官能團化的聯咪唑衍生物及其合成方法
2023-05-30 17:41:26 1
專利名稱：官能團化的聯咪唑衍生物及其合成方法
技術領域：
本發明涉及官能團化的聯咪唑衍生物如聯咪唑醯胺衍生物、聯咪唑羧酸、聯咪唑胺 衍生物和相關的合成方法。
背景技術：
作為重要的芳香雜環化合物咪唑，廣泛地存在於自然界中。重要的生理活性物質如 胺基酸，核酸、蛋白質等都具有咪唑成分。由於其化學結構上的特點，含咪唑類化合物 的應用十分廣泛，在醫藥、農藥、功能材料、器件等領域有重要的應用價值。如醫藥 中可用於呼吸系統疾病、血管疾病、末梢循環障礙、神經紊亂、認知障礙、組織損傷、 潰瘍的預防劑和治療劑，農藥中的殺菌劑，金屬表面防腐劑，功能離子液體，酶的電化 學傳感器以及耐高溫高分子材料等。以上這些應用價值使我們對咪唑類化合物的製備及 應用有極大的興趣。目前關於聯咪唑類衍生物及相關的製備方法相對較少，本發明涉及 聯咪唑衍生物及其製備方法。
發明內容
本發明所要解決的首要問題是針對上述現有技術提供一官能團化的聯咪唑衍生物， 該類聯咪唑雙官能團化合物，具有單咪唑所不具備的雙官能團，可形成較穩定的螯合體 系或進一步衍生化，因而在於底物作用時，表現出不同的物理和化學性質，在醫藥、功 能材料、催化合成、器件等領域有廣泛的應用價值。
本發明所要解決的另一個問題是針對上述現有技術提供一種官能團化的聯咪唑衍 生物的合成方法，其操作簡單經濟，反應條件溫和，後處理容易。 本發明解決上述首要技術問題所採用的技術方案為 一種官能團化的聯咪唑衍生物，其特徵在於為如下分子式-formula see original document page 5
其中n的含義為l或者2， X的含義為醯胺基(-CONH2)，羧基(-COOH)或胺基 (-NH2)。
作為優選，當n等於l時，X為醯胺基或者羧基，當n等於2時，X為醯胺基，
羧基或者胺基。
本發明解決上述另一個技術問題所採用的技術方案為一種官能團化的聯咪唑衍生
物的合成方法，其特徵在於官能團化的聯咪唑衍生物為如下分子式
formula see original document page 5
其中n的含義為1或者2， X的含義為醯胺基(-CONH2)，羧基(-COOH)或胺基 (-NH2);
當X為醯胺基時，聯咪唑醯胺是通過聯咪哇的親核取代反應或者麥可加成反應 製備聯咪唑醯胺衍生物；
當X為羧基時，聯咪唑羧酸是通過聯咪唑腈的水解反應製備聯咪唑羧酸衍生物； 當X為胺基時，聯咪唑胺是通過聯咪唑醯胺的霍夫曼降解反應製備聯咪唑胺衍生物。
聯咪唑醯胺衍生物是在鹼性條件下加熱，以DMF為溶劑，發生親核取代反應或者 麥可加成反應；對於聯咪唑羧酸衍生物，是在酸性水溶液條件下，加熱回流，發生水 解反應；對於聯咪唑胺衍生物，是在鹼性條件下，以水為溶劑，發生霍夫曼降解反應， 最後以醚類溶劑為抽提劑，抽提提純產物。
對於聯咪唑醯胺衍生物，當n等於l、 X為醯胺基時，其製備方法為l份(以摩 爾為單位)聯咪唑的N，N-二甲基甲醯胺DMF懸濁液，加入1-1.5份的鹼。鹼可為固體氫氧化鈉或氫氧化鉀或氫化鈉，或者氫氧化鈉水溶液，或者氫氧化鉀水溶液，加熱至 80-100 。C並攪拌30-60分鐘，在15-20分鐘內滴加1份2-滷代乙醯胺的DMF溶液，其 為濃度0.2-0.5摩爾/100毫升，反應30-60分鐘後，再加入1-1.5份的鹼，攪拌反應30-60 分鐘後，再於15-20分鐘內滴加1份2-滷代乙醯胺的DMF溶液，其濃度0.2-0.5摩爾/100 毫升，滴加完畢後，反應保持80-100'C反應6-24個小時，冷卻到室溫，有淺黃色固體 析出，此固體用乙醇重結晶兩次得白色固體。
對於聯咪唑醯胺衍生物，當n等於2， X為醯胺基時，其製備方法為l份(以摩 爾為單位)聯咪唑的N， N-二甲基甲醯胺DMF懸濁液，加入0.2-0.25份的氫氧化鈉或氫 氧化鉀水溶液，加熱至卯-100。C，並攪拌30-60分鐘，在15-20分鐘內滴加2份丙烯醯 胺的DMF溶液，其濃度0.4-0.5摩爾/100毫升，回流6-10小時。減壓蒸餾DMF至剩餘 1/4-1/3體積後，零下溫度冷卻，析出固體，過濾後固體用乙醚洗滌，100-12(TC真空幹 燥10-15小時。
對於聯咪唑羧酸衍生物，當n等於l， X為羧基時，其製備方法為l份l， 1'-二(腈基甲基)-2,2，-聯咪唑加入到5-10份98。/。(wt)濃硫酸水溶液中，加熱到95-100 。C， 回流10-15小時，冷卻後，用氫氧化鈉水溶液調節PH值到1-2，析出固體，過濾，用水 洗滌，100-120°C真空乾燥10-15小時。
對於聯咪唑羧酸衍生物，當n等於2， X為羧基時，其製備方法為l份l, 1'-二 (2-腈基乙基)-2,2，-聯咪唑加入到5-10份98。/。(wt)濃硫酸水溶液中，加熱到95-100
°c，回流io-i5小時，冷卻後，用氫氧化鈉水溶液調節ra值到4-5，蒸發濃縮至固體析
出，冷卻，過濾，用水洗滌，100-12(TC真空乾燥10-15小時。
對於聯咪唑胺衍生物，當n等於2， X為胺基時，其製備方法為l份l， 1' -二 (2-醯胺基乙基)-2，2'-聯咪唑分批加到由10-15份氫氧化鉀與2-3份溴的水溶液中，在 在-15至-10度間攪拌反應卜2小時後，升溫到70-100度之間反應3-10小時。加NaCl 成飽和溶液，用乙醚抽提10-15天，抽去溶劑，得到產物。
與現有技術相比，本發明的優點在於雙官能團化後的聯咪唑衍生物，所述化合物 可用於材料科學、有機催化化學及藥物化學領域，聯咪唑衍生物還可以進一步烷基化修 飾，通過咪唑環上亞胺的季銨化可得到官能團化的離子液體材料。也由於體系中導入了 活性基團，使其能夠進一步衍生化，得到一系列衍生物。而合成方法操作簡單經濟，反 應條件溫和，後處理容易，易於工業化生產。
圖1實施例子1的產物的紅外光譜圖2、 3、 4分別為實施例子2的產物的紅外光譜、核磁共振氫譜和碳譜圖；圖5、 6、 7分別為實施例子3的產物的紅外光譜、核磁共振氫譜和碳譜圖； 圖8、 9、 10分別為實施例子4的產物的紅外光譜、核磁共振氫譜和碳譜圖； 圖ll、 12、 13、 14分別為實施例子5的產物的紅外光譜、核磁共振氫譜和碳譜、
質譜圖。
具體實施例方式
以下結合實施例對本發明作進一步詳細描述。
新型聯咪唑衍生物的分子示意圖如(I)所示
(I)
其中n的含義為1或者2， X的含義為醯胺基(-CONH2)，羧基(-COOH)或胺基 (NH2)。
本發明的方法包括如下步驟
根據引入的官能團不同而採用下列的取代反應，或麥可加成反應，或水解反應， 或霍夫曼降解反應。
製備聯咪唑醯胺的反應式如下
CONH2 (《n
-N N、
YCH2CONH2 CH2=CH——CONH2
鹼
(1) 首先聯咪唑在鹼性條件下，發生脫質子化作用，得到聯咪唑負離子。鹼可為 固體氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫化鈉中的任一種；也可以用氫氧化鈉的水溶液，或氫氧化 鉀的水溶液。鹼分批加入到反應體系。
(2) 聯咪唑負離子與滷代乙醯胺進行取代反應，得到1， 1'-雙(醯胺基甲基)-2，
72'-聯咪唑。所用滷代乙醯胺可選氯代乙醯胺，或溴代乙醯胺。滷代醯胺分批加入反應 體系。反應所選用溶劑為DMF，溫度80-100度，反應時間6-24小時。
(3)聯咪唑負離子與丙稀醯胺進行麥可加成反應，得到l， 1'-雙(2-醯胺基乙 基)-2, 2，-聯咪唑。反應所選用溶劑為DMF，溫度90-100度，反應時間6-10小時。 濃縮溶液至l/4體積，有固體析出，0至-18度冷凍析出更多晶體，過濾，乙醚洗滌晶體，乾燥。
製備聯咪唑羧酸的反應式如下，起始原料聯咪唑二腈可以通過公開的方法製備(EP 0 538 680 A2， J. Heterocyclic Chem.， 1996, 33, 1363)formula see original document page 8(4) 所用的酸為濃強酸，選自濃硫酸，濃鹽酸，濃硝酸。首選98M(wt)濃硫酸。
(5) 所用的酸過量，為聯咪唑腈用量的5-10倍。
(6) 反應溶劑為水，溫度95-100度，反應時間10-15小時。
(7) 反應完畢，用1摩爾濃度的鹼水溶液調節PH值到1-5之間，有固體析出， 過濾，少量水洗滌2-3次，真空乾燥。
製備聯咪唑胺的反應式如下
formula see original document page 8(8) 所用的鹼選自氫氧化鉀或氫氧化鈉。鹼的用量為聯咪唑二醯胺的10-15倍， 水為反應介質。
(9) 溴的用量為聯咪唑二醯胺的2-3倍，在-10至-15度，分批加入l， 1'-雙(2-醯胺乙基)-2,2，-聯咪唑到反應體系中。
(10) 反應再於70-100度之間進行3-10小時後，加入固體NaCl至飽和，用乙醚 抽提10-15天。抽除溶劑，得到白色固體產物。
以下將通過具體實施實例對本發明的實施方式進行說明，實施實例並不限制 本發明的保護範圍。
實施實例l:
1，1'-二 (醯胺基甲基)-2，2，-聯咪唑的製備
2,2'-聯咪唑13.4 g(O.l mol)的DMF (100 mL)懸濁液，加入固體氫氧化鈉5 g (0.125 mol)，攪拌下加熱至8(TC，攪拌30分鐘後，溶液變成墨綠色，滴加2-氯乙醯胺(0.1 mol) 的DMF溶液，濃度0.2mol/100mL,15分鐘滴加完畢，反應30分鐘後，加入氫氧化鈉固 體4 g(O.l mol)，再過30分鐘，滴加同樣一份的2-氯乙醯胺的DMF溶液，濃度 0.2mol/100mL，滴加完畢後，反應保持8(TC反應6個小時。自然冷卻到室溫，有淺黃色 固體析出，此固體用乙醇重結晶兩次，得白色固體產物。
紅外(KBr, cm"): 3363,1658,1334,1101,686。產物的紅外光譜見附圖1。
實施實例2:
l，l，-二 (2-醯胺基乙基)-2，2，-聯咪唑的製備
2,2'-聯咪唑13.4 g (0.1 mol)的DMF (100 mL)懸濁液，加入氫氧化鈉0.8 g(0.02 mol) 水溶液10 mL，攪拌下加熱至100 °C。滴加丙烯醯胺14.2 g(0.2 mol)的DMF (50 mL)溶 液，濃度0.4mol/100mL，聯咪唑慢慢溶解，得澄清溶液，溶液顏色由無色、綠色到桔黃 色。回流六小時後，自然冷卻，減壓蒸餾DMF至剩餘1/4體積作用，有固體析出，然 後放入冰箱中冷凍10小時，趁冷過濾，10mL乙醚洗滌3次，真空乾燥，得白色固體 20.57 g,產率74.3%。
IR: (KBr， cm—1): 3388, 1674, 1409， 1267, 769; & NMR: (400MHz, D20, 25°C, TMS, ppm) S: 8.402(s,4H)， 7.306(s,2H), 7.140(s,2H), 4.374(s，4H), 2.627(s,4H)。 13C NMR: (IOOMHZ， D20, 25 °C, TMS,卯m) 5:171.53, 136.57 , 128.15 , 122.39 , 42.96 , 35.06。
產物的紅外光譜、核磁共振氫譜和碳譜見附圖2， 3， 4。 實施實例3-l，l，-二 (羧基甲基)-2，2，-聯咪唑的製備
取1 ， l'-二(腈基甲基)-2，2'-聯咪唑1.28 g (6.04 mmol)加入到98%的濃硫酸3 mL(54 mmol)的水溶液中，加熱到10(TC，回流10小時，冷卻後，用1M的氫氧化鈉水溶液調 節PH4，有固體析出，過濾，少量水洗滌兩次，真空乾燥，得白色固體產物0.862 g,產 率62%。
IR: (KBr， cm—1): 3145， 1732， 1348， 1245， 767。 'H NMR: (400MHz， D20,25 。C， TMS， ppm) S:12.921(s,2H), 7.280(d, J=0.8 Hz， 2H)， 6.997(d, J=0.8 Hz, 2H), 5.309(s, 4H)。 13C NMR: (100MHz, D20, 25°C， TMS， ppm) S:169.78, 137.84， 127.02， 123.41, 49.00。
產物的紅外光譜、核磁共振氫譜和碳譜見附圖5， 6， 7。 實施實例4:
l，l，-二 (2-羧基乙基)-2，2，-聯咪唑的製備
取1 ， 1' -二 (2-腈基乙基)-2,2'-聯咪唑2.40 g(10 mmol)加入到98%的濃硫酸3 mL (54mmol)的水溶液中，加熱到IO(TC，回流10小時，冷卻後，用1 M的氫氧化鈉水溶 液調節PH-4 5,旋蒸發溶劑水至固體析出，冷卻過濾，用少量冰水洗滌兩次，真空乾燥， 得白色固體1.484g,產率53.4%。
IR: (KBr,cm"): 3120， 1722， 1521， 1205， 783。 'H畫R: (400MHz, D20， 25°C, TMS, ppm) S: 2.741(t， J=6.4Hz, 4H), 4.335(t， J=6Hz, 4H), 7.392(d， J=1.2Hz， 2H), 7.551(d， J=1.6Hz, 2H)。 13C NMR: (100 MHz, D20, 25°C, TMS, ppm) S:178.26, 132.46, 125.84, 123.96, 40.06， 35.97。
產物的紅外光譜、核磁共振氫譜和碳譜見附圖8， 9， 10。
實施實例5:
l，l，-二 (2-胺基乙基)-2，2，-聯咪唑的製備
於50mL三頸燒瓶中加入固體氫氧化鉀3.65g(65mmo1)和水15mL，攪拌溶解，濃 度為24%。冷卻至-l(TC，在劇烈攪拌下加入液溴0.7mL(13.6mmo1)，溫度控制在-l(TC， 加畢攪拌15分鐘。分批加入U，-二(2-醯胺基乙基)-2，2，-聯咪唑1.5g (5.4mmo1)， -l(TC 攪拌1小時。除去冷浴，油浴升溫至75'C反應3小時。於反應液中加入NaCl至飽和， 用乙醚40mL抽提提取10天，乙醚中析出白色片狀固體，蒸去乙醚，得白色固體0.5g， 產率40%。熔點〉230 °C 。IR (KBr, cm-1) 2700 (broad), 2158, 1556, 1435， 1356, 1196， 995, 928， 750, 731, 706。 NMR (400MHz, DMSO - D6) S 3.17 (d, J= 4.8， 2H), 3.20 (d， J= 5.6 Hz, 2H), 4.43, (t, J= 5.6 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.18 (s, IH)。 13C NMR (100MHz, DMSO -D6) S 45.37, 48.49, 110.70, 120.75， 125.81。 MS (EI) 220 (M+, 10), 178 (20), 173 (22.5), 161(17.5), 148 (25)， 147 (80), 135 (100)， 134 (85)。
產物的紅外光譜、核磁共振氫譜和碳譜、質譜見附圖ll， 12， 13， 14。
1權利要求
1、一種官能團化的聯咪唑衍生物，其特徵在於為如下分子式其中n的含義為1或者2，X的含義為醯胺基-CONH2，羧基-COOH或胺基-NH2。
2、 根據權利要求1所述的聯咪唑衍生物，其特徵在於當n等於1時，X為醯胺基 或者羧基，當n等於2時，X為醯胺基，羧基或者胺基。
3、 一種官能團化的聯咪唑衍生物的合成方法，其特徵在於官能團化的聯咪唑衍生 物為如下分子式formula see original document page 2其中n的含義為1或者2， X的含義為醯胺基-CONH2，羧基-COOH或胺基-NH2;當X為醯胺基時，聯咪唑醯胺是通過聯咪唑的親核取代反應或者麥可加成反應製備 聯咪唑醯胺衍生物；當X為羧基時，聯咪唑羧酸是通過聯咪唑腈的水解反應製備聯咪唑羧酸衍生物；當X為胺基時，聯咪唑胺是通過聯咪唑醯胺的霍夫曼降解反應製備聯咪唑胺衍生物。
4、 根據權利要求3所述的合成方法，其特徵在於所述的聯咪唑醯胺衍生物是在鹼 性條件下加熱，以DMF為溶劑，發生親核取代反應或者麥可加成反應；對於聯咪唑 羧酸衍生物，是在酸性水溶液條件下，加熱回流，發生水解反應；對於聯咪唑胺衍生物， 是在鹼性條件下，以水為溶劑，發生霍夫曼降解反應，最後以醚類溶劑為抽提劑，抽提 提純產物。
5、 根據權利要求4所述的合成方法，其特徵在於所述的聯咪唑醯胺衍生物當n等 於1、X為醯胺基時，其製備方法為1份以摩爾為單位聯咪唑的N,N-二甲基甲醯胺DMF懸濁液，加入1-1.5份的固體氫氧化鈉或氫氧化鉀或氫化鈉，或者氫氧化鈉水溶液，或 者氫氧化鉀水溶液，加熱至80-100 'C並攪拌30-60分鐘，在15-20分鐘內滴加1份2-滷代乙醯胺的DMF溶液，其為濃度0.2-0.5摩爾/100毫升，反應30-60分鐘後，再加入 1-1.5份的鹼，攪拌反應30-60分鐘後，再於15-20分鐘內滴加1份2-滷代乙醯胺的DMF 溶液，其濃度0.2-0.5摩爾/100毫升，滴加完畢後，反應保持80-100。C反應6-24個小時， 冷卻到室溫，有淺黃色固體析出，此固體用乙醇重結晶兩次得白色固體。
6、 根據權利要求4所述的合成方法，其特徵在於所述的聯咪唑醯胺衍生物當n等 於2， X為醯胺基時，其製備方法為1份以摩爾為單位聯咪唑的N, N-二甲基甲醯胺 DMF懸濁液，加入0.2-0.25份的氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液，加熱至90-IO(TC，並攪 拌30-60分鐘，在15-20分鐘內滴加2份丙烯醯胺的DMF溶液，其濃度0.4-0.5摩爾/100 毫升，回流6-10小時，減壓蒸餾DMF至剩餘1/4-1/3體積後，零下溫度冷卻，析出固 體，過濾後固體用乙醚洗滌，100-120。C真空乾燥10-15小時。
7、 根據權利要求4所述的合成方法，其特徵在於所述的聯咪唑羧酸衍生物當n等 於1， X為羧基時，其製備方法為1份以摩爾為單位1， 1' -二 (腈基甲基)-2,2'-聯 咪唑加入到5-10份98。/。(wt)濃硫酸水溶液中，加熱到95-100。C，回流10-15小時，冷卻 後，用氫氧化鈉水溶液調節ra值到1-2，析出固體，過濾，用水洗滌，100-12(TC真空 乾燥10-15小時。
8、 根據權利要求4所述的合成方法，其特徵在於所述的聯咪唑羧酸衍生物當n等 於2， X為羧基時，其製備方法為1份以摩爾為單位1， 1， -二 (2-腈基乙基)-2,2，-聯咪唑加入到5-10份98。/。(wt)濃硫酸水溶液中，加熱到95-10(TC，回流10-15小時，冷 卻後，用氫氧化鈉水溶液調節PH值到4-5，蒸發濃縮至固體析出，冷卻，過濾，用水洗 滌，100-120。C真空乾燥10-15小時。
9、 根據權利要求4所述的合成方法，其特徵在於所述的聯咪唑胺衍生物當n等於2, X為胺基時，其製備方法為1份以摩爾為單位1， 1， -二 (2-醯胺基乙基)-2,2，-聯咪 唑分批加到由10-15份氫氧化鉀與2-3份溴的水溶液中，在在-15至-10度間攪拌反應卜2 小時後，升溫到70-100度之間反應3-10小時，加NaCl成飽和溶液，用乙醚抽提10-15 天，抽去溶劑，得到產物。
全文摘要
本發明涉及官能化聯咪唑衍生物及其合成方法，其為具體為一種式I所示的1，1』-雙取代的聯咪唑醯胺、聯咪唑羧酸或聯咪唑胺的衍生物，其中n等於1或者2，X為醯胺基，羧基或者胺基。聯咪唑醯胺的製備是以聯咪唑為原料，N，N-二甲基甲醯胺作溶劑，在鹼性條件下，與丙烯醯胺、氯乙醯胺發生麥可加成反應或者親核取代反應得到；聯咪唑羧酸的製備是以聯咪唑腈類衍生物為原料，在在酸性條件下，通過發生水解反應得到，聯咪唑胺是以聯咪唑醯胺為原料，經霍夫曼降解得到，聯咪唑衍生物還可以進一步烷基化修飾，通過咪唑環上亞胺的季銨化可得到官能團化的離子液體材料。由於引入了活性側鏈基團，還可以進一步衍生化。
文檔編號C07D233/61GK101676269SQ20081012121
公開日2010年3月24日 申請日期2008年9月18日 優先權日2008年9月18日
發明者任英濤, 濤 張, 張婷婷, 李月嬌, 梁洪澤 申請人:寧波大學