用於治療、降低、改善或預防由抗細菌藥物抗性的細菌引起的感染的氟喹諾酮類的製作方法

2023-12-02 23:24:31

專利名稱：用於治療、降低、改善或預防由抗細菌藥物抗性的細菌引起的感染的氟喹諾酮類的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於治療、降低、改善或預防由抗細菌藥物抗性的細菌引起的感染的組合物和方法。特別地，本發明涉及包含喹諾酮羧酸類或其衍生物的這樣的組合物，以及使用所述組合物的方法。更特別地，本發明涉及包含氟喹諾酮羧酸類或其衍生物的這樣的組合物，以及使用所述組合物的方法。

背景技術：
如世界範圍內細菌性疾病的復甦所表明的，細菌性病原體繼續對公眾健康構成嚴重的威脅。在某些情況下，常見的感染例如耳炎和鼻竇炎，由於對抗生素的越來越高的細菌抗藥性而變得難以治療。這樣的抗性可以歸因於抗生素的先前廣泛、並且大多有效的治療性和預防性使用，遺憾的是，久而久之，這也對各種細菌性病原體的抗性菌株進行了選擇。對於公眾健康特別關切的是對當前抗微生物劑的「武器庫」中的多種抗生素具有抗藥性的細菌菌株的出現和增殖。這樣的多抗生素抗性(「MAR」)細菌菌株包括革蘭氏陽性細菌的物種，例如金黃色葡萄球菌(Staphylococcus Aureus)、糞腸球菌(Enterococcus fecalis)和屎腸球菌(Enterococcus fecium)的抗生素抗性菌株，其與大腸桿菌(Escherichia coli)的抗生素抗性革蘭氏陰性菌株一起，構成了醫院(醫院獲得的)疾病例如敗血症、心內膜炎以及創傷和泌尿道的感染的最常見的病原體。金黃色葡萄球菌是當前醫院菌血症和皮膚或傷口感染的最常見的病因。另一種革蘭氏陽性細菌肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumonia)導致幾種嚴重的和危急生命的疾病，包括傳染性腦膜炎、菌血症和中耳炎。全世界僅僅由於肺炎鏈球菌感染導致的年死亡數估計在3百萬-5百萬人。最近，由於A族鏈球菌屬細菌的「食肉性」菌株例如化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes)導致的高侵略性的皮膚和組織感染的臨床數量使得對新的或改進的抗細菌劑的關注和需求增加。
β-內醯胺類抗細菌試劑是對細菌性感染的最常見的治療，其包括四個主要組別青黴素類、頭孢菌素類、單環β內醯胺類和碳青黴烯類，通過抑制細菌細胞壁合成並因而抑制細胞分裂來起作用。然而，由於它們的廣泛應用，對這些藥物的細菌抗性已經提高了。
作為對β-內醯胺藥物的細菌抗性的反應，已經開發了靶向細菌細胞的不同部件的其他抗細菌劑。例如，氨基糖苷類、大環內酯類、四環素類和醯胺醇類抑制細菌蛋白質合成的不同方面。抗細菌的糖肽(例如萬古黴素和環絲氨酸)抑制肽聚糖的合成，肽聚糖是革蘭氏陽性細菌細胞壁的主要結構部件。喹諾酮通過抑制細菌的DNA促旋酶和/或拓撲異構酶IV來靶向細菌DNA轉錄/複製來幹擾細胞分裂。磺胺類和二氨基嘧啶類幹擾細菌合成葉酸的能力，因而抑制它們合成必需的核苷胸腺嘧啶和尿嘧啶的能力。J.N.Samaha-Kfoury等，Br.Med.J.，Vol.327，1209(2003)。
當施用新的抗細菌藥物時，自然選擇的過程繼續起作用，有利於已經突變以獲得對這些新藥物的耐受性的細菌菌株。現在這個問題已經變得比革蘭氏陽性細菌肺炎球菌、腸球菌和葡萄球菌更引人關注。因為其固有的毒力、引起各種危急生命的感染的能力以及適應不同的環境條件的能力，金黃色葡萄球菌或許是最受關注的病原體。儘管可獲得有效的抗微生物劑，但金黃色葡萄球菌菌血症的死亡率仍保持在大約20-40％。目前，金黃色葡萄球菌是醫院感染的主要原因，並且隨著更多的患者在醫院環境之外接受治療，其已成為社會中關注度不斷提高的關注點。F.D.Lowy，J.Clin.Invest.，Vol.Ill，No.9，1265(2003)。
因而，持續存在開發能有效對抗對一些常見的現有技術的抗細菌藥物具有抗性的細菌的新的抗細菌劑和改進的藥物組合物的需求。還非常希望提供新的和更有效的用於治療、降低、改善或預防由對至少一種現有技術的抗細菌藥物具有抗性的細菌引起的感染的組合物和方法。此外，還非常希望提供新的和更有效的用於治療、降低、改善或預防由對至少一種抗細菌藥物具有抗性的一些革蘭氏陽性細菌引起的感染的組合物和方法。


發明內容
大體而言，本發明提供用於治療、降低、改善或預防由對至少一種現有技術的抗細菌藥物具有抗性的細菌引起的感染的藥物組合物和使用這樣的組合物的方法。
在一個方面，這樣的組合物包含具有式I的氟喹諾酮家族中的至少一個成員、其鹽或其酯，
其中R1選自由氫、未取代的低級烷基基團、取代的低級烷基基團、環烷基基團、未取代的C5-C24芳基基團、取代的C5-C24芳基基團、未取代的C5-C24雜芳基基團、取代的C5-C24雜芳基基團、以及可以在活體內被水解的基團組成的組；R2選自由氫、未取代的氨基基團、以及被一個或兩個低級烷基基團取代的氨基基團組成的組；R3選自由氫、未取代的低級烷基基團、取代的低級烷基基團、環烷基基團、未取代的低級烷氧基基團、取代的低級烷氧基基團、未取代的C5-C24芳基基團、取代的C5-C24芳基基團、未取代的C5-C24雜芳基基團、取代的C5-C24雜芳基基團、未取代的C5-C24芳氧基基團、取代的C5-C24芳氧基基團、未取代的C5-C24雜芳氧基基團、取代的C5-C24雜芳氧基基團、以及可以在活體內被水解的基團組成的組；X選自由滷素原子組成的組；Y選自由CH2、O、S、SO、SO2和NR4組成的組，其中R4選自由氫、未取代的低級烷基基團、取代的低級烷基基團以及環烷基基團組成的組；且Z選自由氧和兩個氫原子組成的組。
在另一個方面，本發明的組合物包含具有式I的化合物的單一對映體。
在另一個方面，本發明的組合物包含具有式II的氟喹諾酮家族的成員、其鹽或其酯，
其中R1、R3、X、Y和Z具有上文公開的含義。
在另一個方面，本發明提供用於治療、降低、改善或預防由對至少一種現有技術的抗細菌藥物具有抗性的細菌引起的感染的方法。所述方法包括向所述感染的部位施用包含具有式I或II的氟喹諾酮的組合物來治療、降低、改善或預防所述感染。
在又一個方面，所述至少一種現有技術的抗細菌藥物是喹諾酮。
在一個實施方案中，所述方法包括局部地給藥這樣的組合物。在另一個實施方案中，所述方法包括口服給藥這樣的組合物。
通過以下的詳細說明和權利要求，本發明的其他特徵和優點將更為顯而易見。

具體實施例方式 本文中使用的術語「低級烷基」或「低級烷基基團」是指C1-C15直鏈或支鏈的飽和脂肪族烴單價基團，其可以是未取代的或取代的。所述基團可以被滷素原子(F、Cl、Br或I)部分地或完全地取代。低級烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)，等等。其可以縮寫為「Alk」。
本文中使用的術語「低級烷氧基」或「低級烷氧基基團」是指C1-C15直鏈或支鏈的飽和脂肪族烷氧基單價基團，其可以是未取代的或取代的。所述基團可以被滷素原子(F、Cl、Br或I)部分地或完全地取代。低級烷氧基基團的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、正戊氧基、叔丁氧基，等等。
術語「環烷基」或「環烷基基團」是指僅由碳和氫原子構成的穩定的脂肪族飽和3-到15-元單環的或多環的單價基團，其可以包含一個或多個稠合或橋接的環，優選3-到7-元的單環。環烷基基團的其他示例性的實施方案包括7-到10-元的雙環。除非另作說明，否則環烷基環可以連接在產生穩定結構的任何碳原子上，並且如果是被取代的，可以在產生穩定結構的任何適合的碳原子上取代。示例性的環烷基基團包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、降冰片基、金剛烷基、四氫萘基(1，2，3，4-四氫化萘)、1-萘烷基、雙環[2.2.2]辛烷基，1-甲基環丙基、2-甲基環戊基、2-甲基環辛基，等等。
本文中使用的術語「芳基」或「芳基基團」是指芳香族碳環的單價或二價基團。在某些實施方案中，芳基基團具有5至24個碳原子，並具有單環(例如，苯基或亞苯基)、多個稠環(例如，萘基或蒽基)、或多個橋接的環(例如，聯苯基)。除非另作說明，否則芳基環可以連接在產生穩定結構的任何適合的碳原子上，並且如果是被取代的，可以在產生穩定結構的任何適合的碳原子上取代。芳基基團的非限制性實例包括苯基、萘基、蒽基、菲基、茚滿基、茚基、聯苯基，等等。其可以縮寫為「Ar」。
術語「雜芳基」或「雜芳基基團」是指穩定的芳香族單環的或多環的單價或二價基團，其可以包含一個或多個稠合的或橋接的環。在某些實施方案中，雜芳基基團具有5-24元，優選5-7元單環的或7-10元雙環的基團。雜芳基基團在環中可以具有1-4個雜原子，其獨立地選自氮、氧和硫，其中任何硫雜原子可以任選地被氧化，且任何氮雜原子可以任選地被氧化或季銨化。除非另作說明，否則雜芳基環可以連接在產生穩定結構的任何適合的雜原子或碳原子上，並且如果是被取代的，可以在產生穩定結構的任何適合的雜原子或碳原子上取代。雜芳基的非限制性實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲嗪基、氮雜吲嗪基、吲哚基、氮雜吲哚基、二氮雜吲哚基、二氫吲哚基、二氫氮雜吲哚基、異吲哚基、氮雜異吲哚基、苯並呋喃基、呋喃並吡啶基、呋喃並嘧啶基、呋喃並吡嗪基、呋喃並噠嗪基、二氫苯並呋喃基、二氫呋喃並吡啶基、二氫呋喃並嘧啶基、苯並噻吩基、噻吩並吡啶基、噻吩並嘧啶基、噻吩並吡嗪基、噻吩並噠嗪基、二氫苯並噻吩基、二氫噻吩並吡啶基、二氫噻吩並嘧啶基、吲唑基、氮雜吲唑基、二氮雜吲唑基、苯並咪唑基、咪唑並吡啶基、苯並噻唑基、噻唑並吡啶基、噻唑並嘧啶基、苯並噁唑基、苯丙噁嗪基、苯並噁嗪酮基、噁唑並吡啶基、噁唑並嘧啶基、苯並異噁唑基、嘌呤基、苯並二氫吡喃基、氮雜苯並二氫呋喃基、喹嗪基、喹啉基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、噌啉基、氮雜噌啉基、酞嗪基、氮雜酞嗪基、喹唑啉基、氮雜喹唑啉基、喹喔啉基、氮雜喹喔啉基、萘啶基、二氫萘啶基、四氫萘啶基、喋啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、和吩噁嗪基、等等。
一般地，本發明提供用於治療、降低、改善或預防由對至少一種現有技術的抗細菌劑具有抗性的細菌引起的感染的藥物組合物和方法。
在一個實施方案中，所述細菌是革蘭氏陽性細菌。在另一個實施方案中，所述細菌是革蘭氏陰性細菌。在另一個實施方案中，所述細菌是厭氧細菌。
在一個方面，所述現有技術的抗細菌劑選自由青黴素家族的藥物、萬古黴素家族的藥物、氨基糖苷家族的藥物、喹諾酮家族的藥物、及它們的組合組成的組。
在另一個方面，所述現有技術的抗細菌劑選自由青黴素、氨苄西林、甲氧西林、萬古黴素、慶大黴素、氧氟沙星、環丙沙星、它們的等價物、及它們的組合組成的組。
在另一個方面，所述對現有技術的抗細菌試劑具有抗性的細菌選自由腸桿菌科(Enterobacteriaceae)、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、淋病奈瑟菌(Nieisseria gonorrhoeae)以及它們的組合組成的組。
在另一個方面，本發明的組合物包含具有式I的氟喹諾酮家族的至少一個成員、其鹽或其酯，
其中R1選自由氫、未取代的低級烷基基團、取代的低級烷基基團、環烷基基團、未取代的C5-C24芳基基團、取代的C5-C24芳基基團、未取代的C5-C24雜芳基基團、取代的C5-C24雜芳基基團、以及可以在活體內被水解的基團組成的組；R2選自由氫、未取代的氨基基團、以及被一個或兩個低級烷基基團取代的氨基基團組成的組；R3選自由氫、未取代的低級烷基基團、取代的低級烷基基團、環烷基基團、未取代的低級烷氧基基團、取代的低級烷氧基基團、未取代的C5-C24芳基基團、取代的C5-C24芳基基團、未取代的C5-C24雜芳基基團、取代的C5-C24雜芳基基團、未取代的C5-C24芳氧基基團、取代的C5-C24芳氧基基團、未取代的C5-C24雜芳氧基基團、取代的C5-C24雜芳氧基基團、以及可以在活體內被水解的基團組成的組；X選自由滷素原子組成的組；Y選自由CH2、O、S、SO、SO2和NR4組成的組，其中R4選自由氫、未取代的低級烷基基團、取代的低級烷基基團以及環烷基基團組成的組；且Z選自由氧和兩個氫原子組成的組。
在一個方面，R1選自由氫、取代的和未取代的C1-C5(或作為選擇，C1-C3)烷基基團、C3-C10(或作為選擇，C3-C5)環烷基基團、取代的和未取代的C5-C14(或作為選擇，C6-C14或C5-C10或C6-C10)芳基基團、取代的和未取代的C5-C14(或作為選擇，C6-C14、或C5-C10或C6-C10)雜芳基基團，以及可以在活體中被水解的基團組成的組。在一個實施方案中，R1選自由取代的和未取代的C1-C5(或作為選擇，C1-C3)烷基組成的組。
在另一個方面，R2選自由未取代的氨基和被一個或兩個C1-C5(或作為選擇，C1-C3)烷基基團取代的氨基組成的組。
在另一個方面，R3選自由氫、取代的和未取代的C1-C5(或作為選擇，C1-C3)烷基基團、C3-C10(或作為選擇，C3-C5)環烷基基團、取代的和未取代的C1-C5(或作為選擇，C1-C3)烷氧基基團、取代的和未取代的C5-C14(或作為選擇，C6-C14或C5-C10或C6-C10)芳基基團、取代的和未取代的C5-C14(或作為選擇，C6-C14或C5-C10或C6-C10)雜芳基基團、和取代的和未取代的C5-C14(或作為選擇，C6-C14或C5-C10或C6-C10)芳氧基基團組成的組。在一個實施方案中，R3選自由C3-C10(或作為選擇，C3-C5)環烷基基團組成的組。
在又一個方面，X選自由Cl、F和Br組成的組。在一個實施方案中，X是Cl。在另一個實施方案中，X是F。
在另一個方面，Y是CH2。在另一個方面，Z包含兩個氫原子。
在另一個方面，Y是NH，Z是O，且X是Cl。
在另一個方面，本發明的組合物進一步包含藥學上可接受的載體。
具有式I的化合物的家族中的一些非限制性的成員在表1中示出。沒有列在表1中的該家族的其他化合物在選定的情況下也是適合的。
表1 一些選定的氟喹諾酮化合物 在一個實施方案中，包括在本發明的組合物中的氟喹諾酮羧酸具有式III。

在另一個實施方案中，包括在本發明的組合物中的氟喹諾酮羧酸具有式IV、V或VI。

在其他的實施方案中，包括在本發明的組合物中的氟喹諾酮羧酸具有式VII或VIII。

在另一個方面，本發明的組合物包含具有式I、II或III的化合物之一的對映體。
在另一個方面，本發明的組合物包含具有式I、II或III的化合物之一的對映體的混合物。
在此公開的氟喹諾酮化合物可以被配製成用於局部、口服或全身給藥的用於治療、降低、改善或預防由對至少一種現有技術的抗細菌藥物具有抗性的細菌引起的感染的藥物組合物。這樣的組合物包含具有式I、II、II、IV、V、VI、VII或VIII的氟喹諾酮化合物和用於給藥的藥學上可接受的載體，這些可以由藥物製劑領域的技術人員來確定。例如，本領域已知的各種的藥學上可接受的載體可以用於配製溶液劑、混懸劑、分散體、軟膏劑、凝膠劑、膠囊劑或片劑。具有式I、II、II、IV、V、VI、VII或VIII的氟喹諾酮化合物特別適合於治療、降低、改善或預防由細菌引起的耳、眼或部分上呼吸道的感染，所述細菌包括但不局限於上文公開的那些細菌。在一個實施方案中，這樣的氟喹諾酮被配製成溶液劑、軟膏劑、混懸劑、分散體或凝膠劑。
在一個實施方案中，本發明的局部組合物包括水溶液或混懸劑。通常，使用純化水或去離子水。通過添加任何生理學可接受的pH調節酸、鹼或緩衝液將組合物的pH值調節到約3至約8.5的範圍內(或作為選擇，或約4至約7.5，或約4至約6.5，或約5至約6.5)。酸的實例包括乙酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸、鹽酸等等，鹼的實例包括氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、醋酸鈉、乳酸鈉、氨基丁三醇、THAM(三羥基甲基氨基甲烷)，等等。鹽和緩衝液包括檸檬酸鹽/右旋糖、碳酸氫鈉、氯化銨以及前述酸和鹼的混合物。將pH緩衝液加入組合物中來維持穩定的pH值並改善使用者的產品耐受性。在某些實施方案中，pH值處在約4至約7.5的範圍內。各種pH值的生物學緩衝液可獲自例如Sigma-Aldrich。本發明的組合物的粘度範圍可以為約5至約100,000釐泊(「cp」)或mPa.s(或作為選擇，約10至約50,000、或約10至約20,000，或約10至約10,000，或約10至約1,000，或約100至約10,000，或約100至約20,000，或約100至約50,000，或約500至約10,000，或500至約20,000cp)。
在另一個實施方案中，本發明的局部組合物包括軟膏劑、乳劑或乳膏劑(例如，水包油乳劑)或凝膠劑。
軟膏劑一般使用(1)油脂性基質，即由不揮發性油或烴類構成的基質例如白凡士林或礦物油；或(2)吸收劑基質，即由無水物質或可以吸水的物質構成的基質例如無水羊毛脂；來製備。習慣上，無論是油脂性基質還是吸收劑基質，在基質形成之後，添加活性成分(化合物)至提供期望的濃度的量。
乳膏劑是油/水乳劑。它們由油相(內相)和水相(連續相)組成，油相一般包含不揮發性油類、烴類等等，例如蠟、礦脂、礦物油等等，水相包含水和任何水溶性物質，例如添加的鹽。通過使用乳化劑例如表面活性劑如十二烷基硫酸鈉、親水膠體例如阿拉伯膠膠態白土、矽酸鎂鋁(veegum)，等等來穩定兩相。一旦乳劑形成，通常以實現期望的濃度的量添加活性成分(化合物)。
凝膠劑包含選擇油脂性基質、水或乳劑混懸劑基質的基質。向所述基質中添加膠凝劑，其在基質中形成基元，提高它的粘度。膠凝劑的實例有羥基丙基纖維素、丙烯酸聚合物，等等。通常，在添加膠凝劑之前的某一時刻，以期望的濃度將活性成分(化合物)添加到製劑中。
摻入到本發明的製劑中的在本文中公開的氟喹諾酮化合物、其鹽或其酯的量不是關鍵的；濃度應當處於足以允許所述製劑向受影響的組織區域以一定量預備施用的範圍內，所述量將能夠向期望的治療部位遞送期望量的化合物並提供期望的治療效果。在本發明的某些實施方案中，組合物包含的氟喹諾酮、其鹽或其酯的濃度在約0.0001重量％至10重量％的範圍內(或作為選擇，約0.001重量％至約5重量％，或約0.01重量％至約5重量％，或約0.01重量％至約2重量％，或約0.01重量％至約1重量％，或約0.01重量％至約0.7重量％，或約0.01重量％至約0.5重量％)。
此外，本發明的局部組合物可以包含以下中的一種或多種防腐劑、表面活性劑、包括其他藥物的佐劑、抗氧化劑、張力調節劑、粘度調節劑，等等。
當產品在單劑量或多劑量容器中分散時，可以使用防腐劑來抑制產品的微生物汙染，防腐劑可以包括季銨衍生物(苯扎氯銨、苄基氯化胺、鯨蠟基甲基溴化銨、西吡氯銨)、苄索氯銨、有機汞化合物(硫柳汞、醋酸苯汞、硝酸苯汞)、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、β苯乙醇、苄醇、苯乙醇、苯氧乙醇，及它們的混合物。這些化合物以有效濃度使用，通常為約0.005重量％至約5重量％，這取決於所選的防腐劑。使用的防腐劑的量應當是足夠的，從而使得溶液是物理上穩定的；即不形成沉澱，並且是抗菌有效的。
本發明組合物中的成分——包括具有式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的氟喹諾酮——的溶解度可以通過表面活性劑、或組合物中其他合適的助溶劑、或溶解度增強劑如環糊精例如α-環糊精、β-環糊精和γ-環糊精的羥基丙基衍生物、羥基乙基衍生物、葡糖基衍生物、麥芽糖基衍生物和麥芽三糖基衍生物來增強。在一個實施方案中，所述組合物包含0.1％至20％的羥基丙基-β-環糊精；做為選擇，1％至15％(或2％至10％)的羥基丙基-β-環糊精。助溶劑包括聚山梨酯(例如，聚山梨酯20、60和80)、聚氧乙烯/聚氧丙烯表面活性劑(例如，

F68、F84、F127和P103)、環糊精、脂肪酸甘油三酯、甘油、聚乙二醇、其他溶解度試劑例如辛苯昔醇40和泰洛沙泊，或本領域技術人員已知的其他試劑，及它們的混合物。所使用的溶解度增強劑的量將取決於組合物中氟喹諾酮的量，氟喹諾酮的量越多，使用的溶解度增強劑越多。通常，取決於成分，使用0.01重量％至20重量％(做為選擇，0.1重量％至5重量％或0.1重量％至2重量％)的水平的溶解度增強劑。
可能期望使用粘度增強試劑使本發明的組合物的粘度大於簡單水溶液的粘度，以提高活性化合物被目標組織的吸收，或提高在耳中的滯留時間。這樣的粘度增強劑包括例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥基丙基纖維素或本領域技術人員已知的其他試劑。這些試劑通常以0.01重量％至10重量％(做為選擇，0.1重量％至5重量％或0.1重量％至2重量％)的水平使用。
適合的表面活性劑包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、乙二醇和丙二醇。其他表面活性劑有聚山梨酯(例如聚山梨酯80(聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯)、聚山梨酯60(聚氧乙烯脫水山梨醇單硬脂酸酯)、聚山梨酯20(聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯)、通常以它們的商品名

80、

60、

20為人所知)、泊洛沙姆(氧乙烯和氧丙烯的合成的嵌段聚合物，例如通常以它們的商品名

為人所知的那些；例如

F127或

F108)，或泊洛沙胺(與乙二胺連接的氧乙烯和氧丙烯的合成嵌段聚合物，例如通常以它們的商品名

為人所知的那些，例如

1508或

908，等等，其他非離子型表面活性劑例如


和具有具有約12個或更多個碳原子(例如約12至約24個碳原子)的碳鏈的長鏈脂肪醇(即，油醇、硬脂醇、肉豆蔻醇、二十二碳己醯醇(docosohexanoyl alcohol)，等等)。表面活性劑有助於使局部製劑散布在狹窄通道的表面。
常見的是在感染之後發生炎症。因而，在另一個方面，本發明的組合物進一步包含抗炎劑。抗炎劑包括公知的糖皮質激素，和非甾體抗炎藥(「NSAID」)。
糖皮質激素的非限制性實例有21-乙酸基孕烯醇酮、阿氯米松、阿爾孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地縮松、氯潑尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可託龍、氯潑尼醇、皮質甾酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羥米松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龍、二氟潑尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、氟米松、氟尼縮松、氟輕鬆、醋酸氟輕鬆、氟可丁、氟可龍、氟米龍、氟培龍醋酸鹽、氟潑尼定醋酸鹽、氟潑尼龍、氟氫縮松、氟替卡松丙酸鹽、福莫可他、哈西奈德、滷倍他索丙酸鹽、滷米松、滷潑尼松醋酸鹽、hydrocortarnate、氫化可的松、氯替潑諾、馬潑尼酮、甲羥松、甲潑尼松、甲潑尼龍、莫米松糠酸鹽、帕拉米松、潑尼卡酯、潑尼松龍、潑尼松龍25-二乙基氨基-醋酸鹽、潑尼松龍磷酸鈉、潑尼松、prednical、潑尼立定、利美索龍、替可的松、曲安西龍、曲安奈德、苯曲安奈德、己曲安奈德、它們的生理學上可接受的鹽、它們的組合物、及它們的混合物。
在一個實施方案中，用於耳部用途的優選的糖皮質激素包括地塞米松、氯替潑諾、利美索龍、潑尼松龍、氟米龍、氫化可的松和它們的衍生物。在另一個實施方案中，用於鼻部用途的優選的糖皮質激素包括莫米松、氟替卡松、倍氯米松、氟尼縮松、曲安西龍、布地縮松和它們的衍生物。
NSAID的非限制性實例有氨基芳基羧酸衍生物(例如，苯乙氨茴酸、依託芬那酯、氟芬那酸、異尼辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸、他尼氟酯、特羅芬那酯、託芬那酸)、芳基乙酸衍生物(例如，醋氯芬酸、阿西美辛、阿氯芬酸、氨芬酸、呱氨託美丁、溴芬酸、丁苯羥酸、桂美辛、氯吡酸、雙氯酚酸鈉、依託度酸、聯苯乙酸、芬克洛酸、芬替酸、葡美辛、異丁芬酸、吲哚美辛、三苯唑酸、伊索克酸、氯那唑酸、甲嗪酸、莫苯唑酸、奧沙美辛、吡拉唑酸、丙谷美辛、舒林酸、噻拉米特、託美丁、tropesin、佐美酸)、芳基丁酸衍生物(例如，布馬地宗、布替布芬、芬布芬、聯苯丁酸)、芳基羧酸(例如，環氯茚酸、酮咯酸、替諾立定)、芳基丙酸衍生物(例如，阿明洛芬、苯噁洛芬、柏莫洛芬、布氯酸、卡洛芬、非諾洛芬、氟諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、異丁普生、吲哚洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、萘普生、奧沙普秦、吡酮洛芬、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、舒洛芬、噻洛芬酸、希莫洛芬、扎託洛芬)、吡唑類(例如，二苯米唑、依匹唑)、吡唑啉酮類(例如，阿扎丙宗、苄哌立隆、非普拉宗、莫非布宗、嗎拉宗、羥布宗、保泰松、哌布宗、異丙安替比林、雷米那酮、琥布宗、噻唑丁炎酮)、水楊酸衍生物(例如，醋氨沙洛、阿司匹林、貝諾酯、溴水楊醇、乙醯水楊酸鈣、二氟尼柳、依特柳酯、芬度柳、龍膽酸、水楊酸乙二醇酯、水楊酸咪唑、賴氨酸乙醯水楊酸、美沙拉明、水楊嗎啉、水楊酸1-萘基酯、奧沙拉秦、帕沙米特、乙醯水楊酸苯酯、水楊酸苯酯、醋水楊胺、水楊醯胺鄰乙酸、水楊基硫酸、雙水楊酯、柳氮磺吡啶)、噻嗪甲醯胺類(例如，安吡昔康、屈噁昔康、伊索昔康、氯諾昔康、吡羅昔康、替諾昔康)、ε-乙醯氨基己酸、S-(5′-腺苷基)-L-甲硫氨酸、3-氨基-4-羥基丁酸、阿米西群、苄達酸、苄達明、α-沒藥醇、布可隆、聯苯吡胺、雙苯吡醇、依莫法宗、非普地醇、愈創藍油烴、萘丁美酮、尼美舒利、奧沙西羅、瑞尼託林、哌立索唑、普羅喹宗、過氧化物歧化酶、替尼達普、齊留通、它們的生理上可接受的鹽，它們的組合物，和它們的混合物。在一個實施方案中，所述NSAID是雙氯芬酸、氟比洛芬或酮咯酸。
其他非甾體抗炎劑包括II型環加氧酶選擇性抑制劑，例如塞來考昔和依託度酸；PAF(血小板活化因子)拮抗劑，例如阿帕泛、貝帕泛、米諾帕泛、紐帕泛和莫地帕泛；PDE(磷酸二酯酶)IV抑制劑，例如ariflo、託巴茶鹼、咯利普蘭、非明司特、吡拉米司特、西潘茶鹼和羅氟司特；細胞因子生成抑制劑，例如NF-κB轉錄因子的抑制劑；或本領域技術人員已知的其他抗炎劑。在一個實施方案中，所述非甾體抗炎劑是塞來考昔。
本發明的組合物中含有的抗炎劑的濃度將根據所選的試劑和要治療的炎症的種類而變化。在向組織施用本發明的組合物之後所述濃度將足以降低、治療或預防目標組織中的炎症。這樣的濃度通常在約0.0001重量％至約3重量％的範圍內(或作為選擇，約0.01重量％至約2重量％，或約0.05重量％至約1％，或約0.01重量％至約0.5重量％)。
在一個方面，已從耳部感染的病例中分離的細菌性病原體包括銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌(Streptococcus pyrogenes)、糞鏈球菌(Streptococcus faecalis)、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)、卡他莫拉菌(Moraxella catarahalis)，大腸桿菌、變形桿菌屬(Proteus)物種、克雷伯氏菌屬(Klebsiella)物種、和腸球菌屬(Enterococcus)物種。發現來自所述分離菌的這些物種中的幾種對許多抗微生物藥物具有抗性。例如，對患有急性中耳炎的兒童的中耳液中的抗微生物劑抗性病原體的公開的研究顯示，百分之三十的肺炎鏈球菌分離菌是對青黴素中度或完全抗性的，百分之八是完全抗性的；百分之十的分離菌對阿莫西林或阿莫西林-克拉維酸有抗性。M.R.Jacobs等，Antimicrobial Agentsand Chemotherapy，Vol.42，No.3，589(1998).相同的研究顯示，百分之三十的流感嗜血桿菌分離菌產生β-內醯胺酶，因而預期對青黴素有抗性。
已經從上呼吸道感染的病例中分離的細菌性病原體包括金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、流感嗜血桿菌、消化鏈球菌屬(Peptostreptococcus)物種、和畸形菌體(Bacteroides)物種。
在兒童中的侵襲性肺炎鏈球菌感染的三年監測研究(1993-1996)中，對青黴素或頭孢曲松非易感的肺炎鏈球菌分離菌的比例逐年提高，在研究的最後一年分別達到21％和9.3％。S.L.Kaplan等，Pediatrics，Vol.102，No.3，538(1998)。對亞太地區社區獲得的肺炎病例的綜述也顯示了肺炎鏈球菌對青黴素、頭孢菌素和紅黴素的不斷提高的抗性。F.J.Martinez，″InfectiousDiseases InfoAlert-a Desk-top Reference on Infectious Disease Control，″Biomedis International，Ltd.出版，2003. 針對一些對OFLX、慶大黴素(「GM」)、青黴素G(「PCG」)或氨苄西林(「APC」)具有抗性的細菌，體外測試了具有式IV和V的化合物，以及現有技術的氟喹諾酮抗細菌藥物諾氟沙星(「NFLX」)、氧氟沙星(「OFLX」)和環丙沙星(「CPLX」)。在該測試中，當藥物的MIC90分別等於或大於8、16、2或4μg/ml時，稱為細菌對OFLX、GM、PCG或APC具有抗性。結果在表2中示出。如MIC90值所示，具有式IV和VI的化合物一般比NFLX、OFLX和CPLX更為有效；特別是對於OFLX抗性的金黃色葡萄球菌。該測試的MIC90值根據國家委員會的臨床實驗室標準(National Committee for ClinicalLaboratory Standards，「NCCLS」)的瓊脂平板稀釋方法來測定。
表2 具有式IV和VI的化合物、NFLX、OFLX和CPLX對抗性細菌的體外活性

在第二項測試中，針對對甲氧西林或青黴素具有抗性的金黃色葡萄球菌菌株，體外測試了具有式IV和V的化合物、它們的外消旋混合物以及OFLX。所述測試根據Japanese Society of Chemotherapy(1993)的指南來進行。該測試的結果在表3中示出。如較低的MIC90值所示，與OFLX相比，具有式IV或V的化合物和它們的外消旋混合物對於這些抗性菌株更為有效。
表3 具有式IV和V的化合物、它們的外消旋混合物以及OFLX對甲氧西林抗性或 青黴素抗性的金黃色葡萄球菌的體外活性
注(1)甲氧西林抗性；(2)青黴素抗性 在第三項測試中，針對對一種或多種抗細菌藥物氨苄西林、甲氧西林、青黴素、萬古黴素、環丙沙星和左氧氟沙星具有抗性或中度抗性的流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌菌株中的幾個菌株，體外測試了具有式IV的化合物、加替沙星(「GTFX」)和莫西沙星(「MOFX」)。根據Clinical and Laboratory Standards Institute Approved StandardM7-A7(2006)中所列的肉湯微量稀釋方法測定MIC90值。該測試的結果在表4中示出。如較低的MIC90值所示，與GTFX或MOFX相比，具有式IV的化合物通常對這些抗性菌株更為有效。
表4 具有式IV的化合物、GTFX和MOFX對某些抗性細菌的體外活性

在第四項測試中，對於一些甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌細菌菌株測試了具有式IV的化合物的抗細菌活性，並與三種商業上可獲得的抗生素那氟沙星(「NDFX」)、氧氟沙星(「OFLX」)和司帕沙星(「SPFX」)的抗細菌活性相比較。結果在表5中以MIC90值顯示。
表5 具有式IV的化合物、NDFX、OFLX和SPFX對於甲氧西林抗性的 金黃色葡萄球菌分離菌的體外抗細菌活性的比較
在第五項測試中，對於一些眼科抗生素抗性臨床細菌分離菌測試了具有式IV的化合物的抗細菌活性，並與諾氟沙星(「NRFX」)、OFLX和CPLX的抗細菌活性相比較。如上文公開的，這些細菌菌株中的大多數也與耳部和上呼吸道的感染相關。結果在表6中以MIC90值顯示。
表6 具有式IV的化合物、諾氟沙星、氧氟沙星和環丙沙星對於一些 具有抗性的臨床細菌分離菌的體外抗細菌活性的比較
結果顯示，對於已在耳部和上呼吸道感染的病例中發現的某些抗生素抗性細菌菌株，具有式IV的化合物比NDFX、OFLX或CPLX更有效。因而，本發明的組合物可以提供新的對抗抗生素抗性細菌的方法。例如，本發明的組合物可用於治療、降低、改善或預防耳部的感染，包括外耳炎和中耳炎，以及上呼吸道的感染，包括鼻竇炎、鼻咽炎和口咽炎。
在第六項測試中，針對某些金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌臨床分離菌測試了具有式IV的化合物的抗細菌活性，並與CPLX、GTFX、左氧氟沙星(「LVFX」)、MOFX和OFLX的抗細菌活性相比較。結果在表7中示出。對於這些細菌，具有式IV的化合物比測試的現有技術的氟喹諾酮更為有效。如高MIC90值所示，這些細菌分離菌中的一些對測試的現有技術的氟喹諾酮類中的一些具有抗性。
表7 具有式IV的化合物和某些商業的氟喹諾酮類對金黃色葡萄球菌 和肺炎鏈球菌臨床分離菌的體外活性
提供以下實施例來進一步說明本發明的用於感染的治療、降低、改善或預防的非限制性組合物、及製備這樣的組合物的方法。
實施例 實施例1抗細菌溶液劑
在50至60℃的溫度下將合適比例的(上表中所示)

F127添加到配有攪拌機械的無菌不鏽鋼夾套式容器中的磷酸鹽緩衝液中。將產生的緩衝溶液加熱到61至75℃。在約66℃的溫度下，將合適量的BAK添加到緩衝溶液中，同時混合3-10分鐘。在75℃的溫度下，在3-5分鐘期間，將合適量的具有式IV的化合物添加到容器的內容物中，同時繼續混合。然後將EDTA和NaCl添加到混合物中，同時在75℃下再繼續混合5分鐘。將產生的混合物冷卻到25至30℃。將最終的組合物包裝到合適的容器中。
實施例2抗細菌溶液劑 使用類似於實施例1的方法製備該溶液。
實施例3抗細菌和抗炎溶液劑 使用類似於實施例1的方法製備具有以下組成的該溶液。

實施例4抗細菌和抗炎溶液劑 使用類似於實施例1的方法製備具有以下組成的該溶液。
實施例5抗細菌和抗炎混懸劑 使用類似於實施例1的方法製備具有以下組成的該溶液。
實施例6抗細菌和抗炎乳劑 使用實施例1的方法的改進方法製備具有下表中顯示的組成的該乳劑。
在50℃到60℃的溫度下，以對應於下表中所示的比例的量將聚山梨酯60(

60)添加到配有攪拌機械的第一無菌不鏽鋼夾套式容器中的水中。將產生的水溶液加熱到61℃至75℃。在66℃的溫度下，將苄醇(防腐劑)添加到水溶液中，同時混合3-10分鐘。在75℃的溫度下，在3-5分鐘的時間內將合適量的具有式IV的化合物和氯替潑諾添加到同樣配有攪拌機械的第二無菌容器中的Mygliol油中，同時繼續攪拌。將脫水山梨醇單硬脂酸酯和十六烷基硬脂醇添加到油混合物中。將產生的油混合物加熱到62℃-75℃。然後，在66℃下，在3-5分鐘的時間內，在強烈混合下將油混合物添加到第一容器中的水溶液中。將硫酸鈉和硫酸和/或氫氧化鈉添加到混合物中來將pH值調節到5.5。將產生的組合物冷卻到35℃到45℃，通過與高剪切乳化劑混合或通過穿過勻漿器來勻質化。將組合物進一步冷卻到25℃-30℃。將最終的組合物包裝到合適的容器中。
通常，乳劑中使用的油是無刺激性的緩和劑油。其說明性而非限制性的實例包括礦物油、植物油和已知組成的重整的植物油。所述油的更具體的而非限制性的實例可以選自由花生油、芝麻油、棉籽油和中鏈(C6至C12)甘油三酯(例如，Miglyol Neutral Oils 810、812、818、829、840，等等，可從Huls America Inc.獲得)組成的組。所使用的典型乳化劑可以選自由脫水山梨醇單硬脂酸酯和聚山梨酯組成的組。優選地，所述乳化劑是非離子性的。乳化劑可以以組合物的1.5至6.5重量％的量使用，優選為組合物的3到5重量％。乳劑的疏水相的量可以為組合物的15至25重量％，優選為組合物的18至22重量％。
實施例7抗細菌乳劑 使用類似於實施例6的方法製備具有以下組成的該乳劑。
實施例8抗細菌軟膏劑 使用類似於實施例1的方法製備具有以下組成的該溶液。

實施例9抗細菌軟膏劑 使用類似於實施例1的方法製備具有以下組成的該溶液。

實施例10抗細菌片劑 將下表中顯示的成分在攪拌器如螺條攪拌器中混合在一起。也可以使用粉末混合領域中的技術人員公知的其他類型的攪拌器。使混合物在適合於產生藥物片劑的條件下通過壓片機。
本發明還提供了治療、降低、改善或預防由對現有技術的抗細菌藥物具有抗性的細菌引起的感染的方法。所述方法包括向對象給藥組合物，所述組合物包含選自由具有式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的氟喹諾酮、它們的鹽、它們的酯及其組合組成的組的化合物。
在一個方面，所述化合物在組合物中以約0.0001重量％至10重量％的範圍內存在(或作為選擇，約0.001重量％至約5重量％，或約0.01重量％至約5重量％，或約0.01重量％至約2重量％，或約0.01重量％至約1重量％，或約0.01重量％至約0.7重量％，或約0.01重量％至約0.5重量％)。
在另一個方面，所述方法進一步包括(a)從所述對象獲取包括所述細菌的樣本；(b)確定所述細菌對至少一種現有技術的抗細菌藥物具有抗性；和(c)向所述對象給藥組合物，所述組合物包含選自由具有式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的化合物、它們的鹽、它們的酯以及其組合組成的組的化合物。
在另一個方面，本發明的組合物可以有效地用於抑制細菌的生長，或不利地影響細菌的存活，其中現有技術的抗細菌藥物針對所述細菌具有等於或大於1μg/ml的MIC90值。
在另一個方面，本發明的組合物可以有效地用於抑制細菌的生長，或不利地影響細菌的存活，其中現有技術的抗細菌藥物針對所述細菌具有約1至約128μg/mL的MIC90值。
在一個實施方案中，本發明提供了治療、降低、改善或預防眼、耳或呼吸系統的感染的方法，其中這樣的感染是由對現有技術的抗細菌藥物具有抗性的細菌引起的。在一個方面，所述方法包括向具有感染的指證或顯示出具有感染的風險的對象的眼、耳道、鼻腔或咽喉後部給藥一滴或多滴本發明的組合物。本發明的組合物也可以被配製為可以給藥至這樣的對象的耳或鼻腔的噴霧劑。
儘管上文已經描述了本發明的具體的實施方案，但本領域技術人員應理解，可以在其上進行多種等價、修改、替代和改變，而不背離所附的權利要求中定義的本發明的精神和範圍。
權利要求
1.用於治療、降低、改善或預防對象中的感染的組合物，所述組合物包含具有式I的氟喹諾酮、其鹽或其酯，其中所述氟喹諾酮、其鹽或其酯以有效治療、降低、改善或預防所述感染的量存在，
其中R1選自由氫、未取代的低級烷基基團、取代的低級烷基基團、環烷基基團、未取代的C5-C24芳基基團、取代的C5-C24芳基基團、未取代的C5-C24雜芳基基團、取代的C5-C24雜芳基基團、以及可以在活體內被水解的基團組成的組；R2選自由氫、未取代的氨基基團、以及被一個或兩個低級烷基基團取代的氨基基團組成的組；R3選自由氫、未取代的低級烷基基團、取代的低級烷基基團、環烷基基團、未取代的低級烷氧基基團、取代的低級烷氧基基團、未取代的C5-C24芳基基團、取代的C5-C24芳基基團、未取代的C5-C24雜芳基基團、取代的C5-C24雜芳基基團、未取代的C5-C24芳氧基基團、取代的C5-C24芳氧基基團、未取代的C5-C24雜芳氧基基團、取代的C5-C24雜芳氧基基團、以及可以在活體內被水解的基團組成的組；X選自由滷素原子組成的組；Y選自由CH2、O、S、SO、SO2和NR4組成的組，其中R4選自由氫、未取代的低級烷基基團、取代的低級烷基基團、以及環烷基基團組成的組；且Z選自由氧和兩個氫原子組成的組；且其中所述感染由對至少一種抗細菌藥物具有抗性的細菌引起，而所述組合物能夠抑制所述細菌的生長或存活。
2.如權利要求1所述的組合物，其中R1選自由氫、取代的和未取代的C1-C5烷基基團、C3-C10環烷基基團、取代的和未取代的C6-C14芳基基團、取代的和未取代的C5-C14雜芳基基團、以及可以在活體內被水解的基團組成的組；R2選自由未取代的氨基基團以及被一個或兩個C1-C5烷基基團取代的氨基基團組成的組；R3選自由氫、取代的和未取代的C1-C5烷基基團、C3-C10環烷基基團、取代的和未取代的C1-C5烷氧基基團、取代的和未取代的C5-C14芳基基團、取代的和未取代的C5-C14雜芳基基團、以及取代的和未取代的C5-C14芳氧基基團組成的組；且X選自由Cl、F和Br組成的組。
3.如權利要求1所述的組合物，其中R1選自由氫、取代的和未取代的C1-C5烷基基團和可以在活體內被水解的基團組成的組；R2選自由未取代的氨基基團以及被一個或兩個C1-C5烷基基團取代的氨基基團組成的組；R3選自由C3-C10環烷基基團組成的組；X選自由Cl和F組成的組；Y包括氫；且Z包括兩個氫原子。
4.如權利要求1所述的組合物，其中所述氟喹諾酮、其鹽或其酯以0.0001至10重量％的量存在。
5.如權利要求1所述的組合物，其中所述氟喹諾酮、其鹽或其酯以0.01至5重量％的量存在。
6.如權利要求1所述的組合物，其中所述氟喹諾酮、其鹽或其酯以0.01至1重量％的量存在。
7.如權利要求4所述的組合物，其進一步包括抗炎劑。
8.如權利要求7所述的組合物，其中所述抗炎劑選自由糖皮質激素、非甾體抗炎藥、細胞因子生成抑制劑以及它們的混合物組成的組。
9.如權利要求4所述的組合物，其中所述氟喹諾酮具有式IV。
10.如權利要求7所述的組合物，其中所述氟喹諾酮具有式IV。
11.如權利要求4所述的組合物，其中所述氟喹諾酮具有式VI。
12.如權利要求4所述的組合物，其中所述氟喹諾酮具有式V、VII或VIII。
13.如權利要求1所述的組合物，其包括具有式I的氟喹諾酮的單一對映異構體。
14.如權利要求4所述的組合物，其中所述至少一種抗細菌藥物選自由青黴素家族的藥物、萬古黴素家族的藥物、氨基糖苷家族的藥物、喹諾酮家族的藥物、以及它們的組合組成的組。
15.如權利要求14所述的組合物，其中所述細菌是革蘭氏陽性細菌。
16.如權利要求14所述的組合物，其中所述細菌是革蘭氏陰性細菌。
17.如權利要求14所述的組合物，其中所述細菌是厭氧細菌。
18.如權利要求4所述的組合物，其中所述至少一種抗細菌藥物包含除了具有式I、II、III、IV、V、VI、VII和VIII的化合物以外的喹諾酮。
19.用於治療、降低、改善或預防感染的方法，所述方法包括向有此需要的對象給藥組合物，所述組合物包含具有式I的氟喹諾酮、其鹽或其酯，其中所述氟喹諾酮以有效治療、降低、改善或預防所述感染的量存在，
其中R1選自由氫、未取代的低級烷基基團、取代的低級烷基基團、環烷基基團、未取代的C5-C24芳基基團、取代的C5-C24芳基基團、未取代的C5-C24雜芳基基團、取代的C5-C24雜芳基基團、以及可以在活體內被水解的基團組成的組；R2選自由氫、未取代的氨基基團、以及被一個或兩個低級烷基基團取代的氨基基團組成的組；R3選自由氫、未取代的低級烷基基團、取代的低級烷基基團、環烷基基團、未取代的低級烷氧基基團、取代的低級烷氧基基團、未取代的C5-C24芳基基團、取代的C5-C24芳基基團、未取代的C5-C24雜芳基基團、取代的C5-C24雜芳基基團、未取代的C5-C24芳氧基基團、取代的C5-C24芳氧基基團、未取代的C5-C24雜芳氧基基團、取代的C5-C24雜芳氧基基團、以及可以在活體內被水解的基團組成的組；X選自由滷素原子組成的組；Y選自由CH2、O、S、SO、SO2和NR4組成的組，其中R4選自由氫、未取代的低級烷基基團、取代的低級烷基基團、以及環烷基基團組成的組；且Z選自由氧和兩個氫原子組成的組；且其中所述感染由對至少一種抗細菌藥物具有抗性的細菌引起，而所述組合物能夠抑制所述細菌的生長或存活。
20.如權利要求19所述的方法，其中所述組合物局部、口服或全身給藥。
21.如權利要求19所述的方法，其中所述組合物局部給藥。
22.如權利要求19所述的方法，其中所述氟喹諾酮具有式IV。
23.如權利要求19所述的方法，其中所述氟喹諾酮具有式VI。
24.如權利要求19所述的方法，其中所述氟喹諾酮具有式V、VII或VIII。
25.如權利要求19所述的方法，其中所述至少一種抗細菌藥物選自由青黴素家族的藥物、萬古黴素家族的藥物、氨基糖苷家族的藥物、喹諾酮家族的藥物、以及它們的組合組成的組。
26.如權利要求25所述的方法，其中所述細菌是革蘭氏陽性細菌。
27.如權利要求25所述的方法，其中所述細菌是革蘭氏陰性細菌。
28.如權利要求25所述的方法，其中所述細菌是厭氧細菌。
29.如權利要求19所述的方法，其中所述至少一種抗細菌藥物選自由青黴素、氨苄西林、甲氧西林、萬古黴素、慶大黴素、氧氟沙星、環丙沙星、它們的等價物、以及它們的組合組成的組。
30.如權利要求29所述的方法，其中所述感染是眼、耳、呼吸系統或它們的組合的感染。
31.如權利要求19所述的方法，其中所述細菌選自由腸桿菌科、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、表皮葡萄球菌、淋病奈瑟菌以及它們的組合組成的組。
32.如權利要求19所述的方法，其進一步包括在給藥步驟之前確定來自感染部位的樣本含有對抗細菌藥物具有抗性的細菌。
33.治療、降低、改善或預防感染的方法，所述方法包括向有此需要的對象給藥組合物，所述組合物包含具有式III的氟喹諾酮、其鹽或其酯，其中所述感染由對抗細菌藥物具有抗性的細菌引起，且所述感染是眼、耳或部分呼吸系統的感染。
34.如權利要求33所述的方法，其中所述組合物局部、口服或全身給藥。
全文摘要
本發明涉及用於治療、降低、改善或預防由某些對抗細菌藥物具有抗性的細菌引起的感染的包含具有式I-VIII的氟喹諾酮的組合物。還涉及使用這樣的組合物治療、降低、改善或預防這樣的感染的方法。
文檔編號A61K31/55GK101641100SQ200880009169
公開日2010年2月3日 申請日期2008年3月19日 優先權日2007年3月21日
發明者P·季萊, P·K·古普塔, S·E·諾頓, L·布倫納, J·布隆多 申請人:博士倫公司