用於治療認知缺損的藥盒、組合物、產品或醫藥的製作方法

2023-12-08 02:14:26

專利名稱：用於治療認知缺損的藥盒、組合物、產品或醫藥的製作方法
技術領域：
本發明涉及通過使神經退化性疾病的治療劑和特定結構的雜環化合物組合用於 治療認知缺損的方法。
背景技術：
近年來，用不同功能機制的多種藥物組合施藥的共同治療已用於許多疾病的藥物 治療，目的是預防和治療疾病、減慢症狀發生、補充或增強活性、通過減少施用藥物的劑量 減少副作用、改善患者的順應性和抑制藥物耐藥性發生。阿耳茨海默氏病(AD)是一種以認知缺損作為其主要症狀的神經退化性疾病。在 現在社會逐漸老齡化的社會情況下，認知缺損的治療成了一個非常重要的問題。雖然四種 藥物鹽酸多奈哌齊、酒石酸利伐斯的明、氫溴酸加蘭他敏和鹽酸美金剛在目前認為是治療 AD的藥物，但目前僅有多奈哌齊在日本被批准使用。使用上面提及的具有不同功能機制的藥物同時治療已作嘗試，目的是要有效使用 很少的這些藥物、或者使姑息性治療轉變成激進治療。例如，乙醯膽鹼酯酶抑制劑多奈哌 齊和NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)抑制劑美金剛的組合使用的效果已被認可(JAMA 2004； 291:317-324)。另外，雖然仍然在開發階段，已有報導與Π(960組合使用(Pharmacology， Biochemistry and Behavior,73，511—519 (2002))。認知缺損不但由AD引起，還可由多種其它病症例如腦血管病、Lewy體痴呆和帕金 森氏病引起。因此，尋找用於此認知缺損的具有共同效果的廣泛的藥物是重要的。另一方 面，含有在其基本骨架結構中具有咪唑並[l，2-a]吡啶_2 (3H)_酮的雜環化合物的認知增 強劑公開於 WO 01/09131 和 WO 02/060907。然而，公開了這些雜環化合物作為認知增強劑，用於治療AD和老年性痴呆患者的 記憶缺損和記憶獲得/存儲缺損，並且未公開與現有的神經退化性疾病的治療劑共同使用 有關的活性。另外，已發現這些雜環化合物與現有藥物具有不同的功能機制，因為事實上 它們不具有乙醯膽鹼酯酶抑制功能，而且會增加游離乙醯膽鹼和多巴胺的量(Neurosci. Res.2002，26(suppl) :S131 ;J.Pharmacol. Exp. Ther. 317 1079-1087(2006))。專利文獻1WO 01/09131專利文獻2WO 02/060907非專利文獻1
JAMA 2004 ；291 :317_324非專利文獻2Pharmacology, Biochemistry and Behavior,73,511-519(2002)非專利文獻3Neurosci. Res. 2002,26(suppl) :S131非專利文獻4J. Pharmacol. Exp. Ther. 317 1079-1087 (2006)發明概述本發明提供了用於治療認知缺損的藥盒或醫藥，其包括神經退化性疾病的治療劑 和以下通式(I)表示的雜環化合物[化學式1]或者其水合物、其溶劑合物或其藥學可接受的鹽。本發明還提供了用於治療認知缺損的藥物組合物，其包括神經退化性疾病的治療 劑和以下通式(I)表示的雜環化合物[化學式2]或者其水合物、其溶劑合物或其藥學可接受的鹽。本發明還提供了一種組合物，其包括神經退化性疾病的治療劑和以下通式(I)表 示的雜環化合物[化學式3]
R 4或者其水合物、其溶劑合物或其藥學可接受的鹽。本發明還提供了一種產品，其包括神經退化性疾病的治療劑和以下通式(I)表示 的雜環化合物[化學式4]
權利要求
一種用於治療認知缺損的藥盒，其包含神經退化性疾病的治療劑和以下通式(I)表示的雜環化合物[化學式24]其中具有以下通式(II)的結構單元[化學式25]選自多種類型的具有通式(III)的結構單元[化學式26]R1和R2各自獨立地選自氫原子、滷素原子、羥基、氨基、乙醯基氨基、苄基氨基、三氟甲基、C1 C6烷基、C1 C6烷氧基和 O (CH2)n R5(R5是乙烯基、C3 C6環烷基或苯基，並且n是0或1)；R3和R4各自獨立地選自氫原子、C1 C6烷基、C3 C8環烷基和 CH(R7) R6；或者，R3和R4一起形成具有通式(IV)的螺環[化學式27]所述R6選自乙烯基、乙炔基、苯基(其可被C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、羥基、1或2個滷素原子、二C1 C6烷基氨基、氰基、硝基、羧基或苯基取代)、苯乙基、吡啶基、噻吩基和呋喃基；所述R7是氫原子或C1 C6烷基；在通式(IV)中，結構單元B選自多種類型的具有通式(V)的結構單元[化學式28]所述結構單元B結合於通式(V)中*標示的位置以形成螺環；和R8是一個或多個選自下列的取代基氫原子、滷素原子、羥基、C1 C6烷氧基、氰基和三氟甲基；或者其水合物、其溶劑合物或其藥學可接受的鹽；其中神經退化性疾病的治療劑和所述式(I)雜環化合物是以治療認知缺損的有效量施用。FPA00001211851800011.tif,FPA00001211851800012.tif,FPA00001211851800013.tif,FPA00001211851800021.tif,FPA00001211851800022.tif
2. 一種組合物，其包含神經退化性疾病的治療劑和以下通式(I)表示的雜環化合物 [化學式29]
3. 一種產品，其包含神經退化性疾病的治療劑和以下通式(I)表示的雜環化合物 [化學式34]
4. 一種醫藥，其包含神經退化性疾病的治療劑，用於與以下通式(I)表示的雜環化合 物組合治療認知缺損[化學式40]
5. 一種醫藥，其包含以下通式(I)表示的雜環化合物 [化學式45]
6.根據權利要求1至5任一項所述藥盒、組合物、產品或醫藥，其中所述雜環化合物是 至少一種選自下列的雜環化合物3，3-二苄基咪唑並[1,2-a]吡啶-2(3H)_酮，螺[咪唑並[l，2-a]吡啶-2 (3H)_酮-3，2'-茚滿]，3，3-二丙基咪唑並[1,2-a]吡啶-2(3H)_酮，3，3-二丁基咪唑並[1,2-a]吡啶-2(3H)_酮，5，5-二苄基咪唑並[2，l-b]噻唑-6(5H)_酮，3，3-二苄基咪唑並[1,2-a]嘧啶-2(3H)_酮，螺[咪唑並[l，2-a]吡啶-2(3H)_酮_3，2' -(4'-氟茚滿)]，螺[咪唑並[l，2-a]吡啶-2(3H)_酮_3，2' _(5'-甲氧基茚滿)]，螺[咪唑並[l，2-a]吡啶-2(3H)_酮_3，2' -(4'-氰基茚滿)]，螺[咪唑並[2，Ι-a]異喹啉-2 (3H)-酮_3，2 『-茚滿]，螺[咪唑並[1,2-a]吡啶-2 (3H)-酮-3，2' -[1,2,5]噻二唑並[4,5-c]茚滿]，螺[咪唑並[1，2-a]嘧啶-2 (3H)-酮_3，2 『-茚滿]，螺[咪唑並[2，l_a]異喹啉-2(3H)_酮_3，4' _(1'-環戊烯)]，3，3-雙(4-氯苄基)咪唑並[1,2-a]吡啶_2(3H)_酮，8-環丙基甲氧基-3，3-二烯丙基咪唑並[l，2-a]吡啶_2(3H)_酮，螺[咪唑並[l，2-a]吡啶-2(3H)_酮_3，2' -(4'-羥基茚滿)]，螺[8-羥基-咪唑並[1，2-a]吡啶-2 (3H)-酮_3，2 『-茚滿]，螺[8-甲氧基咪唑並[l，2-a]吡啶-2(3H)_酮_3，4' _(1'-環戊烯)]，和螺[8-環丙基甲氧基咪唑並[l，2-a]吡啶-2(3H)_酮_3，4' _(1'-環戊烯)]。
7.根據權利要求1至5任一項所述藥盒、組合物、產品或醫藥，其中所述雜環化合物是 螺[咪唑並[1，2-a]吡啶-2 (3H)-酮_3，2 『-茚滿]。
8.根據權利要求1至5任一項所述藥盒、組合物、產品或醫藥，其中所述認知缺損是由 腦血管病、Lewy體痴呆、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、皮克氏病、亨延頓氏病或唐氏症候群 引起的。
9.根據權利要求1至5任一項所述藥盒、組合物、產品或醫藥，其中所述認知缺損是因 衰老所致記憶缺損。
10.根據權利要求1至5任一項所述藥盒、組合物、產品或醫藥，其中所述神經退化性疾 病的治療劑是乙醯膽鹼酯酶抑制劑或非競爭性NMDA受體拮抗劑。
11.根據權利要求1至5任一項所述藥盒、組合物、產品或醫藥，其中所述神經退化性疾 病的治療劑是鹽酸多奈哌齊、酒石酸利伐斯的明或氫溴酸加蘭他敏。
12.根據權利要求1至5任一項所述藥盒、組合物、產品或醫藥，其中所述神經退化性疾 病的治療劑是鹽酸美金剛。
13.根據權利要求1至5任一項所述藥盒、組合物、產品或醫藥，其中所述神經退化性疾 病的治療劑和所述雜環化合物、其水合物或其藥學可接受的鹽是同時施用的。
14.根據權利要求1至5任一項所述藥盒、組合物、產品或醫藥，其中所述神經退化性疾 病的治療劑和所述雜環化合物、其水合物或其藥學可接受的鹽是單個、整體的藥物劑型的 一部分。
15.根據權利要求1至5任一項所述藥盒、組合物、產品或醫藥，其中所述神經退化性疾 病的治療劑和所述雜環化合物、其水合物或其藥學可接受的鹽是分別施用的。
16.根據權利要求1至5任一項所述藥盒、組合物、產品或醫藥，其中所述神經退化性疾 病的治療劑和所述雜環化合物、其水合物或其藥學可接受的鹽是連續地施用的。
17.根據權利要求1至5任一項所述藥盒、組合物、產品或醫藥，其中所述神經退化性疾 病的治療劑和所述雜環化合物、其水合物或其藥學可接受的鹽是以單獨施用時的亞治療的 量施用的。
18.根據權利要求1至5任一項所述藥盒、組合物、產品或醫藥，其中所述神經退 化性疾病的治療劑是鹽酸多奈哌齊，並且所述雜環化合物是螺[咪唑並[l，2-a]吡 啶-2(3H)_ 酮 _3，2'-茚滿]。
全文摘要
提供了用於治療認知缺損的藥盒、組合物、產品或醫藥，其包括神經退化性疾病的治療劑和以下通式(I)表示的雜環化合物或者其水合物、其溶劑合物或其藥學可接受的鹽。
文檔編號A61P25/28GK101969948SQ20098010679
公開日2011年2月9日 申請日期2009年2月27日 優先權日2008年2月28日
發明者山口芳正, 松野俊行, 齊藤賢一 申請人:全藥工業株式會社