-2-基和取代或未被取代的QrC2Q羥基雜芳基，其中雜原子選自硫、氮和氧；和Ri選自取代和未被取代、支鏈和直鏈飽和d-C22烷基，取代和未被取代、支鏈和直鏈(VC22鏈烯基，取代和未被取代、支鏈和直鏈C4-C22二烯基，取代和未被取代、支鏈和直鏈Q-C22三烯基，和取代和未^皮取代、支鏈和直鏈c8-c22四烯基或其混合物。R可代表的芳基可包括苯基、萘基或蒽基以及被羥基和1-3個其它取代基取代的苯基、萘基或蒽基，所述其它取代基選自C!-C6-烷基、取代的d-CV烷基、C6-do芳基、取代的Q-dQ芳基、d-Q-烷氧基、羥基、卣素、羧基、氰基、d-Qr烷醯氧基、C!-CV烷硫基、C廣C6-烷基磺醯基、三氟曱基、羥基、CrQ-烷氧羰基、C2-CV烷醯基氨基和畫O-R2、S-R2、-S02-R2、-NHS02R、-NHC02R2,其中112是苯基、萘基或被l-3個選自C廣C『烷基、C6-Cu)芳基、C廣C6-烷氧基和滷素的基團取代的苯基或萘基。R可代表的雜芳基包括含有1-3個選自氧、硫和氮的雜原子的5-或6-元羥基取代的芳環。此類雜芳基實例是羥基噻吩基、羥基呋喃基、羥基吡咯基、羥基咪唑基、羥基吡唑基、羥基噻唑基、羥基異噻唑基、羥基噁唑基、羥基異噁唑基、羥基三唑基、羥基噻二唑基、羥基噁二唑基、羥基四唑基、羥基吡咬基、羥基嘧咬基、羥基苯並噁唑基、羥基苯並噻唑基、羥基苯並咪唑基、羥基吲哚基等。雜芳基可被例如至多3個其它基團如C廣C6-烷基、d-C6-烷氧基、取代的C廣C6-烷基、羥基、卣素、d-CV烷硫基、芳基、芳硫基、芳tt、C2-Q-烷氧羰基和CrC6-烷醯基氨基取代。雜芳基還可以被稠環系統如苯並或萘並殘基取代，所述稠環系統可以未被取代或^皮例如至多3個前一句列出的基團取代。術語"卣素"用於包括氟、氯、渙和碘。W可代表的烷基、鏈烯基、二烯基、三烯基和四烯基可以是直鏈或支鏈脂族烴基,含有至多約20個碳原子，可被例如1-3個選自C!-C6-烷氧基、氰基、C2-C6-烷氧羰基、C2-C6-烷醯氧基、羥基、芳基、雜芳基、巰基、硫醚、二硫戊環和卣素的基團取代。術語"CVC6-烷氧基"、"C2-C6-烷氧羰基"和"C2-C6-烷醯氧基"分別用於指對應於結構-OR3、-(302113和-00)113的基團，其中RS是C廣C6-烷基或取代的C廣C6-烷基。目前優選式1的本發明化合物，其中R選自苯酚和取代的羥基-4&吡喃-4-酮-2-基。特別優選其中R是4-羥基苯基且R選自CVC16直鏈烷基的結構1化合物，和其中R是5-羥基-4H-吡喃-4-酮-2-基且W選自CrCw直鏈烷基和4-(l,2-二硫戊環-3-基)-l-丁基的結構1化合物。該過程包括醇2:與式3的酸衍生物o義3在酶的存在下和存在或不存在有機溶劑的情況下反應以形成所需酯1，其中醇2的取代基R和酸衍生物3的W如上文限定，酸衍生物的取代基112選自氫、C!-C4取代或未被取代的烷基和CVC4鏈烯基。d-Q烷基實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基等。C2-Gt鏈烯基實例包括乙烯基、l-丙烯基、l-異丙烯基、1-丁烯基等。優選取代基R"包括氫、甲基、乙基和乙烯基，最優選氬和乙烯基。該過程可在無其它溶劑情況下或任選在惰性溶劑中進行，所述惰性溶劑選自環狀或非環狀醚溶劑如乙醚、二異丙醚、叔丁基甲基醚或四氫呋喃，芳族烴如苯、曱苯或二曱苯，脂族或脂環族飽和或不飽和烴如己烷、庚烷、環己烷或檸檬烯，卣化烴如二氯甲烷、二氯乙烷、二溴乙烷、四氯乙烯或氯苯，極性疏質子溶劑如乙腈、二曱基甲醯胺或二甲基亞碸，或其混合物。優選溶劑是甲苯和乙腈。該過程可在約-100QC至溶劑沸點的溫度下進行，優選約0-70°C,最優選20-6(^C。基於2計，酸衍生物3的量可為0.85-20當量，優選1-10當量。用於該過程的酶選自蛋白酶、脂酶或酯酶。優選酶是脂酶。這些脂酶可呈完整細胞、分離的天然酶或固定在支持物上的形式。這些脂酶的實例包括但不限於LipasePS(來自假單胞菌屬)、LipasePS-C(來自固定在陶瓷上的假單胞菌屬)、LipasePS-D(來自固定在硅藻土上的假單胞菌屬)、Upoprime50T、LipozymeTLIM或Novozym435(來自固定在丙烯酸樹脂上的南極假絲酵母(candidaantarctica))。該過程可任選在選自分子篩或離子交換樹脂的各種附加物的存在下進行。特別優選分子篩，因為存在這些材料可汽提副產物如反應時產生的水或低級鏈醇。這些實例包括3A、4A和5A分子篩。可用本領域技術人員已知的方法如提取、過濾或結晶分離該過程的產物。如果需要，可用本領域技術人員已知的方法如提取、層析、蒸餾或結晶純化產物1。本發明另一個實施方案涉及將酯4:formulaseeoriginaldocumentpage15用式3的酸衍生物formulaseeoriginaldocumentpage15在酶的存在下和存在或不存在有機溶劑的情況下進行酯交換以形成所需酯1，其中酯4的取代基R和酸衍生物3的W和I^如上文限定，酯4的取代基RS選自氫和d-C4取代或未被取代的烷基。C-C4烷基實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基等。優選取代基RS包括氬、曱基和乙基。該過程可在無其它溶劑情況下或任選在惰性溶劑中進行，所述惰性溶劑選自環狀或非環狀醚溶劑如乙醚、二異丙醚、叔丁基甲基醚或四氫呋喃，芳族烴如苯、甲苯或二甲苯，脂族或脂環族飽和或不飽和烴如己烷、庚烷、環己烷或檸檬烯，面化烴如二氯曱烷、二氯乙烷、二溴乙烷、四氯乙烯或氯苯，極性疏質子溶劑如乙腈、二甲基甲醯胺或二曱基亞碸，或其混合物。優選溶劑是曱苯和乙腈。該過程可在約-100GC至溶劑沸點的溫度下進行，優選約0-70。C,最優選20-6(^C。基於4計，酸衍生物3的量可為0.85-20當量，優選1-10當量。用於該過程的酶選自蛋白酶、脂酶或酯酶。優選酶是脂酶。這些脂酶可呈完整細胞、分離的天然酶或固定在支持物上的形式。這些脂酶的實例包括但不限於LipasePS(來自假單胞菌屬)、LipasePS-C(來自固定在陶瓷上的假單胞菌屬)、LipasePS-D(來自固定在硅藻土上的假單胞菌屬)、Lipoprime50T、LipozymeTLIM或Novozym435(來自固定在丙烯酸樹脂上的南極假絲酵母)。該過程可任選在選自分子篩或離子交換樹脂的各種附加物的存在下進行。特別優選離子交換樹脂。這些樹脂的實例是AmberliteK或AmberlystR弱鹼性樹脂，如AmberliteIRA-95、AmberliteIRA-94和AmberlystA-21，但任何弱鹼性樹脂都可被接受。可用本領域技術人員已知的方法如提取、過濾或結晶分離該過程的產物。如果需要，可用本領域技術人員已知的方法如提取、層析、蒸餾或結晶純化產物l。本發明另一個實施方案涉及醇2:與式5的酸酐:16需酯1，其中醇2的取代基R和酸酐5的R1如上文限定，酸酐的取代基RS選自取代和未被取代、支鏈和直鏈飽和CrC22烷基，取代和未被取代、支鏈和直鏈CVC22鏈烯基，取代和未被取代、支鏈和直鏈C4-C22二烯基，取代和未被取代、支鏈和直鏈CVC22三烯基，以及取代和未被取代、支鏈和直鏈CVC22四烯基或其混合物。優選酸酐包括其中R1和RS相同的酸酐。該過程可在無其它溶劑情況下或任選在惰性溶劑中進行，所述惰性溶劑選自環狀或非環狀醚溶劑如乙醚、二異丙醚、叔丁基甲基醚或四氫呋喃，芳族烴如苯、曱苯或二曱苯，脂族或脂環族飽和或不飽和烴如己烷、庚烷、環己烷或檸檬烯，卣化烴如二氯甲烷、二氯乙烷、二溴乙烷、四氯乙烯或氯苯，極性疏質子溶劑如乙腈、二甲基甲醯胺或其混合物。優選溶劑是甲苯和乙腈。該過程可在約-10Gc至溶劑沸點的溫度下進行，優選約0-70。C，最優選20-6(A:。基於2計，酸酐的量可為0.85-20當量，優選l-5當量。用於該過程的酶選自蛋白酶、脂酶或酯酶。優選酶是脂酶。這些脂酶可呈完整細胞、分離的天然酶或固定在支持物上的形式。這些脂酶的實例包括但不限於LipasePS(來自假單胞菌屬)、LipasePS-C(來自固定在陶瓷上的假單胞菌屬)、LipasePS-D(來自固定在硅藻土上的假單胞菌屬)、Lipoprime50T、LipozymeTLIM或Novozym435(來自固定在丙烯酸樹脂上的南極假絲酵母)。可用本領域技術人員已知的方法如提取、過濾或結晶分離該過程的產物。如果需要，可用本領域技術人員已知的方法如提取、層析、蒸餾或結晶純化產物1。在哺乳動物皮膚中酪氨酸生物合成為黑色素的早期步驟由酪氨酸酶催化。抑制酪氨酸酶的化合物有效減少皮月夫色素沉著。通過在體外測定中測量抑制酪氨酸酶的活性可以非常有效地預測化合物減少皮膚色素沉著的能力。將純化的酪氨酸酶(通常來自蘑菇)在酪氨酸酶底物(L-DOPA)和各種濃度待測化合物的存在下培養。將測試化合物的濃度依賴活性測量為L-DOPA的酪氨酸酶催化氧化(一種比色反應)的抑制程度。測試亮膚化合物活性的其它方法包括使培養的初級或無限增殖化黑素細胞培養物(通常源自鼠或人)暴露於化合物，測量黑色素生成；暴露含有共培養的黑素細胞、角化細胞和/或成纖維細胞的重建皮膚;漠型；或將化合物塗在哺乳動物受試者的皮膚上，同時監測隨著時間推移表面顏色或反射的改變(如Virador等，AnalyticalBiochemistry1999,270,207;Boissy等，ExperimentalDematology2005,14,601)。酪氨酸酶抑制測定是被廣泛接受用於測量測試化合物潛在亮膚活性的方法(戈口Um等，Bioorganic&MedicinalChemistr2003,11,5345)。本發明的酯顯示抑制酪氨酸酶的強大能力。本發明的代表性亮膚組合物包含至少0.0001%重量的本發明的酯。例如，組合物可包含約0.0001%-約10.0%重量或約0.001%-約2.0%重量的本發明的酯。對於不很明顯的色素沉著過度情況和在亮膚處理後所用的遮光劑和防曬劑中可使用較低濃度，更嚴重的色素沉著情況可使用較高濃度。推薦範圍還取決於用於組合物中的任何附加成分和使用者的膚色和皮膚類型以及色素沉著過度問題的嚴重程度。除了酯以外，本發明的亮膚組合物還可包含其它亮膚成分。本領域技術人員已知此類其它成分。通常，用載體輔助完成對皮膚部位的局部用藥。當使用載體時，載體對活性或輔助成分不產生滅活或氧化作用，對用藥皮膚區域不產生任何不良反應，因而是惰性的。例如，將本發明化合物與皮膚病學上可接受的載體或溶媒混合物(如作為洗劑、霜劑、軟膏劑、皂、棒等)用藥，以促進局部用藥，在一些情況下提供可能產生的其它有利作用，如增加受累皮膚區域的水分。本領域已知許多製劑，包括洗劑，所述洗劑含有油和/或醇和軟化劑如橄欖油、烴油和蠟、矽酮油、其它植物、動物或海產品脂肪或油、甘油酯衍生物、脂肪酸或脂肪酸酯或醇或醇醚、卵磷脂、羊毛脂和衍生物、多元醇或酯、蠟酯、甾醇、磷脂等，通常還包含乳化劑(非離子、陽離子或陰離子)，而一些軟化劑內在固有乳化特性。通過使用不同比例的成分和/或通過加入增稠劑如膠或其它形式的親水膠體，可將這些相同的通用成分配製成霜劑而非洗劑，或配製成凝膠劑或配製成固體棒。實施例通過下列實施例進一步解釋本發明提供的方法。實施例1製備5-羥基-4H-吡喃-4-酮-2-曱基乙酸酯(la)使2-羥基甲基-5-羥基-4H-吡喃-4-酮(2a;500mg;3.52mmol)在10mL乙腈中漿化。加入乙酸乙烯酯(324uL;3.52mmol;1.0equiv)，接著加入120mgNovozyme435。將混合物加熱至500C6小時，此時tic分析提示明顯轉化為la。加入另外0.2當量乙酸乙烯酯，將混合物加熱過夜以得到小量殘留物2a。加入另外0.2當量乙酸乙烯酯，將混合物在50QC加熱12小時直至tic分析顯示完全消耗2a。將混合物過濾，同時加溫以除去酶，汽提(strip)濾液以得到0.64g(99Q/o)la。該化合物是有效的酪氨酸酶抑制劑(ECso0.0049mM)，明顯優於2a(EC500.015mM)(見表1)。NMR(DMSO-d6)59.24(brs,1H);8.08(s,1H);6.47(s,1H);4.93(s,2H);2.10(s,3H).比較實施例1製備2-羥基甲基-4H-吡喃-4-酮-5-基乙酸酯(6a)使2-羥基甲基-5-羥基國4H-吡喃-4畫酮(2a;1.00g;7.04mmol)在30mL二氯甲烷中漿化。加入三乙胺(1,47mL;10.6mmol;1.5equiv),然乙酸乙酯:庚烷至100%乙酸乙酯的溶劑梯度洗脫。收集中間斑點的中間部分(centercut),得到415mg(32%)6a。該化合物是功效明顯低於2a(EC500.015mM)的酪氨酸酶抑制劑(EC500.084mM)(見表1)。&NMR(DMSO-d6)58.46(s,1H);6.42(s,1H);5.77(brs,1H);4.34(brs,2H);2.25(s,3H).實施例2製備5-羥基-4H-吡喃-4-酮-2-曱基丙酸酯(lb)將Novozyme435(120mg)和乾燥的4A分子篩(lg)加入50-mL燒瓶內。加入2-羥基曱基-5-羥基-4H-吡喃-4-酮(2a;500mg;3.52mmol),用lOmL乙腈洗入。加入丙酸(525uL;7.04mmol;2equiv)，將混合物加熱至50^過夜，此時tlc分析(乙酸乙酯洗脫劑)提示轉化為lb。過濾反應混合物，減壓濃縮濾液。將粗產物用快速矽膠墊過濾，用4:1乙酸乙酯:庚烷洗脫得到285mg(41%)lb。該化合物是有效的酪氨酸酶抑制劑(EC5。0.0046mM),明顯優於2a(EC500.015mM)(見表1)。HNMR(DMS0-d6)S9.25(brs,1H);8.09(s，1H);6.46(s,1H);4.95(s，2H);2.42(q,2H,J=7.42Hz);1.04(t,3H，J=7.42Hz),實施例3用丙酸酐通過酶促酯化製備5-羥基-4H-吡喃-4-酮-2-甲基丙酸酯(lb)使2-羥基甲基-5-羥基-4H-吡喃-4-酮(2a;500mg;3.52mmol)在10mL乙腈中漿化，力口入丙酸肝(0.54mL;4.2mmol;1.2equiv)。加入Novozyme435(120mg),將混合物在環境溫度下攪拌5.5小時，直至HPLC和tic分析(乙酸乙酯洗脫劑)顯示將2a幾乎全部轉化為lb。過濾反應混合物，減壓濃縮濾液。使粗產物溶於乙酸乙酯中，用庚烷稀釋得到沉澱物，將其收集，用庚烷洗滌，乾燥。將該濾液濃縮至幹，將所得固體用庚烷研磨，過濾，用庚烷洗滌，乾燥。^NMR分析顯示合併的固體(576mg;83%)是純的lb。比較實施例2製備2-羥基曱基-4H-吡喃-4-酮-5-基丙酸酯(6b)使2-羥基甲基-5-羥基-4H-吡喃-4-酉同(2a;852mg;6.00mmol)在30mL二氯曱烷中漿化。加入三乙胺(1.25mL;9.0mmol;1.5equiv),然後在環境溫度下滴加丙酸酐(0.77mL;6.0mmol;1.0equiv)。1分鐘內反應混合物變均勻，攪拌過夜以得到tlc(乙酸乙酯洗脫劑)顯示的一個主斑點。汽提揮發物，將殘留物用乙酸乙酯稀釋，用1MHCl(15mL)和飽和碳酸氫鈉(15mL)洗滌。將有機溶液用硫酸鎂乾燥並濃縮以得到0.92g粗產物。粗產物的〗HNMR分析提示小量2a、小量2a的二丙酸酯(7b)和90:10的6b:lb。將混合物用快速矽膠墊過濾，用1:1乙酸乙酯:庚烷至4:1乙酸乙酯:庚烷洗脫以得到476mg(40%)6b。該化合物是功效明顯不如h(EC5(30.015mM)的酪氨酸酶抑制劑(ECso0.10mM)(參閱表1)。'HNMR(DMSOO58.46(s,1H);6.42(t，1H,J=0.82Hz);5.76(t,1H,J=6.05Hz);4.34(dd,2H;J-0.82,6.05Hz);2.58(q,2H，J=7.42Hz);1.11(t,3H,J-7.42Hz).比專交實施例3製備2-丙醯氧基曱基-4H-吡喃-4-酮-5-基丙酸酯(7b)使2-羥基曱基-5-羥基-4H-吡喃-4-酮(2a;852mg;6.00mmol)在30mL二氯甲烷中漿化。加入三乙胺(2.51mL;18.0mmol;3equiv),然後在環境溫度下滴加丙酸酐(1.69mL;13.2mmol;2.2equiv)。1分鐘內反應混合物變均勻，將其攪拌過夜以得到tlc(乙酸乙酯洗脫劑)的一個主斑點。汽提揮發物，將殘留物用乙酸乙酯稀釋，用1MHC1(15mL)和飽和碳酸氬鈉(15mL)洗滌。將有機溶液用硫酸鎂乾燥並濃縮以得到2.30g粗產物，將其用快速矽膠墊過濾，用1:1乙酸乙酯:庚烷洗脫以21得到1.39g(97%)7b。該化合物是功效明顯不如2a(EC5o0.015mM)的酪氨酸酶抑制劑(ECso0.097mM)(參閱表1)。iHNMR(DMSO-d^)S8.52(s,1H);6.59(s，1H);5.01(s,1H);2.59(q,2H;J=7.42Hz);2.44(q,2H，J=7.42Hz);1.11(t,3H,J=7.42Hz);1.05(t，3H,J=7.42Hz).實施例4用己酸酐通過酶促酯化製備5-羥基-4H-吡喃-4-酮-2-曱基己酸酯(lc)使2-羥基曱基-5-羥基-4H-吡喃-4-酮(2a;500mg;3.52mmol)在10mL乙腈中漿化，加入己酸酐(0.81mL;3.52mmol;1.0equiv)。加入Novozyme435(120mg)，將混合物在環境溫度下攪拌過夜以便HPLC分析顯示85%2a轉化為lc。加入另外的己酸酐(0.12mL;0.53mmol;0.15equiv)，將混合物攪拌過夜以便98%2a轉化為lc。過濾反應混合物，在環境溫度下減壓濃縮濾液。使殘留物溶於乙酸乙酯中，用水(IOmL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(3x10mL)洗滌。將有機溶液用闢^酸鎂乾燥並濃縮以得到lc(761mg;卯％)，為灰白色固體。該化合物是非常有效的酪氨酸酶抑制劑(ECso0.00098mM),明顯優於2a(EC500.015mM)(見表1)。'HNMR(DMSO-dfi)59.25(brs，1H);8.08(s，1H);6.45(s,1H);4.95(s,2H);2.39(t,2H,J=7.42Hz);1.59-1.49(m，2H);1.31-1.20(m，4H);0.85(m,3H).實施例5製備5-羥基-4H-吡喃-4-酮-2-甲基辛酸酯(ld)將Novozyme435(500mg;50wty。)和乾燥的4A分子篩(2g;2wtequiv)加入燒瓶內。加入2-羥基甲基-5-羥基-4H-吡喃-4-酮(2a;1.00g;7.04匪ol),用20mL乙腈洗入。加入辛酸(2.23mL;14.07mmol;2equiv),將混合物加熱至50QC過夜，此時tic分析(乙酸乙酯洗脫劑)提示轉化為ld。過濾反應混合物，減壓濃縮濾液。使粗產物溶於乙酸乙酯中，用水(10mL)、飽和碳酸氫鈉(2xl0mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，濃縮得到1.81g無色油狀物。使該油狀物溶於庚烷中，濃縮得到蠟狀固體。將固體用庚烷研磨，過濾，用庚烷洗滌，乾燥得到0.79g(42%)ld。該化合物是非常有效的酪氨酸酶抑制劑(ECso0.00039mM),明顯優於2a(EC500.015mM)(見表1)。'HNMR(DMSO-d<039.24(brs，1H);8.07(s,1H);6.45(s，1H);4.95(s,2H);2,3卯(t，2H，J=7.15Hz);1.53(m,2H);1.24(m，8H);0.85(m,3H).實施例6用辛酸酐通過酶促酯化製備5-鞋基-4H-吡喃-4-酮-2-甲基辛酸酯(ld)使2-羥基甲基-5-幾基-4H-吡喃-4-酮(2a;1.04g;7.32mmol)在20mL乙腈中漿化，加入辛酸酐(2.90g;8.05mmol;1.1equiv)。加入Novozyme435(0,33g),將混合物在環境溫度下攪拌12小時直至HPLC分析顯示完全消耗2a。過濾反應混合物，在環境溫度下減壓濃縮濾液。使殘留物溶於庚烷中，用水:飽和碳酸氫鈉水溶液:甲醇的1:1:1混合物(3x30mL)洗滌。將有機溶液用硫酸鎂千燥，濃縮，用快速矽膠墊過濾，用2:1乙酸乙酯:庚烷洗脫以得到1.91gld和辛酸的混合物。通過冷卻至環境溫度使該材料從最小體積的熱庚烷中再結晶，得到1.38g(70%)ld。比專交實施例4製備2-羥基甲基-4H-吡喃-4-S同-5-基辛酸酯(6d)使2-氯代-1-甲基碘化吡啶鐵(1.84g;7.19mmol;1.2equiv)和辛酸(0.95mL;6.00mmol;1.0equiv)在10mL二氯曱烷中漿化。加入三乙胺(2.01mL;14.39mmol;2.4equiv)，將混合物在環境溫度下攪拌15分鐘。加入2-羥基甲基-5-羥基-4H-吡喃-4-酮(2a;852mg;6.00mmol),用5mL二氯曱烷洗入。大約30分鐘後混合物從黃色褪色為黃褐色漿狀物。將反應混合物在環境溫度下攪拌過夜以便tlc(3:2乙酸乙酯:庚烷)顯示一個主斑點和一個次斑點。過濾該混合物，用二氯甲烷洗滌沉澱物。濃縮合併的濾液，將殘留物用快速矽膠墊過濾，用3:2至4:1乙酸乙23明顯不如2a(EC500.015mM)的酪氨酸酶抑制劑(EC500.18mM)(見表1)。&NMR(DMSO-de)58.45(s,1H);6.42(s，1H);5.76(t，1H，Jf-6.05Hz);4.34(d,2H，J-5.50Hz);2.54(t,2H,J=7.15Hz);1.65-1.55(m,2H);1.38-1.25(m,8H);0.86(t，3H，J=6.60Hz).比舉交實施例5製備2-辛醯氧基曱基-4H-吡喃-4-酮-5-基辛酸酯(7d)使2-氯代-1-甲基碘化吡啶鎿(2.16g;8.44mmol;2.4equiv)和辛酸(1.28mL;8.44mmol;2.4equiv)在10mL二氯甲烷中漿化。加入三乙胺(2.35mL;16.9mmol;4.8equiv)，將混合物在環境溫度下攪拌15分鐘。加入2-羥基曱基-5-羥基-4H-吡喃-4-酮(2a;500mg;3.52mmol),用5mL二氯甲烷洗入。混合物最初變成幾乎均勻的黃色溶液，然後用約30分鐘變成黃褐色漿狀物。將反應混合物在環境溫度下攪拌過夜以便tlc(3:2乙酸乙酯:庚烷)顯示單斑點。過濾該混合物，將沉澱物用二氯甲烷洗滌。濃縮合併的濾液，將殘留物用快速矽膠墊過濾，用2:1乙酸乙酯:庚烷洗脫以得到1.07g(83%)7d。該化合物是微弱的酪氨酸酶抑制劑(EC5。>1.0mM)(見表1)。HNMR(DMSO-d6)S8.5(s,H);6,57(s,1H);5,00(s,2H);2.55(t,2H,J=7.42Hz);2.41(t，2H，J=7.42Hz);1.62-1.49(m,4H);1.30-1,25(m，,；0.88-0.83(m，6H).實施例7製備5-羥基-4H-吡喃-4-酮-2-曱基硫辛酸酯(le)將Novozyme435(400mg;80wto/o)和乾燥的4A分子篩(lg;2wtequiv)加入燒瓶內。加入2-羥基甲基-5-羥基-4H-吡喃-4-酮(2a;500mg;3.52醒ol),用10mL乙腈洗入。加入硫辛酸(l.Og;4.85mmol;1.38equiv)，將混合物加熱至50GC過夜，此時tlc分析(乙酸乙酯洗脫劑)提示轉化為le。過濾反應混合物，減壓濃縮濾液。使粗產物溶於乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉(2xl0mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，濃縮。將粗產物用快速矽膠墊過濾，用4:1乙酸乙酯:庚烷洗脫以得到350mg(30%)le。該化合物是非常有效的酪氨酸酶抑制劑(ec5q0.00093mM),明顯優於2a(EC500.015mM)(見表1)。'HNMR(DMSO-d6)59.20(brs，1H);8.08(s，1H);6.46(s，1H);4.95(s,2H);3.65-3.56(m，1H);3.23-3.06(m,2H);2.46-2.35(m,1H);2.21(t,2H,J-7.15Hz);1.92-1.80(m，1H);1.68-1.46(m,4H);1.42-1.32(m，2H).實施例8製備4-羥基苯甲基乙酸酯(lf)使4-羥基苯曱醇(2b)(3.5g;28.2mmol)在20mL乙腈中漿化。先後加入乙酸乙烯酯(3.64mL;39.5mmol;1.4equiv)和Novozyme435(500mg;14wt%)。將反應混合物在環境溫度下攪拌6小時，此時tic分析(l:l乙酸乙酯:庚烷洗脫劑)提示沒有2b,有大的單個非極性斑點。過濾反應混合物，減壓濃縮濾液以得到4.67g(99%)lf。該化合物是酪氨酸酶抑制劑(ECso0.038mM),比2b(EC500.19mM)更有效(見表1)。，HNMR(DMSO-A)S9.6(brs,1H);7.17(m,2H);6.74(m，2H);4.93(s,2H);2.01(s，3H).比車交實施例6製備4-乙醯氧基苯曱醇(6f)使4-羥基苯甲醇(2b)(500mg;4.03mmol)在15mL二氯甲烷中漿化。加入三乙胺(0.84mL;6.04mmol;1.5equiv),然後滴加乙酸酐(0.39mL;4.03mmol;1.0equiv)。30分鐘後不均勻的混合物變均勻，將其在環境溫度下攪拌過夜以便tlc分析(l:l乙酸乙酯:庚烷)顯示部分轉化為6f。濃縮反應混合物，將殘留物用快速矽膠墊過濾，用3:2庚烷:乙酸乙酯洗脫以得到390mg(58%)6f。該化合物是功效不如2b(EC5q0.19mM)的酪氨酸酶抑制劑(EC5G0.92mM)(見表1)。'HNMR(DMSO-d6)57-34(d,2H，J=7.97Hz);7.06(ra,2H);5.215(t,1H,J=5.77Hz);4.49(d，2H，J=5.77Hz);2.26(s,3H).實施例9製備4-羥基苯甲基丙酸酯(lg)25使4-羥基苯曱醇(2b)(530mg;4.27mmol)溶於14mL乙腈中。力口入丙酸(2.0mL;26.8mmol;6.3equiv)，加入Novozyme435(625mg;1.17wtequiv)和乾燥的4A分子篩(900mg;1.7wtequiv)。將反應混合物攪拌和加熱至50QC過夜，此時HPLC分析提示約30%轉化為lg。過濾反應混合物，將沉澱物用乙腈和甲苯洗滌。濃縮合併的濾液/洗滌液，使殘留物溶於乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉(10mL)洗滌。將有機溶液用硫酸鎂乾燥並濃縮，將殘留物用快速矽膠墊過濾，用1:4乙酸乙酯:庚烷洗脫以得到185mg(24%)lg,為無色油狀物。該化合物是有效的酪氨酸酶抑制劑(EC500.017mM)，明顯優於2b(EC50O.I9mM)(見表1)。'HNMR(DMSO-d6)S9.50(s,1H);7.17(d，2H,J=8.25Hz);6.74(d，2H，J=7.97Hz);4.94(s,2H);2.31(2H，q，J=7.42Hz);1.02(t,3H,J=7.42Hz).實施例10用丙酸酐通過酶促酯化製備4-羥基苯甲基丙酸酯(lg)使4-羥基苯甲醇(2b)(5.00g;40.3mmol)溶於100mL乙腈中。先後力口入丙酸酐(6.20mL;48.3mmol;1.2equiv)和Novozyme435(0.25g)。將混合物在環境溫度下攪拌18小時直至HPLC分析顯示2b幾乎全部轉化為lg。過濾混合物，在環境溫度下減壓濃縮濾液。使殘留物溶於乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2x25mL)洗滌。將有機溶液用硫酸鎂乾燥並濃縮，用快速矽膠墊過濾粗產物以得到lh(5.84g;80%),為無色油狀物。比專交實施例7製備4-丙醯氧基苯甲醇(6g)使4-羥基苯曱醇(2b)(500mg;4.03mmol)在15mL二氯甲烷中漿化。加入三乙胺(0.84mL;6.04mmol;1.5equiv)，然後滴加丙酸酐(0.52mL;4.03mmol;1.0equiv)，在1分鐘內不均勻的混合物變均勻。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，以便tlc分析(l:l乙酸乙酯:庚烷)顯示一個主斑點和一個次斑點。濃縮混合物，將殘留物用快速矽膠墊過濾，用3:2庚烷:乙酸乙酯洗脫以得到442mg(61%)6g。該化合物是功效不如2b(EC500.19mM)的酪氨酸酶抑制劑(ECso1.01mM)(見表1)。'HNMR(DMSO-de)S7.34(m,2H);7.06(m,2H);5.22(brt,1H);4.49(d，2H，J-4.94Hz);2.59(2H，q,J-7.42Hz);U3(t,3H,J=7.42Hz).比淬交實施例8製備4-丙醯氧基苯甲基丙酸酯(7g)使4-羥基苯甲醇(2b)(500mg;4.03mmol)在15mL二氯曱烷中漿化。加入三乙胺(1.40mL;10.1mmol;2.5equiv)，然後滴加丙酸酐(1.14mL;8.9mmol;2.2equiv)。15分鐘後不均勻的混合物變均勻，將其在環境溫度下攪拌過夜以便tlc分析(l:l乙酸乙酯:庚烷)顯示單個非極性斑點。濃縮反應混合物，使殘留物溶於乙酸乙酯中。將有機溶液用1.5MHC1(20mL)和飽和碳酸氫鈉(10mL)洗滌，用硫酸鎂千燥。濃縮該有機溶液得到923mg(97%)7g。該化合物是微弱的酪氨酸酶抑制劑(ECsQ〉10mM)(見表1)。NMR(DMSO-d6)$7.40(m,2H);7.12(m，2H);5.08(s'2H);2.60(q,2H，J-7,42Hz);2.37(q，2H,J=7.42Hz);1.13(t,3H，J=7.42Hz);1.04(t，3H,J-7.42Hz).實施例11用己酸酐通過酶促酯化製備4-羥基苯甲基己酸酯(lh)使4-羥基苯曱醇(2b)(500mg;4.03mmol)溶於10mL乙腈中。先後加入己酸酐(1.12mL;4.83mmol;1.2equiv)和Novozyme435(120mg)。將混合物在環境溫度下攪拌7.5小時直至HPLC分析顯示2b幾乎全部轉化為lh。過濾混合物，在環境溫度下減壓濃縮濾液。使殘留酸酶抑制劑(EC5。0.049mM),是優於2b(EC500.19mM)的抑制劑(見表1)。NMR(DMSO-d^)59.49(s,1H);7.17-7.14(m,2H);6.76-6.71(m，2H);4.94(s,2H);2.28(t,2H，J=7.42Hz);1.56-1.46(m，2H);1.31-1.21(m，4H);0.83(m，3H).實施例12製備4-羥基苯甲基辛酸酯(li)使4-羥基苯曱醇(2b)(250mg;2.02mmol)溶於5mL乙腈中。加入辛酸(500uL;3.3mmol;1.63equiv)，接著加入Novozyme435(200mg;80wt。/。)和4A分子篩(500mg;2wtequiv)。將混合物攪拌和加熱至50QC過夜。使混合物冷卻至環境溫度，過濾，用乙腈洗滌沉澱物。濃縮合併的濾液，使殘留物溶於乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉(2x10mL)洗滌。將有機溶液乾燥(硫酸鎂)和濃縮，將粗產物用快速矽膠墊過濾，用1:4乙酸乙酯:庚烷洗脫以得到包含一些殘留辛酸的960mgli。NMR(DMSO-d6)59.48(brs,1H);7.18-7.13(m,2H);6.75-6.71(m,2H);4.94(s,2H);2.28(t，2H，J=7.42Hz);1.51(m，2H);1.22(m,8H);0.84(m,3H).實施例13通過酯交換製備4-羥基苯曱基辛酸酯(li)使4-羥基苯曱基乙酸酯(lf)(83mg;0.50mmol)溶於1.5mL甲苯中。先後加入辛酸(158uL;1.0mmol;2.0equiv)和Novozyme435(60mg)。將混合物在環境溫度下攪拌過夜，此時HPLC分析提示58.1%轉化為li(還檢測到40.4%lf和1.4%4-羥基苯曱醇)。實施例14在AmberlystA-21的存在下通過酯交換製備4-羥基苯曱基辛酸酯(li)將4-羥基苯曱基乙酸酯(lf)(83mg;0.50mmol)和乾燥的AmberlystA-21(83mg;1wtequiv)合併在1.5mL甲苯中。先後加入辛酸(158uL;1.0mmol;2.0equiv)和Novozyme435(60mg)。將混合物在環境溫度下攪拌過夜，此時HPLC分析提示88.2%轉化為li(還檢測到11.1%lf和0.8%4-羥基苯曱醇)。28實施例15製備l羥基苯曱基硫辛酸酯(lj)使4-羥基苯甲醇(2b)(520mg;4.19mmol;1.24equiv)溶於10mL乙腈中。加入硫辛酸(0.70g;3.39mmol),接著加入Novozyme435(150mg)和4A分子篩(1g)。將混合物在環境溫度下攪拌過夜。使混合物冷卻至環境溫度，過濾，將沉澱物用乙腈洗滌。濃縮合併的濾液，使殘留物溶於乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉(2xl0mL)洗滌。將有機溶液千燥(MgS04)和濃縮，將粗產物用快速矽膠墊過濾，用1:4乙酸乙酉旨:庚烷洗脫以得到184mg(16%)lj。NMR(DMS0-d6)S9.50(s,1H);7.18-7.14(m，2H);6.75-6.70(m,2H);4.94(s，2H);3.62-3.52(m，1H);3.27-3.06(m,2H);2.43-2.35(m,1H);2.31(t,2H,J=7.15Hz);1.89-1,78(m，1H);1.68-1.46(m,4H);1.39-1.23(m，2H).實施例16在不含溶劑的情況下用混合脂肪酸酯製備2-醯氧基甲基-5-羥基-4H-吡喃-4-酮(lk)將Novozyme435(100mg)和2-羥基甲基-5-羥基-4H-吡喃-4-酮(2a;100mg;0.7770mmol)加入小瓶內，加入2mL來自西番蓮果油的混合乙基酯。將混合物加熱至60GC過夜，此時tic分析(乙酸乙酯洗脫劑)提示明顯轉化為lk。酪氨酸酶在引起酪氨酸轉化為黑色素的生物合成途徑中負責催化前兩個步驟。它使酪氨酸羥化為二羥基苯丙氨酸(L-DOPA),接著將L-DOPA氧化為多巴醌。我們測定各種化合物抑制酪氨酸酶活性的方法集中在L-DOPA氧化為多巴醌的步驟，用分光光度計在475nm測量出現的多巴醌。酶測定方法主要依據描述於Zhang,JP.,Chen，QX.,Song，KK.,&Xie,JJ.FoodChemistry2006,95,579-584的方法。評估本發明化合物在含水環境和在水或二曱基亞碸中製備的合適稀釋液中的溶解度。用原液製備多種稀釋液，測量終抑制劑濃度通常為10nM-10mM。測定混合物由50mMNa2HP04/NaH2P04pH7.0和0.5mML-DOPA組成。通過添加18單位蘑恭酪氨酸酶(SigmaT3824)啟動酶反應。在30。C以1ml反應衝莫式用BeckmanCoulterDU800UV/VisSpectrophotometer在475nm測量酪氨酸酶活性的基線初始速率，然後加入/混合25ul等份試樣的抑制劑溶液，記錄速率的改變。速率的改變與因存在抑制劑引起酪氨酸酶抑制的百分數相關。通過將終濃度限制在2.5%並且每次測定都用DMSO空白消除任何背景抑制，將存在的任何DMSO的抑制作用降至最低。根據抑制50%酪氨酸酶需要的抑制劑濃度ECso值衡量酪氨酸酶抑制的程度。通過繪製抑制劑濃度的log相對於速率效應(抑制％)的圖，在GraphpadPrizmVersion4中產生S形劑量-效應曲線，確定示。表l:酪氨酸酶抑制值tableseeoriginaldocumentpage30雖然已經通過具體參考優選實施方案詳細地描述本發明，但應理解可在本發明主題和範圍內進行變更和修飾。權利要求1.一種製備式1代表的酯化合物的方法包括使式2代表的醇與式3的酸衍生物在酶的存在下反應；其中R選自C6-C20碳環羥基芳基；取代的羥基-4H-吡喃-4-酮-2-基，其中取代基選自C1-C6-烷基、取代的C1-C6-烷基、C6-C10芳基、取代的C6-C10芳基、C1-C6-烷氧基、滷素、羧基、氰基、C1-C6-烷醯氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基磺醯基、三氟甲基、羥基、C2-C6-烷氧羰基、C2-C6-烷醯基氨基、-O-R2、S-R2、-SO2-R2、-NHSO2R2和-NHCO2R2，其中R2是苯基、萘基，或者被1-3個選自C1-C6-烷基、C6-C10芳基、C1-C6-烷氧基和滷素的基團取代的苯基或萘基；和C4-C20羥基雜芳基，其中雜原子選自硫、氮和氧；R1選自C1-C22烷基、C2-C22鏈烯基、C4-C22二烯基、C6-C22三烯基、C8-C22四烯基及其混合物；和R4選自氫、C1-C4烷基和C2-C4鏈烯基。2.權利要求1的方法，其中醇和衍生物在酶和有機溶劑的存在下反應。3.權利要求l的方法，其中R的芳基是被羥基和l-3個選自C!-C6-烷基、取代的C廣C6-烷基、CVdo芳基、取代的CVdo芳基、d-C6-烷氧基、卣素、羧基、氰基、C廣Cs-烷醯氧基、C廣Q-烷硫基、d-C6-烷基磺醯基、三氟曱基、羥基、CrCV烷氧羰基、CVC6-烷醯基氨基、-O-R2、S-R2、-SCVR2、-NHS02R2和-NHCCbR2的其它取代基取代的苯基、萘基或蒽基，其中R"是苯基、萘基，或被l-3個選自d-C6-烷基、C6-C!o芳基、d-C6-烷氧基和卣素的基團取代的苯基或萘基。4.權利要求l的方法，其中R的雜芳基部分;^含有l-3個選自氧、硫和氮的雜原子的5-或6-元羥基-取代的芳環。5.權利要求3的方法，其中雜芳基部分選自羥基噻吩基、羥基呋喃基、羥基吡咯基、羥基咪唑基、羥基吡哇基、羥基噻唑基、羥基異噻唑基、羥基噁哇基、羥基異噁唑基、羥基三唑基、羥基噻二唑基、羥基噁二唑基、羥基四唑基、羥基吡啶基、羥基嘧啶基、羥基苯並噁唑基、羥基苯並噻唑基、羥基苯並咪唑基和羥基吲咮基。6.權利要求4的方法，其中雜芳基部分被至多3個選自C廣Q-烷基、d-(V烷氧基、取代的C廣C6-烷基、囟素、d-CV烷硫基、芳基、芳硫基、芳氧基、Qr(V烷氧羰基和CrCV烷醯基氨基的其它基團取代。7.權利要求4的方法，其中雜芳基部分被苯並殘基或萘並殘基取代,所述殘基被至多3個選自。1-(>烷基、(:1-(:6-烷氧基、取代的0:1-(:6-烷基、滷素、CrCr烷硫基、芳基、芳硫基、芳氧基、C2-(V烷氧羰基和C2-C6-烷醯基氨基的基團任選取代。8.權利要求1的方法，其中R1是#11-3個選自d-CV烷氧基、氰基、CVC6-烷氧羰基、C2-C6-烷醯氧基、羥基、芳基、雜芳基、巰基、硫醚、二硫戊環和卣素的基團任選取代的含有至多約22個碳原子的脂族烴。9.權利要求1的方法，其中R是苯酚或取代的羥基-4H-吡喃-4-酮-2-基。10.權利要求1的方法，其中R是4-羥基苯基且W是至少一個C廣d6直鏈烷基。11.一種製備式1代表的酯化合物的方法o1包括使式4代表的酯o4與式3的酸衍生物o兒3在酶的存在下反應；其中R選自C6-C2o碳環羥基芳基、羥基-4H-吡喃-4-酮-2-基和C4-C20羥基雜芳基，其中雜原子選自硫、氮和氧；W選自Q-C^烷基、C2-C22鏈烯基、QrC22二烯基、CVC22三烯基、Cs-C22四烯基及其混合物；W選自氫、C!-C4烷基和C2-C4鏈烯基；和RS是氫或CrQ烷基。12.權利要求11的方法，其中酯與衍生物在酶和有機溶劑的存在下反應。13.權利要求11的方法，其中R的芳基是被羥基和1-3個選自d-C6-烷基、取代的d-Q-烷基、C6-C10芳基、取代的C6-C10芳基、C廣C6-烷tt、滷素、羧基、tt、d-CV烷醯氧基、C廣CV烷硫基、C廣CV烷基磺醯基、三氟甲基、羥基、C2-CV烷氧羰基、CVCV烷醯基氨基、-O-R2、S-R2、-S02-R2、-NHS02R2和-NHC02R2的其它取代基取代的苯基、萘基或蒽基，其中W是苯基、萘基，或被1-3個選自C廣C6-烷基、C6-do芳基、C廣CV烷氧基和囟素的基團取代的苯基或萘基。14.權利要求11的方法，其中R的雜芳基部分是舍有1-3個選自氧、硫和氮的雜原子的5-或6-元羥基-取代的芳環。15.權利要求14的方法，其中雜芳基部分選自羥基噻吩基、羥基呋喃基、幾基吡咯基、羥基咪唑基、羥基吡唑基、羥基噻唑基、羥基異噻唑基、羥基噁唑基、羥基異噁唑基、羥基三唑基、羥基遙二嗤基、羥基噁二唑基、羥基四唑基、羥基吡啶基、羥基嘧啶基、羥基苯並噁唑基、羥基苯並噻唑基、羥基苯並咪唑基和羥基吲咮基。16.權利要求14的方法，其中雜芳基部分被至多3個選自C!-C6-烷基、d-C6-烷氧基、取代的C]-CV烷基、囟素、C廣C6-烷硫基、芳基、芳硫基、芳氧基、CrCV烷氧羰基和CrCV烷醯基氨基的其它基團取代。17.權利要求14的方法，其中雜芳基部分被苯並殘基或萘並殘基取代，所述殘基被至多3個選自C!-Q-烷基、C!-C6-烷氧基、取代的C廣C6-烷基、滷素、C廣C6-烷硫基、芳基、芳硫基、芳氧基、C2-C64t氧羰基和C2-C6-烷醯基氨基的基團任選取代。18.權利要求11的方法，其中羥基-4H-吡喃-4-酮-2-基具有1或2個選自Q-C6-烷基、取代的C廣CV烷基、C6-do芳基、取代的C6-C10芳基、Q-C6-烷氧基、卣素、羧基、氰基、d-C6-烷醯氧基、C廣CV烷硫基、C廣C6-烷基磺醯基、三氟甲基、羥基、C2-CV烷氧羰基、C2-C6-烷醯基氨基、-O-R2、S-R2、-S02-R2、-NHS02R2和-NHC02R2的取代基，其中f是苯基、萘基，或被l-3個選自CVCV烷基、C6-do芳基、CVC6-烷氧基和卣素的基團取代的苯基或萘基,C4-C20羥基雜芳基中雜原子選自硫、氮和氧。19.權利要求11的方法，其中W是被1-3個選自d-CV烷氧基、氰基、CVC6-烷氧羰基、C2-Q-烷醯氧基、羥基、芳基、雜芳基、巰基、硫醚、二硫戊環和囟素的基團任選取代的含有至多約22個碳原子的脂族烴。20.權利要求11的方法，其中R是苯盼或羥基-4H-吡喃-4-酮-2-基。21.權利要求11的方法，其中R是4-羥基苯基且W是至少一個d-d6直鏈烷基，或者其中R是5-羥基-4H-吡喃-4-酮-2-基且R1是至少一個C廣d6直鏈烷基和4-(l,2-二硫戊環-3-基)-l-丁基。22.—種製備式1代表的酯化合物的方法formulaseeoriginaldocumentpage6包括使式2代表的醇formulaseeoriginaldocumentpage6與式5代表的酸酐formulaseeoriginaldocumentpage6在酶的存在下反應；其中R選自C6-C2Q碳環羥基芳基、羥基-4H-吡喃-4-酮-2-基和C4-C20羥基雜芳基，其中雜原子選自硫、氮和氧；W選自d-C22烷基、C2-C22鏈烯基、QrC22二烯基、Q-C22三烯基、Cg-C22四烯基及其混合物；和R6選自C廣C22烷基、C2-C22鏈烯基、CrC22二烯基、C6-C22三烯基、Cs-C22四烯基及其混合物。23.權利要求22的方法，其中醇與酸酐在酶和有機溶劑的存在下反應。24.權利要求22的方法，其中R的芳基是被羥基和1-3個選自d-C6-烷基、取代的C廣C6-烷基、C6-C10芳基、取代的C6-C10芳基、d-CV烷氧基、卣素、羧基、M、C廣CV烷醯氧基、C廣C6-烷硫基、d-CV烷基石黃醯基、三氟甲基、羥基、C2-CV烷氧羰基、CVC6-烷醯基氨基、-O-R2、S-R2、-S02-R2、-NHS02R2和-NHC02R2的其它取代基取代的苯基、萘基或蒽基，其中RS是苯基、萘基，或被1-3個選自C廣Q-烷基、CVdo芳基、d-CV烷氧基和卣素的基團取代的苯基或萘基。25.權利要求22的方法，其中R的雜芳基部分是含有1-3個選自氧、硫和氮的雜原子的5-或6-元羥基-取代的芳環。26.權利要求25的方法，其中雜芳基部分選自羥基噻吩基、羥基呋喃基、羥基吡咯基、羥基咪唑基、羥基吡唑基、羥基噻唑基、羥基異噻唑基、羥基噁唑基、羥基異噁唑基、羥基三唑基、羥基噻二唑基、幾基噁二哇基、羥基四哇基、羥基吡。定基、羥基嘧啶基、羥基苯並噁唑基、羥基苯並噻唑基、羥基苯並咪唑基和羥基吲哚基。27.權利要求25的方法，其中雜芳基部分被至多3個選自C廣C6-烷基、d-C6-烷氧基、取代的C廣C6-烷基、滷素、d-Q-烷硫基、芳基、芳硫基、芳氧基、C2-C6-烷氧羰基和C2-C6-烷醯基氨基的其它基團取代。28.權利要求25的方法，其中雜芳基部分被苯並殘基或萘並殘基取代，所述殘基被至多3個選自d-(V烷基、C!-C6-烷氧基、取代的C廣CV烷基、離素、C廣C6-烷硫基、芳基、芳硫基、芳氧基、C2-CV烷氧羰基和C2-Q-烷醯基氨基的基團任選取代。29.權利要求22的方法，其中羥基-4H-吡喃-4-酮-2-基具有1或2個選自Q-CV烷基、取代的d-C6-烷基、CVdo芳基、取代的C6-C10芳基、C-CV烷氧基、卣素、羧基、氰基、C廣C6-烷醯氧基、C-C6-烷硫基、C廣C6-烷基磺醯基、三氟曱基、羥基、C2-CV烷氧羰基、C2-C6-烷醯基氨基、-O-R2、S畫R2、-S02-R2、-NHS〇2R2和-NHC02R2的取代基，其中R"是苯基、萘基，或被l-3個選自CrC6-烷基、Cs-Cu)芳基、C-CV烷氧基和滷素的基團取代的苯基或萘基,C4-C20羥基雜芳基中雜原子選自硫、氮和氧。30.權利要求22的方法，其中R1是被1-3個選自d-Q-烷氧基、氰基、C2-C6-烷氧羰基、C2-C6-烷醯氧基、羥基、芳基、雜芳基、巰基、硫醚、二硫戊環和囟素的基團任選取代的含有至多約20個碳原子的脂族烴。31.權利要求22的方法，其中R是苯酚或羥基-4H-吡喃-4-酮-2-基。32.權利要求22的方法，其中R是4-羥基苯基且W是至少一個CrC16直鏈烷基，或其中R是5-羥基-4H-吡喃-4-酮-2-基且R1是至少一個C廣C!6直鏈烷基和4-(l,2-二硫戊環-3-基)-l-丁基。33.—種亮膚組合物，其包含由式l代表的酯化合物formulaseeoriginaldocumentpage8美容學上可接受的載體，其中R選自CVC2o碳環羥基芳基、羥基-4H-吡喃-4-酮-2-基和GrC2o羥基雜芳基，其中雜原子選自硫、氮和氧；和R^選自d-C22少克基、C2-C22鏈^希基、C4-C22二^希基、C6-C22三》希基、Cs-C22四烯基及其混合物。全文摘要本發明提供製備用作亮膚劑的酯化合物的方法和用於亮膚的含有該酯化合物的組合物。文檔編號A61K31/351GK101680008SQ200880019184公開日2010年3月24日申請日期2008年5月27日優先權日2007年6月8日發明者J·M·克勞森,N·W·博亞斯,S·K·克倫登寧申請人:伊士曼化工公司