一種1-苄基哌啶-4-基[1,1'-聯苯]-2-基氨基甲酸酯的製備方法
2024-04-15 15:57:05
1.本發明屬於藥物中間體合成領域，涉及一種1-苄基哌啶-4-基[1,1'-聯苯]-2-基氨基甲酸酯的製備方法。
背景技術：
[0002]
1-苄基哌啶-4-基[1,1'-聯苯]-2-基氨基甲酸酯，分子式：c
25h26
n2o2，分子量：386.49，cas：171723-80-1，化學結構式如下所示：。
[0003]
1-苄基哌啶-4-基[1,1'-聯苯]-2-基氨基甲酸酯是合成雷芬那辛的關鍵中間體，目前合成路線主要有兩條，第一條路線（cn106632257）是以2-氨基聯苯和1-（苯基甲基）-4-哌啶基-1h-咪唑-1-羧酸酯為原料合成1-苄基哌啶-4-基[1,1'-聯苯]-2-基氨基甲酸酯，具體合成路線如下：。
[0004]
該路線是以2-氨基聯苯和1-（苯基甲基）-4-哌啶基-1h-咪唑-1-羧酸酯為原料經過1步反應合成1-苄基哌啶-4-基[1,1'-聯苯]-2-基氨基甲酸酯，反應溫度最低達到了-50℃，總體收率低，使用氮氣保護，增加了反應步驟，降低了總收率。
[0005]
專利wo9964043報導了以2-聯苯基異氰酸酯為原料，加入n-苄基-4-哌啶醇，一步法合成1-苄基哌啶-4-基[1,1'-聯苯]-2-基氨基甲酸酯的工藝，具體合成路線如下：。
[0006]
該路線價格成本高，一步法合成1-苄基哌啶-4-基[1,1'-聯苯]-2-基氨基甲酸酯，
2-聯苯基異氰酸酯價格昂貴，並且不穩定，導致生成成本高，提純困難。
技術實現要素：
[0007]
本發明針對現有技術上的不足，提供了一種1-苄基哌啶-4-基[1,1'-聯苯]-2-基氨基甲酸酯的製備方法。
[0008]
本發明以2-氨基聯苯和氯甲酸甲酯為原料在四氫呋喃、鹼中冰水浴反應2小時，得到甲基[1,1'-聯苯]-2-基氨基甲酸酯；甲基[1,1'-聯苯]-2-基氨基甲酸酯加入到溶劑中，滴加1-苄基-4-羥基哌啶，在一定溫度下反應生成1-苄基哌啶-4-基[1,1'-聯苯]-2-基氨基甲酸酯，具體合成路線如下：。
[0009]
s1:將2-氨基聯苯和鹼加入到溶劑中，氮氣保護，反應液降至一定溫度，滴加氯甲酸甲酯，後升至室溫繼續反應，反應結束後用1m hcl水溶液處理混合物。用乙酸乙酯萃取後依次用1m naco3和鹽水洗滌，再經乾燥濃縮得到甲基[1,1'-聯苯]-2-基氨基甲酸酯；s2:將n-苄基-4-羥基哌啶和甲基[1,1'-聯苯]-2-基氨基甲酸酯加入到高壓反應釜中，加入溶劑密封，加熱到一定溫度，生成1-苄基哌啶-4-基[1,1'-聯苯]-2-基氨基甲酸酯。
[0010]
s1步驟中所述的溶劑為四氫呋喃、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、n,n-二甲基甲醯胺中的一種或多種，優選為二氯甲烷；所述的反應溫度為3℃。所述的鹼為吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、n,n-二異丙基乙胺中的一種或多種，優選為吡啶；s2步驟中所述反應溫度為110℃；所述的高壓反應釜耐壓值≥5 mpa；所述反應溶劑為甲苯、二甲苯、氯苯中的一種或多種，優選為二甲苯。
[0011]
本發明的有益效果：（1）選用氯甲酸甲酯為醯化試劑，反應活性高，選擇性好，成本低。
[0012]
（2）反應路線短，僅需2步反應即可合成1-苄基哌啶-4-基[1,1'-聯苯]-2-基氨基甲酸酯；產品純度好，收率高，兩步反應總收率87%，產品純度大於99%。
具體實施方式
[0013]
實施例1：向500 ml三口燒瓶加入二氯甲烷（300 ml）、2-氨基聯苯（50 g）、吡啶（25.7 g），氮氣保護，降溫至3℃，滴加氯甲酸甲酯（30.7g），滴加過程體系溫度不超過5℃，滴加完畢，升至室溫，反應1 h。用1m hcl（50 ml）水溶液處理混合物。用乙酸乙酯萃取後依次用1m naco3（50 ml）和鹽水（50 ml）洗滌，再經無水硫酸鈉乾燥、濃縮得到油狀液體。
[0014]
向500 ml的高壓反應釜中加入上述油狀物、1-苄基-4-羥基哌啶（56.5g）、二甲苯（300 ml），110℃反應5 h，冷卻到室溫20-25℃，減壓濃縮除去溶劑，得到白色固體粗品，經
甲醇重結晶，得到白色固體，兩步收率85%，純度99%。
[0015]
實施例2：向500 ml三口燒瓶加入1,2-二氯乙烷（300 ml）、2-氨基聯苯（50 g）、吡啶（25.7 g），氮氣保護，降溫至3℃，滴加氯甲酸甲酯（30.7g），滴加過程體系溫度不超過5℃，滴加完畢，升至室溫，反應1 h。用1m hcl（50 ml）水溶液處理混合物。用乙酸乙酯萃取後依次用1m naco3（50 ml）和鹽水（50 ml）洗滌，再經無水硫酸鈉乾燥濃縮得到油狀液體。
[0016]
向500 ml的高壓反應釜中加入上述油狀物、1-苄基-4-羥基哌啶（56.5g）、二甲苯（300 ml），110℃反應5 h，冷卻到室溫20-25℃，減壓濃縮除去溶劑，得到白色固體粗品，經甲醇重結晶，得到白色固體，兩步收率84%，純度99%。
[0017]
實施例3：向500 ml三口燒瓶加入二氯甲烷（300 ml）、2-氨基聯苯（50 g）、三乙胺（32.9g），氮氣保護，降溫至3℃，滴加氯甲酸甲酯（30.7g），滴加過程體系溫度不超過5℃，滴加完畢，升至室溫，反應1 h。用1m hcl（50 ml）水溶液處理混合物。用乙酸乙酯萃取後依次用1m naco3（50 ml）和鹽水（50 ml）洗滌，再經無水硫酸鈉乾燥濃縮得到油狀液體。
[0018]
向500 ml的高壓反應釜中加入上述油狀物、1-苄基-4-羥基哌啶（56.5g）、甲苯（300 ml），110℃反應5 h，冷卻到室溫20-25℃，減壓濃縮除去溶劑，得到白色固體粗品，經甲醇重結晶，得到白色固體，兩步收率82%，純度99%。
[0019]
實施例4：向500 ml三口燒瓶加入四氫呋喃（300 ml）、2-氨基聯苯（50 g）、吡啶（25.7 g），氮氣保護，降溫至3℃，滴加氯甲酸甲酯（30.7g），滴加過程體系溫度不超過5℃，滴加完畢，升至室溫，反應1 h。用1m hcl（50 ml）水溶液處理混合物。用乙酸乙酯萃取後依次用1m naco3（50 ml）和鹽水（50 ml）洗滌，再經無水硫酸鈉乾燥濃縮得到油狀液體。
[0020]
向500 ml的高壓反應釜中加入上述油狀物、1-苄基-4-羥基哌啶（56.5g）、二甲苯（300 ml），110℃反應5 h，冷卻到室溫20-25℃，減壓濃縮除去溶劑，得到白色固體粗品，經甲醇重結晶，得到白色固體，兩步收率84%，純度99%。實施例5：向500 ml三口燒瓶加入n,n-二甲基甲醯胺（300 ml）、2-氨基聯苯（50 g）、吡啶（25.7 g），氮氣保護，降溫至3℃，滴加氯甲酸甲酯（30.7g），滴加過程體系溫度不超過5℃，滴加完畢，升至室溫，反應1 h。用1m hcl（50 ml）水溶液處理混合物。用乙酸乙酯萃取後依次用1m naco3（50 ml）和鹽水（50 ml）洗滌，再經無水硫酸鈉乾燥濃縮得到油狀液體。
[0021]
向500 ml的高壓反應釜中加入上述油狀物、1-苄基-4-羥基哌啶（56.5g）、甲苯（300 ml），110℃反應5 h，冷卻到室溫20-25℃，減壓濃縮除去溶劑，得到白色固體粗品，經甲醇重結晶，得到白色固體，兩步收率84%，純度99%。
[0022]
實施例6：向500 ml三口燒瓶加入乙腈（300 ml）、2-氨基聯苯（50 g）、吡啶（25.7 g），氮氣保護，降溫至3℃，滴加氯甲酸甲酯（30.7g），滴加過程體系溫度不超過5℃，滴加完畢，升至室溫，反應1 h。用1m hcl（50 ml）水溶液處理混合物。用乙酸乙酯萃取後依次用1m naco3（50 ml）和鹽水（50 ml）洗滌，再經無水硫酸鈉乾燥濃縮得到油狀液體。
[0023]
向500 ml的高壓反應釜中加入上述油狀物、1-苄基-4-羥基哌啶（56.5g）、氯苯（300 ml），110℃反應5 h，冷卻到室溫20-25℃，減壓濃縮除去溶劑，得到白色固體粗品，經
甲醇重結晶，得到白色固體，兩步收率84%，純度99%。
[0024]
對比實施例：向500 ml三口燒瓶加入二氯甲烷（300 ml）、2-氨基聯苯（50 g）、三光氣（43.8g）、吡啶（25.7 g），氮氣保護，降溫至3℃，反應30min。升至室溫，反應1 h。用1m hcl（50 ml）水溶液處理混合物。用乙酸乙酯萃取後依次用1m naco3（50 ml）和鹽水（50 ml）洗滌，再經無水硫酸鈉乾燥濃縮得到油狀液體。
[0025]
向500 ml的高壓反應釜中加入上述油狀物、1-苄基-4-羥基哌啶（56.5g）、甲苯（300 ml），80℃反應5 h，冷卻到室溫20-25℃，減壓濃縮除去溶劑，得到白色固體粗品，經甲醇重結晶，得到白色固體，兩步收率70%，純度96%。
[0026]
上述雖然對本發明的具體實施方式進行了描述，但並非對本發明保護範圍的限制，所屬領域技術人員應該明白，在本發明的技術方案的基礎上，本領域技術人員不需要付出創造性勞動即可做出的各種修改或變形仍在本發明的保護範圍以內。