用於使牙齒再礦化的產品和方法

2023-11-06 09:56:52

專利名稱：用於使牙齒再礦化的產品和方法
背景技術：
本發明涉及使牙中表面下損壞再礦化的改進產品和方法。更具體地，本發明涉及含有水溶性鈣和磷酸鹽的一部分和兩部分產品，其用於牙釉中損壞時導致表面下的牙釉的再礦化和/或暴露的牙質中小管的礦化，從而對抗齲齒和/或過敏性。可溶性鹽可包含在牙膏、膠、漱口藥、囊劑、錠劑、口香糖、食品等中，使用單媒介物體系如穩定的幹混物或穩定的溶液或雙媒介物體系如由隔膜分開的兩種幹鹽或兩種溶液其中一種含有鈣離子而另一種含有磷酸根離子。
牙釉和牙質的主要組分是鈣羥磷灰石形式的磷酸鈣。該物質在正常的口腔pH下是很難溶的。然而，當牙遇到因各種口腔細菌的作用所致糖酵解所產生的酸時，則在牙中形成齲齒損壞。這是因為鈣的磷酸鹽在酸性介質中更易溶解。
就鈣和磷酸根離子而論唾液是過飽和的。因而唾液有助於防止牙齒脫礦質，並可緩慢地使已被酸脫礦質的牙齒再礦化。公知氟離子的存在可增強該天然再礦化過程，這是含氟牙膏和漱口水防止齲齒的被認可的機理之一。含氟牙膏和漱口水使牙齒再礦化的功效受唾液中鈣和磷酸根的適度含量所限制。現有技術表明要加速再礦化過程較理想的是增加口腔中鈣和磷酸根離子的有效濃度。然而，由於磷酸鈣在唾液的pH下溶解度低，不易實現較高水平的溶解鈣和磷酸根離子的增加。
已在體內和體外進行了牙釉再礦化實驗。一些研究集中在唾液和羥磷灰石過飽和的合成溶液的再礦化性能。這種研究構成US 3,679,360(Rubin)和4,097,935(Jarcho)的主題。
一般地，在這些專利中用於再礦化實驗的過飽和溶液或漿液由單一形式的磷酸鈣製備。用這些過飽和溶液之一浸漬齲齒損壞時，鈣和磷酸根離子通過形成沉澱的羥磷灰石使損壞再礦化。
然而，這些溶液由於幾個原因是不切實際的。首先，在這些過飽和溶液中可用於再礦化的鈣和磷酸根離子的量太低。據報導約10,000單位體積的常用過飽和溶液產生一單位體積的礦物質。因此，以此方法再礦化既需要過量體積的流體，也需要多次的施用。由於這種過飽和溶液不能保持它們的過飽和狀態，所以在這方面過飽和溶液被固有地限制。當羥磷灰石沉澱出至溶液不再過飽和的點時，必須加入新的過飽和溶液或者再礦化過程停止。
使用單一磷酸鈣漿液的另一問題是隨著羥磷灰石從溶液中沉澱出，溶液的pH發生改變。除非除去舊溶液使之不與牙材料接觸，否則該溶液可能變得酸性或鹼性太大而損壞牙組織。
US4,080,440(Digiulio等)公開了在低pH(在2.5和4.0之間)下鈣和磷酸根離子的亞穩定溶液，在該條件下磷酸鈣鹽的溶解度高。該溶液滲入脫礦質的釉中之後，pH增加時磷酸鈣鹽沉澱導致再礦化。該亞穩態溶液中可包含氟離子。使用該亞穩態溶液的明顯缺點是相對低的pH可能使牙釉脫礦質和/或損傷其它組織。
US4,177,258、4,183,915和4,348,381(Gaffar等)提供了含有在抗成核劑存在下穩定的過飽和濃度的鈣離子、磷酸根離子和氟化物源的再礦化溶液，所述抗成核劑如二胺四亞甲基膦酸、乙二胺四亞甲基膦酸和2-膦醯丁烷三羧酸-1，2，4或其水溶性鹽。優選將該溶液調節至中性pH範圍，據說在此情況下可最有效地使表面下的損壞再礦化。儘管希望該抗成核劑穩定該溶液，但仍發現難以保持過飽和濃度的平衡，避免羥磷灰石沉澱，和改變溶液的pH。
US4,083,955(Grabenstetter等)和4,397,837(Raaf等)提供一種使脫礦質的牙釉再礦化的方法，用分開的含有鈣離子和磷酸根離子的溶液相繼處理牙表面。在該方法中，磷酸鹽溶液中可存在氟離子。先用於處理牙的離子溶液是不重要的。通過相繼向牙表面施用鈣和磷酸根離子，高濃度的離子可以溶液形式滲入損壞中，當來自第二處理溶液的離子擴散至其中時，它們作為磷酸鈣鹽沉澱。該方法表面上看是成功的，但該方法採用兩種不同的咀嚼部分，一種含有鈣離子而另一種含有磷酸根離子，所以該方法不方便。由於必須確保膠部分的適當次序，所以該方法很混亂，由於多次相繼應用，可能耗時，也不方便。
US4,606,912(Rudy等)提供一種透明的漱口水溶液的製備方法，其能夠通過形成含鈣離子源和鈣離子螯合劑的水溶液使牙中的損壞再礦化，導致至少50％的鈣離子螯合，然後向該水溶液中加入磷酸根離子源。這樣雖然也有某些效果，但螯合劑的加入和必須控制螯合劑的量使該方法不切實際。
已知再礦化技術的另一問題是由於再礦化的牙材料在牙表面或牙表面的外層聚集，所以再礦化可能在損壞完全再礦化之前停止。當再礦化速率太快時發生此聚集，阻礙礦物質擴散至損壞的更深區域，因而妨礙牙的完全再礦化。
US5,037,639；5,268,167；5,437,857；5,427,768；和5,460,803(都屬於Tung)涉及非晶形鈣化合物如非晶形磷酸鈣(ACP)、非晶形氟化磷酸鈣(ACPF)、和非晶形磷酸碳酸鈣(ACCP)在使牙再礦化中的用途。這些非晶形化合物或施於牙組織之上或之內時形成非晶形化合物的溶液防止和/或修復牙的薄弱處如齲齒、暴露的牙根和牙的過敏性。其權利要求的化合物有高溶解度、快形成速率和快轉化速率(轉化成磷灰石)。
使該非晶形化合物與牙組織接觸實現再礦化。這可直接進行即將非晶形化合物直接放在牙上，或通過載體間接進行即將該非晶形化合物摻入載體如膠、口香糖或牙膏中，再將載體施於牙組織。一旦與牙接觸，則該非晶形磷酸鈣化合物將再結晶成低溶解度的磷灰石形式而使牙恢復。然而，在非晶形磷酸鈣穩定的條件下，釋放鈣和磷酸根的量相對較低，因而再礦化比理想的慢。
上述Tung的專利還教導使用兩部分溶液，其中第一部分含有磷酸鹽，第二部分含有鈣鹽，其中第一部分或第二部分還含有碳酸鹽。此外，Tung專利教導通過將含有鈣鹽、磷酸鹽和碳酸鹽的固體粉末溶於水中形成溶液。然後將這些溶液用於牙組織。Tung專利還教導使用含有鈣鹽和磷酸鹽混合物的無碳酸鹽固體粉末，其可直接用於牙或分散於膠、口香糖、或其它不含水介質如牙膏中再與牙接觸。這些專利教導這些粉末易溶於唾液中，然後作為非晶形磷酸鈣化合物再沉澱。然而，Tung專利未公開由無碳酸鹽固體粉末形成的水溶液的pH。
希望提供有效的再礦化/礦化產品和方法，其不需存在碳酸鹽以實現穩定性、再礦化和/或礦化。進一步希望提供再礦化/礦化的產品和方法，其在牙表面下直接形成羥磷灰石，而非先形成非晶形磷酸鈣作為中間體。
國際專利WO 94/18938(Greenberg)向口香糖中添加甘油磷酸鈣。據說甘油磷酸鈣可增加板(plaque)中鈣和磷酸根的濃度，增加再礦化並減少脫礦質。還可抑制板中pH大幅度下降，幹擾S.mutans的代謝。該技術的問題是甘油磷酸根離子在可參與再礦化過程之前必須水解而釋放游離磷酸根離子。在口中因存在磷酸酶而發生水解。然而，該過程很慢。因而，由甘油磷酸鈣酶提供高濃度鈣離子在可釋放足夠的磷酸根以最大地再礦化之前必須耗時。
US4,233,288(Cornell)也公開了可能含鈣和磷酸鹽的口香糖。
因此，已知再礦化組合物和技術的一個問題是還沒有一部分的穩定的再礦化組合物，其可適合於製備成口香糖等，pH或溫度升高不負向影響之，或可有效地使牙再礦化。
因此，需要一種使牙釉再礦化的方法，其使用一種穩定的一部分再礦化產品，不需要過量的鈣和磷酸鹽或過度長的、頻繁的或順序的暴露時間。
為使牙釉或牙質發生礦化或再礦化，唾液中的鈣和磷酸根離子濃度必須高於使該溶液形成鈣羥磷灰石、磷酸八鈣、磷酸二鈣二水合物或其它形式的不溶性磷酸鈣飽和溶液的所需濃度。在高於約6.5的pH下，正常人唾液中的鈣和磷酸根含量滿足這些要求。然而，由於正常人唾液中鈣和磷酸根離子的濃度低(甚至在高於6.5的pH下)，即使存在氟化物催化該過程正常唾液產生的礦化速度也非常慢。但當唾液的pH高於約7時，增加鈣和磷酸根離子的濃度水平遠超過唾液中正常存在的水平，也不明顯增加再礦化。因為磷酸鈣在pH高於約7時很難溶，沉澱速度過快以致離子沒有時間滲入牙中。
在低於約7的pH下，只要唾液中的鈣和磷酸根離子濃度高於使該溶液飽和形成磷酸二鈣二水合物或鈣羥磷灰石所需濃度，即發生明顯的再礦化。在這些pH條件下，增加唾液中的過飽和度可加速再礦化。由於這些磷酸鹽的溶解度隨pH降低而增加，已發現用pH在4.5至7.0範圍內並含有過飽和量鈣和磷酸根離子的溶液使損壞再礦化時，使該過程最大化所需鈣離子的最佳濃度隨pH降低而增加。pH約4.0以下，磷酸二鈣二水合物從過飽和溶液中變成穩定的沉澱物。在這些pH條件下，使該溶液飽和需要非常高的鈣和磷酸根含量。在此條件下，相當高的鈣和磷酸根濃度將有溶液不飽和而發生被處理牙脫礦質的危險。
因此，本發明的主要目的是提供使人類牙齒再礦化和防止其脫礦質的產品和方法，其中所述產品和方法能有效地將鈣離子、磷酸根離子和氟離子(如果需要)加入牙釉中，所述產品還易於消費者使用，香味和外觀明顯不同於通常的牙用衛生品。
本發明的另一目的是提供一種改進的產品及這種產品的製備方法，其中所述產品可保持在單一容器、基質或基體中，能使牙中損壞再礦化和使正常的牙齒礦化以防止形成齲齒。
本發明的另一目的是提供一部分穩定的口香糖產品，其能使牙中損壞再礦化和使正常的牙齒礦化以防止形成齲齒損壞。
本發明的另一目的是提供使人類牙齒再礦化和防止其脫礦質的產品和方法，其基本上防止鈣和磷酸根離子在擴散至牙表面下之前沉澱，而不降低牙表面下的再礦化速度。
本發明的還另一目的是提供有效的再礦化/礦化產品和方法，其中所述產品無碳酸鹽。
本發明的另一目的是提供再礦化/礦化產品和方法，其可在牙表面下直接形成羥磷灰石，而不先形成作為中間體的非晶形磷酸鈣。
本發明的再一目的是提供兩部分再礦化/礦化產品及其使用方法，其中所述產品在第一部分中含有鈣鹽，在第二部分中含有磷酸鹽，在所述產品加入口腔之前所述第一部分與第二部分是分開的，但所述產品將同時由用於口腔的產品配製所述第一和第二部分。
本發明的另一目的是提供有上述目的中提出的特徵的產品，它們是牙膏、膠、專用膠、漱口藥、漱口水、口香糖、食品等形式的。
本發明的再一目的是提供用有上述目的中提出的特徵的產品再礦化/礦化的方法。
從以下描述可容易了解本發明達到的這些和其它目的。
發明概述在本發明中，這樣實現上述目的將一部分或兩部分產品用於牙齒，所述產品含有在加入口腔之前沒有任何大程度的反應且加入時不迅速沉澱的再礦化組分。所述一部分產品含有至少一種水溶性鈣化合物、至少一種其它的含二價非鈣金屬的水溶性無毒化合物、和至少一種水溶性磷酸鹽化合物。如需要，可將至少一種水溶性氟化合物加入所述體系中。在兩部分產品中，一部分含有鈣和二價金屬化合物，另一部分含有磷酸鹽化合物和可選的含氟化合物。在此情況下，實現再礦化的離子可被牙釉吸收，它們隨後發生的(但被控制的)反應使牙釉中脫礦質區域再硬化。
已發現通過提供由含高濃度鈣、磷酸根和氟離子(如需要)的可溶性鹽組成的穩定的(如需要，不含水)產品，並在適度的pH下將所述產品用於牙齒，可進行有效的再礦化處理。然而，直至緊鄰使用之前(例如在口香糖產品的情況下，直至咀嚼開始)必須防止鈣離子與磷酸根離子或氟離子反應，然後優選防止鈣離子迅速沉澱以使鈣和磷酸根離子有充足的時間擴散至牙中。除鈣化合物之外，利用上述水溶性無毒二價非鈣金屬鹽可實現此。所述二價金屬優選選自鎂、鍶、錫和鋅。鎂是最優選的二價金屬。
本發明的優點是所述一部分再礦化產品可被包裝或包含在穩定的幹混物中，隨後可將其懸浮或溶解於水中分別形成膏狀產品等或漱口水，或加入膠基形成口香糖產品。所述幹混產品可以是粉、顆粒、薄片等形狀的。所述幹混產品含有約1.0至80.0％至少一種鈣鹽、約1.0至80.0％至少一種磷酸鹽、約0.1至20.0％至少一種水溶性二價金屬鹽(其中所述金屬不是鈣)、約0.1至20.0％香料、約0.1至30.0％增甜劑、0至10.0％氟化物鹽、和0至約5.0％表面活性劑。所述香料優選以噴霧乾燥的粉末形式提供。
本發明的另一優點是所述一部分再礦化產品可適合於製成如牙膏、膠、專用膠(專業應用的或按說明獲得的)、漱口藥、漱口水、口香糖、粉、和可食用的固體產品如錠劑、糖果、食品等。
還另一優點是通過在該產品中包括無毒有機酸如馬來酸和鹼金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉，可使其加入水中時起泡。然而，應理解本發明產品不需要存在碳酸鹽以實現穩定性、再礦化和/或礦化。因此，本發明產品可以無碳酸鹽。
在一種實施方案中，本發明涉及一種用於使至少一顆牙的至少一個表面下形成的一或多處損壞再礦化和/或使暴露的牙中一或多個小管礦化的穩定的一部分產品。該產品可以含水或不含水和有碳酸鹽或無碳酸鹽，含有(1)約0.05至15.0％、優選約0.10至10.0％(重)至少一種水溶性鈣鹽；(2)至少約0.001％、優選約0.001至2.0％(重)至少一種水溶性、無毒二價金屬鹽(非鈣鹽)；(3)約0.05至15.0％、優選約0.10至10.0％(重)至少一種水溶性磷酸鹽；和(4)0至約5.0％、優選約0.01至5.0％(重)至少一種水溶性氟化物鹽；其中當成分(1)-(4)與水混合形成混合水溶液時，所述溶液的pH為約4.5至約7.0。
上述一部分產品通常含有酸性或鹼性化合物，當溶解所述幹混物或製備最終水溶液時，其pH在約4.5和約7.0之間，優選在約5.0和約7.0之間，更優選在約5.0和5.75之間。
在本發明範圍內的一種具體產品是穩定的、無水的、一部分口香糖。這種口香糖優選含有約0.01至約15.0％鈣鹽，大於約0.0002％、優選約0.0002至1.0％二價金屬鹽，約0.01至約15.0％磷酸鹽，和(如需要)約0.0001至約0.5％氟化物。這種口香糖組合物還可含有適合的pH調節化合物，如上所述。
為實現再礦化和/或礦化，將本發明的口香糖產品在咀嚼時直接用於牙齒並被唾液溶解。
如前所述，通過向膠基中加入上述濃縮的幹混產品可製備本發明的一部分口香糖產品。所述口香糖產品應含有約0.005至20.0％、優選約0.1至7.0％所述幹混物。當然，包括其它輔劑。
用上述一部分實施方案範圍內的其它產品如漱口藥、牙膏、膠等進行再礦化/礦化的方法一般包括以下步驟(A)提供上述一部分產品；(B)使成分(1)-(4)混合在一起形成混合水溶液；和(C)使至少一顆牙與該混合水溶液接觸足夠長時間，所述時間足夠從鈣鹽中釋放的鈣離子和從磷酸鹽中釋放的磷酸根離子擴散至所述至少一顆牙的至少一表面下並在所述至少一表面下沉澱形成磷酸鈣鹽從而使一或多處損壞再礦化和/或滲入暴露的牙的一或多個小管中沉澱形成磷酸鈣鹽從而使所述一或多個小管礦化。
本發明的第二實施方案涉及用於使至少一顆牙的至少一個表面下形成的一或多處損壞再礦化和/或使暴露的牙中一或多個小管礦化的穩定的兩部分產品。該產品可以含水或不含水和有碳酸鹽或無碳酸鹽，含有(1)獨立的第一部分，含有約0.05至15.0％、優選約0.10至10.0％(重)至少一種水溶性鈣鹽，和至少約0.001％、優選約0.001至2.0％(重)至少一種水溶性、無毒二價金屬鹽(非鈣鹽)；(2)獨立的第二部分，含有約0.05至15.0％、優選約0.10至10.0％(重)至少一種水溶性磷酸鹽，和0至約5.0％、優選約0.01至5.0％(重)至少一種水溶性氟化物鹽；和(3)用於同時配製所述第一和第二部分的配製裝置；其中當同時配製的第一和第二部分混合形成混合水溶液時，所述溶液的pH為約4.5至約7.0，優選約5.0至約7.0，更優選約5.0至約5.75。
在使用本發明的兩部分含水產品時，將所述兩部分混合在一起形成混合水溶液，並將該溶液立即用於要被處理的牙齒。用本發明的兩部分不含水產品時，使所述兩部分相互混合，並與水(例如唾液)混合形成混合水溶液，然後再將其用於要被處理的牙齒。
用上述兩部分產品再礦化/礦化的方法一般包括以下步驟(A)提供上述兩部分產品；(B)同時配製所述第一和第二部分；(C)使所述同時配製的第一和第二部分混合形成混合水溶液；和(D)使至少一顆牙與該混合水溶液接觸足夠長時間，所述時間足夠從所述至少一種鈣鹽中釋放的鈣離子和從所述至少一種磷酸鹽中釋放的磷酸根離子擴散至所述至少一顆牙的至少一表面下並在所述至少一表面下沉澱形成羥磷灰石從而使所述一或多處損壞再礦化和/或使所述一或多個小管礦化。
本發明產品實現損壞的再礦化和小管的礦化但阻止磷酸鈣沉澱以改善鈣和磷酸根離子向牙中的擴散。
本發明產品與現有技術的組合物相比再礦化和礦化明顯改善。在本發明範圍內的含氟牙膏在使牙齒再礦化方法比常規的含氟牙膏有效得多，而本發明的不含氟產品與常規的含氟牙粉相當。
本發明克服了現有技術方法的缺陷，實現了表面下的再礦化而非表面的再礦化。由於齲齒始於牙釉表面下的脫礦質，所以表面下的再礦化在牙齒出現任何永久性結構損壞之前阻止和修復齲齒損壞。本發明不需製備釉表面、牙的髓蓋、或除去腐敗產品。此外，本發明可便於公眾實施，基本上不改變他們的護牙習慣。
發明詳述本發明在於發現應用含有產生的能反應形成理想的再礦化或脫敏沉澱的離子的水溶性鹽的產品如牙膏、膠、容液、口香糖、泡泡糖、糖衣丸、食品等，使牙齒再礦化或脫敏時，實現明顯改善。該應用的改善包括同時使用二價非鈣金屬化合物的水溶性鹽，其與與牙表面接觸的可溶性鹽混合。在該反應中，所選的陽離子和陰離子通過牙表面擴散至其脫礦質的表面下。然而，反應溶液中所含的附加二價金屬陽離子使該體系穩定而不迅速沉澱鈣陽離子和磷酸根陰離子。則該再礦化陽離子和陰離子可通過牙表面擴散至脫礦質的表面下而不迅速形成與牙結構相結合的沉澱。結果，使用有效量的二價金屬陽離子時，更有效地使牙表面下再礦化或脫敏。
如上所述，本發明的產品可任選地不含水。「不含水」意指該產品不包括將對本發明再礦化產品所需穩定性有不利影響這樣量的水，即本發明產品的組分不含有效量的游離水。但它們可含有結合水的鹽。優選地，本發明口香糖產品不包括水或僅含痕量水。
本發明中，使用有效量的本發明範圍內的產品時，牙的脫礦質表面下被有效地再礦化和/或暴露的牙中小管被有效地礦化。關於本發明方法中所用產品的量，本文所用術語「有效量」意指根據本發明使用時將引起表面下形成齲齒損壞的牙再礦化或暴露的牙中小管礦化的量。
在本發明的產品中，所用鈣和磷酸鹽的濃度範圍均為約0.05至15.0％(重)或該鹽溶解度的限度，優選約0.10至約10.0％(重)。在本發明口香糖產品的一優選實施方案中，所用鈣和磷酸鹽的濃度範圍均為約0.01至15.0％(重)或該鹽溶解度的限度，優選約0.10至約10.0％(重)。在本發明的產品中，如需要，可存在過量的鈣或磷酸鹽。含有所需再礦化陽離子的鈣鹽的濃度與含有所需再礦化陰離子的磷酸鹽的濃度基本相同。
在本發明產品中，可溶性無毒二價金屬鹽(非鈣)的濃度大於約0.001％，優選在約0.001至2.0％之間，更優選約0.01至1.0％。在本發明咀嚼產品的優選實施方案中，所述二價金屬鹽的濃度大於約0.0002％(重)，優選約0.0002至約1.0％(重)，最優選約0.01至約1.0％(重)。
儘管很多沉澱物均在本發明的寬範圍內，但通過沉積溶解度比原釉低的沉澱物，可使再礦化的表面下比原釉更耐脫礦質。如果形成比原來存在的大的結晶，則該下表面將因腐蝕表面積較低而耐脫礦質性稍強。用本發明提供控制速度的再礦化可促進形成較大結晶。如果使用氟離子，則再礦化的釉比原釉更耐脫礦質。在本發明的產品中，氟化物鹽的濃度優選在約0.01至5.0％(重)的範圍內，更優選約0.02至2.0％(重)。但在本發明口香糖產品的優選實施方案中，氟化物鹽的濃度優選在約0.0001至0.5％(重)的範圍內，更優選約0.0002至約0.01％(重)。在口香糖產品中，氟化物的含量高是不希望的，因為有牙齒氟中毒和其它毒副作用的潛在危險。
為實現牙釉的再礦化，必須將有效量的所要陽離子和陰離子用於口腔。口中產生的溶液量必須含有至少100ppm所要陽離子和100ppm所要陰離子，優選含有多於1,000ppm所要陽離子和1,000ppm所要陰離子。該溶液必須含有至少10ppm二價非鈣金屬離子，優選含有多於100ppm二價非鈣金屬離子。此外，在本發明的非口香糖或可食產品的產品中，優選由該產品提供的口腔中氟離子含量為約20ppm於5,000ppm。在口香糖或可食產品中，在口腔中產生的氟離子含量優選在0至約5000ppm的範圍內，更優選0至約50ppm。
雖然溶解的鈣和磷酸鹽與牙表面之間的接觸時間長短無關緊要，但該時間必須足夠使所述離子通過牙表面擴散至脫礦質的表面下。對於非口香糖產品的產品，該時間優選為至少10秒，更優選大於30秒，如可能甚至更長。對於口香糖產品，該時間優選大於1分鐘，更優選大於15分鐘，如可能甚至更長。該理想的延長的此擴散時間是本發明使用二價金屬鹽產生的好處。
用水配製時或用於有唾液的口腔時(例如對於口香糖，在咀嚼時)由本發明範圍內的產品產生的任何溶液，在沉澱反應之前和之後，其pH應為約4.5至約7.0，優選在約5.0和約7.0之間，更優選在約5.0和約5.75之間，而且適合於口腔環境。所述離子不能過早地在溶液中化合形成沉澱，但必須能通過牙表面擴散至脫礦質的下表面區域，並能與其它溶液的離子形成不溶性鹽。
在本發明範圍內的兩部分產品中，每部分的pH為至少約3。但由所述兩部分形成的和用於口腔中的混合水溶液的pH必須在約4.5至約7.0的範圍內，優選約5.0至約7.0，更優選約5.0至約5.75。可調節所述兩部分產品中每部分的pH值，只要不超過上述pH參數。本發明兩部分產品中各部分的pH值及本發明一部分產品的pH值可用本領域公知的方法調節。例如，通過加入任何對於口腔是安全的酸、加入鹼或加入緩衝劑可降低pH。適用的酸的非限制實例包括乙酸、磷酸、鹽酸、檸檬酸、和馬來酸。適用的鹼的非限制實例包括氫氧化鈉。適用的緩衝劑的非限制實例包括檸檬酸鈉、苯甲酸鈉、碳酸鈉、或碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉等。優選地，可選擇所用的再礦化鹽以獲得要求的pH。通常選擇一鹼價、二鹼價和/或三鹼價鹼金屬磷酸鹽組合以提供目標pH。
由本發明產品所產生的溶液和不溶性沉澱必須有可接受的毒性水平(即用於所述再礦化過程的用量的個別離子必須是無毒的)。
如前所述，本發明的一優選實施方案涉及一種穩定的一部分幹混物形式的再礦化/礦化產品。這種幹混物含有約1.0至80.0％至少一種鈣鹽、約1.0至80.0％至少一種磷酸鹽、約0.1至20.0％至少一種水溶性二價金屬鹽(其中所述金屬不是鈣)、約0.1至20.0％香料(優選以噴霧乾燥的粉末形式提供)、約0.1至30.0％增甜劑、0至約10.0％氟化物鹽、和0至約5.0％表面活性劑。
也如前所述，本發明的口香糖產品應含有約0.005至20.0％、優選約0.1至7.0％上述幹混物。優選在所述口香糖中提供足量的鈣和磷酸鹽以確保鈣和磷酸根的濃度都超過約100ppm、優選約1000ppm至延長的時間周期。
在本發明的兩部分產品中，牙粉組合物的再礦化陽離子部含有約0.05至15.0％、優選約0.10至10.0％至少一種產生鈣離子的可溶性鈣鹽，和大於約0.001％、優選約0.001至2.0％、最優選約0.01至1.0％至少一種可溶性二價金屬鹽，所述二價金屬選自鎂、鍶、錫和鋅，優選為鎂。所述兩部分產品的再礦化陰離子部分含有約0.05至15.0％、優選約0.10至10.0％產生磷酸根離子的可溶性磷酸鹽，和約0.01至5.0％、優選0.02至2.0％產生氟離子的可溶性氟化物鹽。
如前所述，本發明特別優選的實施方案涉及口香糖形式的再礦化/礦化產品。該口香糖的陽離子相含有約0.05至15.0％、優選約0.10至10.0％至少一種產生鈣離子的可溶性鈣鹽，和大於約0.0002％、優選約0.0002至1.0％、最優選約0.01至1.0％至少一種水溶性二價金屬鹽，所述二價金屬選自鎂、鍶、錫和鋅，優選為鎂。所述口香糖的再礦化陰離子相含有約0.01至15.0％、優選約0.10至10.0％產生磷酸根離子的溶解的磷酸鹽。可使用約0.0001至0.5％、優選0.0002至0.01％產生氟離子的可溶性氟化物鹽。此外，也可利用適合的pH調節化合物使應用中所得pH在約4.5和7.0之間，優選在約5.0和7.0之間，更優選在約5.0和5.75之間。
由本發明產品和方法所形成的沉澱是磷酸鈣或羥磷灰石(牙釉的天然組成)，並摻有氟離子。本發明的改進方法不僅導致牙釉再礦化，而且再礦化的牙釉可比原來的牙釉更耐隨後的脫礦化作用。
原則上，本發明配方中的鈣化合物可使用任何水溶性毒物學上無害的鈣化合物。當至少0.25g溶解於20℃下的100ml水中時，認為該化合物是水溶性的。
適合的水溶性鈣化合物例如氯化鈣、溴化鈣、硝酸鈣、乙酸鈣、葡糖酸鈣、苯甲酸鈣、甘油磷酸鈣、甲酸鈣、富馬酸鈣、乳酸鈣、丁酸鈣和異丁酸鈣、蘋果酸鈣、馬來酸鈣、丙酸鈣、或水溶性鈣化合物的混合物。優選乳酸鈣。在本發明用於人類牙釉再礦化的組合物中，應存在至少約100ppm、優選至少約1000ppm鈣離子；上限是約35,000ppm鈣離子。
本發明範圍內適合的水溶性無機磷酸鹽為例如正磷酸的鹼金屬鹽和銨鹽，如正磷酸鉀、鈉或銨，磷酸一鉀，磷酸二鉀，磷酸三鉀，磷酸一鈉、磷酸二鈉和磷酸三鈉。磷酸根離子的濃度至少約100ppm、優選至少約1000ppm至40,000ppm。在水中的溶解度的定義同在鈣化合物的情況下。
如需要，可使用既產生鈣離子也產生磷酸根離子的水溶性鹽如一鹼價正磷酸鈣。
作為穩定的二價金屬化合物，原則上也可使用任何水溶性無毒二價金屬化合物，其將穩定鈣和磷酸根離子，使它們在擴散入牙中之前不迅速或過早地沉澱。然而，實際上發現在穩定該體系中最有效的是至少一種選自鎂、鍶、錫和鋅的元素，優選鎂。
適合的鎂化合物是例如乙酸鎂、硫酸銨鎂、苯甲酸鎂、溴化鎂、硼酸鎂、檸檬酸鎂、氯化鎂、葡糖酸鎂、甘油磷酸鎂、氫氧化鎂、碘化鎂、氧化鎂、丙酸鎂、D-乳酸鎂、DL-乳酸鎂、正磷酸鎂、苯酚磺酸鎂、焦磷酸鎂、硫酸鎂、硝酸鎂、和酒石酸鎂。優選的鎂化合物是氯化鎂、乙酸鎂和氧化鎂。
適合的鍶化合物是例如乙酸鍶、硫酸銨鍶、苯甲酸鍶、溴化鍶、硼酸鍶、辛酸鍶、碳酸鍶、檸檬酸鍶、氯化鍶、葡糖酸鍶、甘油磷酸鍶、氫氧化鍶、碘化鍶、氧化鍶、丙酸鍶、D-乳酸鍶、DL-乳酸鍶、焦磷酸鍶、硫酸鍶、硝酸鍶、和酒石酸鍶。優選的鍶化合物是乙酸鍶、氯化鍶、硝酸鍶。
適合的錫化合物是例如乙酸亞錫、硫酸銨亞錫、苯甲酸亞錫、溴化亞錫、硼酸亞錫、碳酸亞錫、檸檬酸亞錫、氯化亞錫、葡糖酸亞錫、甘油磷酸亞錫、氫氧化亞錫、碘化亞錫、氧化亞錫、丙酸亞錫、D-乳酸亞錫、DL-乳酸亞錫、正磷酸亞錫、焦磷酸亞錫、硫酸亞錫、硝酸亞錫、和酒石酸亞錫。優選的錫化合物是氯化亞錫。
適合的鋅化合物是例如乙酸鋅、硫酸銨鋅、苯甲酸鋅、溴化鋅、硼酸鋅、檸檬酸鋅、氯化鋅、葡糖酸鋅、甘油磷酸鋅、氫氧化鋅、碘化鋅、氧化鋅、丙酸鋅、D-乳酸鋅、DL-乳酸鋅、焦磷酸鋅、硫酸鋅、硝酸鋅、和酒石酸鋅。優選的鋅化合物是乙酸鋅、氯化鋅、硫酸鋅、和硝酸鋅。
二價金屬的濃度為至少約10ppm，優選至少約100ppm，上限為約20,000ppm或更高。在水中的溶解度的定義也同在鈣和磷酸鹽化合物的情況下。
本發明用於人類牙齒再礦化或防止脫礦質的組合物還可含有水溶性氟化物，長期以來一直認為其有預防齲齒的活性。在兩部分產品中，所述氟化物鹽優選存在於含磷酸鹽的部分中，以避免形成溶解性不足的氟化鈣。在本發明的非口香糖產品中，氟化物鹽的存在量優選為約0.01至約5.0％(重)，更優選約0.02至約2.0％(重)。但在口香糖產品中，由於氟中毒或其它毒副作用的潛在危險，氟化物鹽的濃度應優選不超過約0.1％(重)。
適合的氟化物為鹼性氟化物如氟化鈉、氟化鉀、氟化鋰或氟化銨、氟化錫、氟化銦、氟化鋯、氟化銅、氟化鎳、氟化鈀、氟鋯酸鹽如氟鋯酸鈉、氟鋯酸鉀、氟鋯酸銨、或氟鋯酸錫、氟矽酸鹽、氟硼酸鹽、氟亞錫酸鹽。
有機氟化物如已知的氟化胺也適用於本發明的組合物中。
可使用水溶性鹼金屬一氟磷酸鹽如一氟磷酸鈉、一氟磷酸鋰和一氟磷酸鉀，優選一氟磷酸鈉。此外，可使用其它水溶性一氟磷酸鹽，包括一氟磷酸銨、一氟磷酸鋁等。如果用一氟磷酸鹽作為兩部分產品中的氟化物源，這種鹽可與鈣陽離子共存在所述第一部分中，而不背離本發明。然而，由於可能損失氟化物而不希望如此。
在本發明的一部分產品如一部分口香糖產品中，已發現即使有本發明中所用的二價金屬鹽，事實上儲存期間在鈣和磷酸根離子之間仍可能發生某些反應而導致形成一些不溶性磷酸鈣等。本發明可任選地通過除所述二價金屬鹽之外或代替所述二價金屬鹽而包括適合的穩定方法等克服此問題，其防止鈣離子與磷酸根離子及與氟離子(如存在)反應。
穩定所述鈣鹽、磷酸鹽和/或氟化物鹽之一或多種並防止這些鹽在產品(如口香糖組合物)儲存在密閉容器或包裝中期間相互反應的任何口腔可接受的物質可用於本發明。適合的穩定劑或穩定方法的例子包括乾燥劑、塗層或包囊材料、和這些穩定劑的混合物。
適用的乾燥劑的例子包括硫酸鎂、硫酸鈉、硫酸鈣、氯化鈣、和膠態矽石，例如表面積為約50至約400m2/g以鏈狀燒結在一起的膠態矽石顆粒，如Cabot Corporation以商標Cab-O-Sil出售的材料。據信這種材料通過例如吸收存在於組合物中或與組合物接觸的任何水，從而防止所述鈣鹽、磷酸鹽和/或氟化物鹽反應，而穩定本發明的產品。
使用時，本發明產品中包含有效量的該穩定材料，以抑制儲存在密閉容器期間該產品中所述鈣鹽、磷酸鹽和氟化物鹽(如存在)之間的反應，但當產品與唾液接觸時，例如在口香糖的咀嚼過程中，允許釋放足量的鈣、磷酸根和氟離子(如存在)。典型地，本發明產品中所述穩定材料的含量最高約7.5％，優選約0.1至5.0％。
本發明穩定的、單一部分的、不含水的口香糖產品的實施方案之一包括(i)約0.01至15.0％、優選約0.10至10.0％水溶性鈣鹽；(ii)約0.01至15.0％、優選約0.10至10.0％所述水溶性磷酸鹽；(iii)約0至7.5％口腔可接受的乾燥劑；(iv)約10.0至95.0％膠基，和(v)其中當所述鹽與唾液接觸時，其pH在約4.5和7.0之間，優選在約5.0和7.0之間，更優選在約5.0和5.75之間。
抑制本發明一部分產品(如口香糖產品)中所述鈣鹽、磷酸鹽和/或氟化物鹽過早反應的另一方法是用親油性或優選聚合材料在其上提供一塗層或包囊，其防止所述活性材料之間反應。在本發明產品中各種鹽上存在所述塗層防止所述活性材料與其它物質如所述體系中的或吸入所述體系中的痕量水反應。優選地，所述塗層是可食用塗層。適用的包囊或塗層材料包括親油性的和其它材料如常用的可食膠、在親水性和憎水性(水不溶性)間表現出平衡的聚合物、樹脂、蠟和礦物油。所述塗層優選可從嘴中衝洗掉。
根據本發明，用於塗覆本發明水溶性鈣和/或磷酸鹽顆粒等所用的聚合物選自親水性有機聚合物和憎水性(水不溶性)有機聚合物及其混合物。
用於塗覆所述再礦化鹽顆粒的親水性聚合選自水溶性和水分散性有機聚合物。可使用聚合物的混合物，在親水性聚合物中可包括按塗層重量計含量在約5.0和95.0％之間的水不溶性聚合物。
本文所用術語「親水性」意指在25℃下水溶解度為每100克水至少約1克的有機聚合物。本文所用術語「憎水性」或「水不溶性」意指在25℃下水溶解度低於每100克水約1克的有機聚合物。
適用於本發明中塗覆鹽顆粒的親水性聚合物包括例如阿拉伯樹膠、刺梧桐樹膠、黃蓍樹膠、瓜爾樹膠、刺槐豆膠、黃原膠、角叉膠、藻酸鹽、酪蛋白、葡聚糖、果膠、瓊脂、山梨醇、2-羥乙基澱粉、2-氨乙基澱粉、麥芽糖糊精、澱粉糊精、2-羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鹽、硫酸纖維素鹽、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚丙二醇、聚環氧乙烷、聚乙烯醇/乙酸酯等。聚乙酸乙烯酯是可作為附加的塗覆組分加入以緩和親水性聚合物塗層的親水性的水不溶性聚合物的說明性實例。
單獨或與一或多種其它組分組合用於塗覆再礦化鹽顆粒的適合的水不溶性聚合物包括聚乙酸乙烯酯、聚丙烯醯胺、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚氨基甲酸酯等。
本發明方法中，通過常用方法如盤式塗覆、流化塗覆、離心流化塗覆等，將所述聚合物塗於鈣鹽、磷酸鹽和其它鹽顆料的混合物上。通常將所述塗層聚合物溶解於適合的溶劑如水、甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、乙酸乙酯、二甲基甲醯胺等，適合於所選的聚合物。塗層聚合物也可以乳液或懸浮液形式塗覆。所述塗覆介質塗於顆粒之後，通過蒸發除去所述溶劑介質，從而形成連續的塗膜，將分開的結晶顆粒包囊在膠囊內。
鹽表面上塗層厚度典型地在約0.1-20微米之間改變。所述塗層可由單層或多層構成。所述聚合物塗層可佔塗後顆粒總乾重的約5.0至50.0％。
加入含水環境時，為釋放所述被包囊顆粒中的芯基體再礦化磷酸鈣和氟化物鹽(如需要)，口腔的水不溶性聚合物表面塗層可含有在約5.0至30.0％(重)之間的粒狀水可抽提性有機或無機填料，如單糖化鈉、二糖化鈉、山梨醇粉、甘露糖醇等。
在含水條件下被包囊顆粒的再礦化鹽芯基體內容物的釋放速度可由顆粒表面上聚合物塗層的量和類型控制。
低分子量的親水性聚合物在水存在下將以相對快的速度釋放顆粒芯基體內容物。親水性差的高分子量聚合物將以相對慢的速度釋放。使用不同親水性聚合物組分的混合物可獲得附加的速度控制。
聚乙二醇(M.W為4000)或聚乙烯醇將以相對快的速度釋放顆粒芯基體。聚環氧乙烷(M.W.為4,000,000)或部分水解的聚乙酸乙烯酯將以相對慢的速度釋放。當加入固體產品的被包囊顆粒用於牙齒時，聚乙烯基吡咯烷酮將以中等的速度釋放顆粒芯基體內容物。
本發明包囊的再礦化鹽顆粒組合物，由於有自由流動但基本上惰性的聚合物塗覆的顆粒這一新物理形式，用作口香糖的成分時，表現出獨特的組合性能。
適合的親油性塗層或包囊材料的例子包括石蠟、礦物油、食用油如花生油、椰子油、棕櫚油或紅花油、親油性有機酯如矽氧烷肉豆蔻酸異丙酯或棕櫚酸異丙酯、食用聚矽氧烷等。
石蠟和蠟的混合物包囊鹽也適用。
在本發明產品中用礦物油作為鈣鹽、磷酸鹽和/或氟化物鹽的親油性塗層材料，提供另一優越特徵。具體地，公知親油性材料對口腔細菌有反作用。因此，用於本發明產品中的礦物油將有助於在處理過程中除去不要的細菌。
塗層的厚度和組成應使其易於溶解、分散或乳化於水中，例如在咀嚼期間在口中、或在此作用期間分裂而釋放出活性物質即一或多種鹽。
如果用於塗層的親油性材料是水不溶性的，如礦物油，則可用無水的非離子表面活性劑如親水性乙氧基化脫水山梨醇一油酸酯(如以商標Tween出售的)使塗層相預乳化。如此，當產品放入水中時，顆粒上的礦物油或其它親水性塗層比不存在所述乳化劑的更易被乳化。可使用其它類似的表面活性劑如月桂基硫酸鈉和其它非離子表面活性劑。
本發明範圍內穩定的、單一部分的、不含水的口香糖的另一實施方案包括(i)約0.01至15.0％、優選約0.10至10.0％水溶性鈣鹽；(ii)約0.01至15.0％、優選約0.10至10.0％水溶性磷酸鹽，可選地約0.0001至0.5％、優選約0.0002至0.01％水溶性氟化物鹽；(iii)其中在所述水溶性鹽至少之一上有包囊塗層，所述塗層易溶解、分散或乳化於唾液中；(iv)約10.0至95.0％膠基，和(v)其中當所述鹽與唾液接觸時，其pH在約4.5和約7.0之間，優選在約5.0和約7.0之間，更優選在約5.0和5.75之間。
本發明產品可製成例如單一溶液，兩個分開的溶液，粉、凝膠或膏狀單一固體，由兩種分開的組分組成的粉、凝膠或膏狀固體，或一部分或兩部分膠。
根據本發明，由下述成分組成的單一溶液可如下製備。溶解至少一種水溶性鈣鹽，濃度為0.05至15.0％。加入至少一種水溶性二價金屬鹽(非鈣鹽)，其濃度高於約0.001％，優選約0.001至2.0％。也製備含有至少一種水溶性磷酸鹽的第二溶液，其濃度為約0.05至15.0％。如需要，可將至少一種水溶性的釋放氟離子的化合物加入所述含磷酸鹽的溶液中，其濃度為約0.01至5.0％。調節每種溶液的pH，以致混合時最終總溶液的pH將在約4.5和約7.0之間，優選在約5.0和約7.0之間，更優選在約5.0和5.75之間。然後將兩種溶液混合產生穩定的過飽和或接近過飽和的磷酸鈣溶液。在本發明的此優選實施方案中，優選使用一氟磷酸鈉作為氟化物源。這使所述氟化物甚至在高濃度鈣存在下保持在溶液中，使所述過飽和磷酸鈣溶液保持穩定至較長時間。
當鈣離子和磷酸根離子的總濃度使混合後形成亞穩態溶液(即靜止則磷酸鈣沉澱)時，分開保存所述兩溶液，直至要使用混合產品時，而得到本發明穩定二價金屬離子的益處。
本發明特別優選的實施方案涉及一種兩部分產品，包括(i)獨立的第一部分，含有約0.05至15.0％、優選約0.10至10％至少一種水溶性鈣鹽，和約0.001至2.0％、優選約0.01至1.0％至少一種水溶性、無毒二價金屬鹽(非鈣鹽)；(ii)獨立的第二部分，含有約0.05至15.0％、優選約0.10至10％至少一種水溶性磷酸鹽，和如需要，約0.01至約5.0％、優選約0.02至2.0％(重)至少一種氟化物釋放劑；(iii)包括至少兩個室的配製容器，每個室都有一輸出端，所述第一室儲存包括可溶性鈣鹽與水溶性二價金屬鹽的所述第一部分，所述第二室儲存包括可溶性磷酸鹽和(如需要)所述氟化物源的所述第二部分；(iv)用於密封所述室的密封機構；和(v)其中當兩部分混合時，其pH在約4.5和約7.0之間，優選在約5.0和約7.0之間，更優選在約5.0和約5.75之間。
可使用多種包裝方法以分別容納或儲存所述兩部分並使其有效地分配於口腔中。
因此，牙膏、凝膠、或乳劑等的兩部分可用分開的軟管同時配製，所述軟管優選由塑料、塑料和金屬的層壓製品等製成。為便於或有助於分散基本等量的所述部分，可通過綁紮或粘合將管固定在一起，優選沿管的相應腹側。
在另一實施方案中，可將所述兩管構造成有相接的(優選平面的)側壁部分。兩管的嘴通常很近以使足量的第一和第二部分同時直接分配至口腔中或將所述兩部分送入口腔的基質如牙刷上，兩個管分別被封蓋。
或者，另一包裝方法包括將每部分裝入同一軟複合管的不同室中，兩室由一共用管嘴相連。這種複合管有由隔板分開的室，所述隔板沿管側壁的基本上完全相反的部分和管頭結構的相應部分固定。所述隔板可在製造管期間粘結或焊結在管側壁和頭結構上。所述隔板優選有一凸出部分，共延伸至管嘴中直至其邊緣基本上與嘴邊平齊。這樣，隔板和側壁形成兩個體積基本相同的室，分別用於儲存所述第一和第二部分。
在另一可選的包裝方法中，所述兩管是同心的，其中內管位於外管內並與外管平行。管嘴緊靠在同一點上。凸起等插在內外管之間，以致外管中所含的部分可通過外管嘴和內管嘴之間的有效空間。此管中管的封蓋(其可擰在外管上或簡單地通過壓力蓋住)可以(但不是必須)配有與內管配合的內凸起，以防止在管嘴處的兩部分過早混合。
以上所有實施方案的管通常從底部填充，然後用常規技術密封在一起。
另一種可選的包裝裝置由設有兩個室和兩個噴嘴的壓力容器組成。在每個室的底部，用加壓氣體即氮氣保持室內壓力。操作機械傳動機構驅動閥通過噴嘴釋放室中的內容物，使所述兩部分噴至刷上。
漱口藥或漱口水及類似的液體實施方案以類似於膏或凝膠的方式保持，在儲存期間保持各部分彼此分開防止過早反應。配製時，各部分在口腔中混合併反應以進行牙釉的再礦化。因此各液體部分可儲存在雙室配製器的不同室中。所述配製器通常包括封閉系統，包括例如一個傾斜的凸起部分、至少兩個從所述凸起部分的上表面向上延伸的噴嘴和用於保護所述凸起部分的蓋。所述蓋配有密封裝置例如塞子以封閉該封蓋。每個噴嘴除噴嘴中的孔之外優選還配有通風口。所述孔可彼此相鄰位於所述凸起上，所有這些均有助於實現對噴射的控制。已證明透明容器是最令人滿意的。透明有助於人們能準確地和可控制地由雙室配製器配製相對相等的體積。透明壁的容器也起到用於計量配製器中剩餘液量的窗口的作用。容器的壁可被劃線或標出刻度以助於配製正確的再礦化量的產品。
除本發明的再礦化劑之外，還可使用以下物質製備適用的牙膏和膠約0.5至約65％、優選約5至約40％(重)磨料；約0.2至約5％(重)起泡劑；約0.1至約5％(重)粘合劑；0至約50％(重)溼潤劑；及餘量水和次要成分。可加入約1.0至10.0％無機增稠劑如水合矽石。
在兩部分含水產品(如牙膏、膠、漱口水等)的情況下，該產品的陽離子和陰離子部分的pH均不大於約3。但放在口中的兩部分的混合物的pH必須在約4.5和約7.0之間，優選在約5.0和約7.0之間，更優選在約5.0和約5.75之間。可調節陽離子部分和陰離子部分的pH，只要不超過上述pH參數。
適合的磨料包括矽石幹凝膠。其它常用的牙膏磨料可用於本發明的組合物中，包括β-相焦磷酸鈣、磷酸二鈣二水合物、無水磷酸鈣、碳酸鈣、矽酸鋯、和熱固性聚合樹脂。可使用白炭黑和不溶性偏磷酸鹽如不溶性偏磷酸鈉。也可使用磨料的混合物。優選矽石幹凝膠磨料。
適合的起泡劑是有合理的穩定性並在整個應用過程中形成泡沫的那些起泡劑。優選使用非皂陰離子或非離子有機合成洗滌劑。這種洗滌劑的例子是在烷基中有10至18個碳原子的水溶性烷基硫酸鹽如月桂基硫酸鈉，有10至18個碳原子的脂肪酸的磺化單甘油酯的水溶性鹽如單甘油酯磺酸鈉，牛磺酸的C10-C18脂肪酸醯胺的鹽如N-甲基牛磺酸鈉，羥乙磺酸的C10-C18脂肪酸酯鹽，和有2至6個碳原子的飽和單氨基羧酸的基本飽和的脂族醯胺，和其中醯基含有12至16個碳原子，如N-月桂基肌氨酸鈉。可使用兩或多種起泡劑的混合物。
可加入粘合材料以增稠而為本發明組合物提供要求的稠度。適用的增稠劑是纖維素醚的水溶性鹽，如羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素鈉、和羥乙基纖維素鈉。也可使用天然膠如刺梧桐樹膠、阿拉伯樹膠、角叉膠和黃蓍樹膠。膠態矽酸鋁鎂、白炭黑、矽石幹凝膠、鍛制矽石或其它細分散的矽石可用作所述增稠劑的一部分以進一步改善組織。優選的增稠劑是黃原膠。
在牙膏或凝膠中包含某些溼潤材料以防止其硬化也是希望的。適合的溼潤劑包括甘油、山梨醇、聚乙二醇、丙二醇、和其它可食用多元醇及其混合物。
在本發明範圍內的牙膏或凝膠組合物還可含有香味劑，如冬青油、薄荷油、黃樟油和丁子香油；增甜劑如糖精、葡萄糖、果糖、環己烷氨基磺酸鈉和阿斯巴甜；和糖與增甜劑的混合物，如sucralose。
也可製造透明或半透明膠形式的牙粉產品。這可通過匹配有磨料和無機增稠劑(如使用)的水溼潤體系的折射率實現。
類似於牙粉可配製專用膠，但氟化物含量較高。由於這些產品不是為清潔而設計的，而僅作為氟化物的應用，所以該配方中不需包括磨料和其它清潔劑。
本文的再礦化體系也可以漱口水產品形式提供。漱口水的陽離子和陰離子部分均可按以下方法製備。漱口水一般包括乙醇和香料的水溶液。所述醇提供抗菌作用，穩定所述香料並提供令人滿意的口感。但目前無醇漱口水日益流行。可任選地，漱口水也含有附加的抗菌劑和溼潤劑如甘油和山梨醇，其產生溼潤的口感。
本發明範圍內的無醇漱口水優選以乾粉或片的形式提供，緊鄰使用前加入水中。這種產品應含有約10至約95％(重)所述水溶性鹽和平衡量的香味劑、增甜劑和可選的抗菌劑。
除本發明的再礦化劑之外，典型的漱口水還含有約0至30％、優選約0至20％乙醇；約30至90％水；約0至20％甘油或其它溼潤劑；約0至0.1％抗菌劑；約0至約0.2％水溶性氟化物源；約0.01至0.5％增甜劑；約0.01至2.0％香味劑；和約0.1至1％乳化劑-表面活性劑。
適合的香味劑的例子包括天芥菜基腈、冬青(水楊酸甲酯)、薄荷油、assia油、茴香油、肉桂油、及其混合物。適合的增甜劑包括如糖精、甘油、山梨醇、果糖、和6-(三氟甲基)-色氨酸和天冬氨醯苯基丙氨酸甲酯。
如前所述，本發明範圍內的再礦化產品也可為口香糖形式。所述口香糖可以是各種不同的口香糖、泡泡糖、和糖衣丸等，包括低或高溼度、含糖或無糖、含蠟或無蠟、低熱值(利用高基質或低熱值填充劑)、和/或可含有其它健牙劑。
本發明範圍內的口香糖產品可如下製備。在例如約85℃至約90℃的溫度下熔化膠基，冷卻至約78℃的溫度，然後放入預熱的(60℃)配有曲拐式葉片的標準混合釜。然後加入乳化劑。接著，加入山梨醇和甘油，再將這些成分混合3至6分鐘。使該混合釜冷卻，然後加入甘露糖醇和剩餘的山梨醇和甘油，繼續混合。此時，所述無香味的口香糖的溫度為約39℃至約42℃。然後將香味油加入和摻入所述基本成分中，繼續混合。最後，加入增甜材料，再混合1至10分鐘。將再礦化體系作為最後成分加入。最終膠溫度為約39℃至約43℃。然後將所述口香糖組合物從釜中排出，滾壓、刻痕和形成口香糖片。
口香糖一般由水不溶性膠基、水溶性部分和香料組成。所述水溶性部分與部分香味在咀嚼的時間周期內消耗。在整個咀嚼過程中所述膠基部分保留在口中。
所述不溶性膠基一般包括彈性體、樹脂、脂肪和油、軟化劑、和無機填料。所述膠基可包括或不包括蠟。所述不溶性膠基可構成所述口香糖的約5至95％(重)，更常用地，所述膠基構成所述口香糖的約10至50％，在某些優選實施方案中，構成所述口香糖的約20至35％(重)。
在一實施方案中，本發明的口香糖膠基含有約20至60％合成彈性體、0至約30％天然彈性體、約5至55％彈性體增塑劑、約4至35％填料、約5至35％軟化劑、和可選的少量(約1％或更少)其它成分如著色劑、抗氧化劑等。
合成彈性體可包括但不限於GPC重均分子量為約10,000至95,000的聚異丁烯、異丁烯-異戊二烯共聚物(丁基彈性體)、苯乙烯-丁二烯之比為約1比3至3比1的苯乙烯-丁二烯共聚物、GPC重均分子量為約2,000至約90,000的聚乙酸乙烯酯、聚異戊二烯、聚乙烯、月桂酸乙烯酯在共聚物中的含量為約5至50％的乙酸乙烯酯-月桂酸乙烯酯共聚物，及其組合。
優選範圍如下對於聚異丁烯，GPC重均分子量為50,000至80,000；對於苯乙烯-丁二烯，苯乙烯-丁二烯之比為1比1至1比3；對於聚乙酸乙烯酯，GPC重均分子量為10,000至65,000，更高分子量的聚乙酸乙烯酯典型地用於泡泡糖的膠基；和對於乙酸乙烯酯-月桂酸乙烯酯，月桂酸乙烯酯的含量為約10至45％。
天然彈性體可包括天然橡膠如煙膠乳或液體膠乳和銀菊膠，及天然膠如節路頓膠、lechi caspi、perillo、香豆乳汁、massaranduba巴拉塔樹膠、massaranduba巧克力、尼斯佩羅、rosindinha、糖膠樹膠、古塔hangkang、和其組合。優選的合成彈性體和天然彈性體濃度根據使用所述膠基的口香糖是脫粘的還是常規的、是泡泡膠還是正規的膠而改變，如後面所述。優選的天然彈性體包括節路頓膠、糖膠樹膠、香豆乳汁、和massaranduba巴拉塔樹膠。
彈性體增塑劑可包括但不限於天然松香酯如部分氫化的松香的甘油酯、聚合松香的甘油酯、部分二聚的松香的甘油酯、松香的甘油酯、部分氫化的松香的季戊四醇酯、松香的甲酯和部分氫化的甲酯、松香的季戊四醇酯；合成的如由α-蒎烯、β-蒎烯、和/或d-薴烯衍生的萜烯樹脂；和上述的任何適合的組合。優選的彈性體增塑劑也將隨具體的應用和所用彈性體的類型而改變。
填料/膨體劑可包括碳酸鎂和碳酸鈣、重質碳酸鈣、矽酸鹽類如矽酸鎂和矽酸鋁、粘土、氧化鋁、滑石、氧化鈦、磷酸一鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、纖維素聚合物如木、及其組合。
軟化劑/乳化劑可包括動物脂、氫化動物脂、氫化和部分氫化的植物油、可可脂、甘油單硬脂酸酯、甘油三乙酸酯、卵磷脂、一、二和三甘油酯、乙醯化單甘油酯、脂肪酸(如硬脂酸、棕櫚酸、油酸和亞油酸)、及其組合。
著色劑和增白劑可包括FD％C型染料和色澱、水果和植物提取物、二氧化鈦、及其組合。
基本成分中可包括或不包括蠟。
除水溶性膠基部分之外，典型的口香糖組合物還包括水溶性填充部分和一或多種香味劑。所述水溶性部分可包括顆粒增甜劑(bulk sweetener)、高強度增甜劑、香味劑、軟化劑、乳化劑、著色劑、酸化劑、填料、抗氧化劑、和提供要求特性的其它組分。
向口香糖中加入軟化劑以使口香糖咀嚼性和口感最佳。軟化劑(也稱為增塑劑)一般佔口香糖重量的約0.5至15％。軟化劑可包括甘油、卵磷脂、及其組合。增甜劑水溶液如含有山梨醇、氫化澱粉水解產品、玉米糖漿及其組合的那些增甜劑水溶液也可在口香糖中作為軟化劑和粘合劑使用。
顆粒增甜劑包括含糖和無糖組分。主增甜劑典型地佔口香糖的5至約95％(重)，更典型地佔20至80％(重)，更通常地佔30至60％(重)。
糖類增甜劑一般包括口香糖領域公知的含糖組分，包括但不限於蔗糖、葡萄糖、麥芽糖、糊精、幹轉化糖、果糖、左旋糖、半乳糖、玉米糖漿固體等，單獨或組合使用。
無糖增甜劑包括但不限於糖醇如山梨醇、甘露糖醇、木糖醇、氫化的澱粉水解產品、麥芽糖醇等，單獨或組合使用。
高強度的人工增甜劑也可使用，單獨或與以上組合使用。優選的增甜劑包括但不限於sucralose、阿斯巴甜、乙醯磺胺的鹽、天胺甜精、糖精及其鹽、環己烷氨基磺酸及其鹽、甘草甜、二氫查耳酮、非洲甜果素、蒙那靈等，單獨或組合使用。為提供較長持續時間的甜和香感，可能希望包囊或用其它方法控制至少部分人工增甜劑的釋放。可採用諸如溼法造粒、上蠟造粒、噴霧乾燥、噴霧冷卻、流化床塗覆、凝聚、纖維延伸等技術實現所要的釋放特性。
人工增甜劑的用量將有很大改變，取決於以下因素增甜劑的效力、釋放速度、產品所要甜度、所用香料的含量和類型、及成本。因此，人工增甜劑的有效含量可從約0.02至8.0％間改變。當包括用於包囊的載體時，包囊的增甜劑的用量比值較高。
口香糖中可使用有糖和/或無糖增甜劑的組合物。此外，軟化劑也可提供附加的甜度如用糖或醛醇水溶液。
如果需要低熱值的膠，可使用低熱值的填充劑。低熱填充劑的例子包括聚葡萄糖；Raftilose、Raftilin；果糖低聚糖(Nutraflora)；Palatinose低聚糖；瓜爾膠水解產品(Sun Fiber)；或不易消化的糊精(Fibersol)。然而，可使用其它低熱填充劑。
可使用各種香味劑。香料的用量可為膠的約0.1至15.0％，優選約0.2至5.0％。香味劑可包括香精油、合成香料或其混合物，包括但不限於由植物和水果衍生的油如柑桔油、水果香精、薄荷油、丁子香油、冬青油、茴香油等。人工香味劑和組分也可使用。天然和人工香味劑可以任何感覺可接受的方式組合。
所述口香糖可以是無糖或含糖的。但在本發明的實施方案中，口香糖是含糖的。這也克服了無糖膠的某些感覺質量問題。而且，這種口香糖克服了無糖膠的某些其它問題。例如，某些無糖膠可能因使用了糖醇使某些咀嚼者表現出腸胃幹擾而不能接受。
本發明口香糖實施方案中可任選地使用的另一組分是牙齒磨料。牙齒磨料因在咀嚼過程中產生拋光作用，所以在口香糖中是特別有價值的。術語牙齒磨料包括所有方式和形式的牙膏、口香糖等。具體地，二磷酸二鈣二水合物是本發明口香糖實施方案中優選的牙齒磨料。該顆粒材料也起到如上所述的鹼性緩衝劑的作用。
可用於本發明口香糖實施方案中的其它牙齒磨料包括碳酸鈣、偏磷酸鈉、氫氧化鋁、碳酸鎂、硫酸鈣、矽石(包括氣凝膠和幹凝膠)、和磷酸三鈣。本發明口香糖實施方案中牙齒磨料的用量一般在約1.0至30.0％的範圍內，優選約1.5至約20.0％。
本發明口香糖實施方案中再另一可選成分是甘油。在本發明的口香糖方面，甘油用於軟化並保持口香糖的咀嚼性至延長的時間周期。甘油也增加組合物的甜度。甘油的加量一般為組合物重量的約0.01至10.0％，優選約0.2至5.0％。
本發明包括作為附加的可選組分的水或一元醇，其用量為組合物重量的約2.0至99.0％，優選約5.0至70.0％，最優選約10.0至50.0％。當然已知使用水和一元醇的混合物是特別有價值的，其重量比一般在約20∶1至1∶20的範圍內，優選約10∶1至1∶10。
優選的一元醇是甲醇、乙醇、或異丙醇，其它也可用於本發明的一元醇一般包括最多有18個碳原子的一元醇。優選的一元醇是乙醇。應認識到當產品將被咽下時，只能使用乙醇。
雖然申請人不希望本發明的範圍受理論限制，但相信鈣離子、磷酸根離子和可選的氟離子通過牙表面擴散至脫礦質的表面下並沉澱在脫礦質的表面下，從而使牙結構再礦化。由於足量的鈣離子、磷酸根離子和氟離子在足夠它們擴散至牙釉的脫礦質表面下的時間內保持溶解，所以可實現上述效果。這是通過以下措施實現的使用本發明的二價金屬陽離子，和在兩部分體系的情況下，就在它們應用於牙齒之前將各離子混合在有以下pH值的溶液中，所述溶液的pH為約4.5至約7.0，優選約5.0至約7.0，更優選約5.0至約5.75，在這樣的pH下，鈣離子、磷酸根離子和氟離子在使牙釉的損壞再礦化所需時間內保持溶解。
化學當量濃度不是必要的，只要混合物中鈣離子和磷酸根離子的摩爾比為約0.01∶1至100∶1。優選該比值為約0.2∶1至5∶1，最優選為約1∶1至1.67∶1，鈣與磷酸根之比在磷酸鈣鹽不溶解的變化範圍內。
雖然在本發明的某些實施方案(即非口香糖實施方案)中優選完全的水溶液，但可使用非水溶劑與水組合。例如，適用的非水溶劑包括乙醇、甘油和丙二醇。適用於本發明的溶劑體系是能溶解本發明中所用鹽並安全用於口中的那些。
至於溶液暴露於牙齒的時間周期，必須足夠允許離子擴散至脫礦質的表面下。此擴散需要至少約10秒。優選將溶液用於牙齒約10秒至約15分鐘。所述鹽從本發明口香糖中釋放和擴散需至少約1分鐘。所述口香糖優選用牙咀嚼約5分鐘至約15分鐘或更長。溶液加入口腔後其pH保持相對恆定。在某些條件下，磷酸鈣在此pH下易沉澱，但最意外的是某些沉澱可能立即發生，少量沉澱甚至在用於牙齒之前發生，由於存在上述二價金屬陽離子，大量鈣、磷酸根和氟離子保留在溶液中擴散入牙齒並使脫礦質的牙釉再礦化。據信當溶液先加入口腔時，提供再礦化離子的能力最大，之後降低，但降低速度比不使用本發明二價金屬陽離子時低。
使用兩部分體系時，混合第一和第二溶液與混合物用於牙齒之間的時間優選應不超過1分鐘，更優選少於1分鐘。對於牙膏、凝膠等，所述再礦化成分的混合在刷牙時在牙表面上實現。對於口香糖等，混合是在咀嚼時在牙表面上實現。本發明的實質在於組分的混合和所得溶液迅速及時地應用，或在於當膠在口中咀嚼時混合和溶解組分產生水溶液，其中所述溶液將在表面下牙釉沉澱出磷酸鈣、氟化鈣和氟磷灰石鈣。形成此沉澱之前，必須將所述混合物包括所述溶液迅速用於牙齒。意外地，所述溶液可有以下pH以實現此結果約4.5至7.0，優選約5.0至約7.0，更優選約5.0至5.75。如前所述，在低於約3的pH下，迅速發生脫礦化。從安全角度看，低於2.5的pH一般是不希望的。
以下實施例說明本發明。在這些實施例和本文其它處，除非另有說明，份和百分率均是按重量計。
實施例實施例1-3用脫礦質Carbopol凝膠在牛牙釉片的一個表面中形成約50μ深的人工損壞，通常用所述凝膠處理該標本72小時。然後測量被處理表面的表面硬度。
由以下步驟組成操作循環在標準脫礦化溶液中脫礦化30分鐘，然後用一份產品稀釋於兩份人類唾液中的試驗品處理5分鐘，再在人類唾液中再礦化60分鐘。每個第五次循環過一夜，將標本用一層唾液保存並儲存在冷室內。試驗進行三天，共15次脫礦化/處理/再礦化循環。
所述處理循環中，實施例的兩部分再礦化試劑分別稀釋(將一份產品稀釋於兩份唾液中)，在緊鄰浸漬牙釉標本之前混合在一起。
如下準備兩部分口腔再礦化處理。兩部分混合後每組合物的pH接近5.5。
對比試驗A部分A 部分B硝酸鈣 3.00 0.00氯化鎂 0.00 0.00磷酸一鉀0.00 2.00磷酸二鉀0.00 0.70氟化鈉 0.00 0.50MFP鈉 0.00 0.00甘油24.00 22.85水 73.00 73.95實施例1部分A 部分B硝酸鈣 3.0 0.00氯化鎂 0.4 0.00磷酸一鉀0.0 2.10磷酸二鉀0.0 0.60氟化鈉 0.0 0.50MFP鈉 0.0 0.00甘油24.0 22.85水 72.6 73.95
實施例2部分A部分B硝酸鈣3.0 0.00氯化鎂0.8 0.00磷酸一鉀 0.0 2.10磷酸二鉀 0.0 0.60氟化鈉0.0 0.50MFP鈉 0.0 0.00甘油 24.0 22.85水72.2 73.95實施例3部分A部分B硝酸鈣3.0 0.00氯化鎂0.8 0.00磷酸一鉀 0.0 2.40磷酸二鉀 0.2 0.20氟化鈉0.0 0.00MFP鈉 0.0 1.80甘油 24.0 22.85水72.2 72.75硬度增量Crest 16對比試驗A 20.0實施例1 62實施例2 49.0實施例3 21.0結果表明含有氟化鈉和氯化鎂的實施例1和2明顯優於不含氯化鎂的對比試驗A和Crest。含有一氟磷酸鈉和氯化鎂的實施例3與對比試驗A相同但比Crest好。這是意外的，因為一氟磷酸鈉在促進再礦化方面一般比氟化鈉的效果差。
實施例4製備以下製劑。
實施例4部分A 部分B硝酸鈣 3.0 0.0氯化鎂 0.8 0.0磷酸一鉀 0.0 0.6磷酸二鉀 0.0 2.1甘油 24.0 22.85水 72.2 74.45對比試驗B*部分A 部分B硝酸鈣 0.0 0.0氯化鎂 0.0 0.0磷酸一鉀 0.0 0.0磷酸二鉀 0.0 0.0甘油 50.0 50.0水 50.0 50.0*對比試驗B製備的組合物的pH調至5.5。
按實施例1-3的方法進行類似的處理，但在試驗1中使用實施例4的製劑，處理時間為15分鐘。在試驗II和對比試驗III中，第一次循環是用Crest處理5分鐘，第2、3、4和5次循環分別用實施例4或對比試驗B的製劑處理15分鐘。選擇15分鐘的處理時間以重複當處理時間可能延伸至15分鐘時從產品中釋放該製劑可能發生的情況。這三個試驗也與標準的Crest處理對比，其中每天進行5次5分鐘的Crest處理。該試驗進行3天共15次循環。
試驗I實施例45次循環/天硬度增量10.0試驗II實施例44次循環/天Crest1次循環/天硬度增量13對比試驗III對比試驗B4次循環/天Crest1次循環/天硬度增量6.0Crest5次循環/天硬度增量16結果表明用不合氟化物的再礦化製劑處理在牙齒再礦化中是有效的。試驗I說明它比用Crest的一對一的處理的效果稍差。然而，試驗II與對比試驗III相比，說明它比用Crest的一對一的處理更有效。使用含氟牙膏時，再礦化處理有附加的再礦化作用。這證明不含氟產品(即含有所述再礦化成分的錠劑或糖果)如果一天重複數次(例如飯後)，其可能的積極作用。
實施例5-7實施例5-7說明本發明再礦化製劑的各種實施方案。如下製備兩部分再礦化漱口水和兩部分再礦化牙膏和一部分牙膏。
實施例5漱口水AB水 73.8 75.9山梨醇 -- --甘油 20.0 20.0矽石磨料 -- --矽石增稠劑 -- --CMC-- --Carbowax 8000 -- --月桂基硫酸鈉 -- --硝酸鈣四水 4.5 0.0無水氯化鈣 -- --磷酸二鉀 -- 0.5磷酸一鉀 -- 3.0氯化鎂六水合物 1.2 0.0氧化鎂 -- --一氟磷酸鈉 0.0 0.0氟化鈉 0.0 0.1香料 0.4 0.4糖精 0.1 0.1
實施例6牙膏A B水21.7 21.5山梨醇40.0 40.0甘油 10.0 10.0矽石磨科 15.0 15.0矽石增稠劑6.0 6.0CMC 1.0 1.0Carbowax 8000 ----月桂基硫酸鈉 1.5 1.5硝酸鈣四水合物3.0 0.0無水氯化鈣----磷酸二鉀 --0.2磷酸一鉀 --2.3氯化鎂六水合物0.8 0.0氧化鎂----一氟磷酸鈉0.0 1.5氟化鈉0.0 0.0香料 0.8 0.8糖精 0.2 0.2
實施例7牙膏水0.0山梨醇0.0甘油 69.66矽石磨料 12.0矽石增稠劑4.0CMC 0.0Carbowax 8000 5.0月桂基硫酸鈉 1.5硝酸鈣四水合物--無水氯化鈣3.0磷酸二鉀 0.0磷酸一鉀 3.0氯化鎂六水合物--氧化鎂0.4一氟磷酸鈉0.0氟化鈉0.24香料 0.9糖精 0.3實施例8-10為進一步證明鎂、鍶、鋅和亞錫離子在穩定磷酸鈣過飽和溶液方面的有益作用，進行以下實施例和對比試驗。
實施例8部分A硝酸鈣1.44氯化鋅0.015氯化亞錫 0.00氯化鍶0.00水73.545部分B磷酸一鉀 0.37磷酸二鉀 0.14水74.49實施例9部分A硝酸鈣1.44氯化鋅0.00氯化亞錫 0.01氯化鍶0.00水73.55部分B磷酸一鉀 0.42磷酸二鉀 0.07水74.51
實施例10部分A硝酸鈣 1.44氯化鋅 0.00氯化亞錫 0.00氯化鍶 0.30水 73.26部分B磷酸一鉀 0.42磷酸二鉀 0.07水 74.51對比試驗C部分A硝酸鈣 1.44氯化鋅 0.00氯化亞錫 0.00氯化鍶 0.00水 73.56部分B磷酸一鉀 0.42磷酸二鉀 0.07水 74.51在實施例8-10和對比例C中，將每個實施例的兩部分混合，測量溶液變濁時所需時間，結果如下混合後實施例8 實施例9 實施例10 對比例C開始時pH 5.6 5.45 5.54 5.60變濁前的時間(分鐘)10 10 96
結果表明本發明的三個實施例比不含二價金屬鹽的對比產品保持穩定的時間長。因此加入所述二價金屬可在發生沉澱之前有更多的時間滲透至牙中。
實施例11和12及對比例D製備以下含有一氟磷酸鹽的實施例。
實施例11部分A硝酸鈣1.28氯化鎂0.10氧化亞錫 0.00水73.545部分B磷酸一鉀 0.91磷酸二鉀 0.12一氟磷酸鈉0.43水74.49開始時pH 5.64變濁前的時間(分鐘)7.5
實施例12部分A硝酸鈣 2.01氯化鎂 0.01氯化亞錫0.01水 73.55部分B磷酸一鉀1.02磷酸二鉀0.08一氟磷酸鈉 0.43水 73.47開始時pH5.54變濁前的時間(分鐘) 10對比例D部分A硝酸鈣 1.28氯化鎂 0.00氯化亞錫0.00水 73.72部分B磷酸一鉀0.91磷酸二鉀0.12一氟磷酸鈉 0.43水 73.55開始時pH5.69變濁前的時間(分鐘) 2.5溶液變濁之前的時間較長表明，氯化鎂和氯化亞錫使溶液穩定，即使在MFP存在下，也不過早地形成磷酸鈣沉澱。
實施例11和12及對比例D表明本發明的二價金屬成功地使磷酸鈣的沉澱延遲。
實施例13-15以下示出實施例13-15中適合的漱口水和牙膏的例子。
實施例13專用膠A B水 28.330.9甘油10.010.0山梨醇 40.040.0矽石增稠劑 12.012.0黃原膠 0.9 0.9硝酸鈣 7.5 0.0氯化亞錫0.1 0.0磷酸二鉀0.0 0.2磷酸一鉀0.0 4.2氟化鈉 0.0 1.0香料0.5 0.5糖精0.3 0.3實施例14漱口藥A B水 73.675.8甘油10.010.0山梨醇 10.010.0硝酸鈣 5.5 0氯化鋅 0.1 0磷酸二鉀0 0.2磷酸一鉀0 3.2香料0.5 0.5糖精0.3 0.3
實施例15牙膏(一部分)甘油 64.06矽石磨料 15.0矽石增稠劑 5.0月桂基硫酸鈉 1.5硝酸鈣 5.0氯化鍶 0.2磷酸二鉀 0.3磷酸一鉀 3.2MFP鈉0.76香料 0.7糖精 0.4Carbowax 80002.0實施例16和17實施例16和17說明使用時加入水中並與水混合的幹混製劑。實施例17說明用作起泡性漱口藥的幹混產品。
實施例16葡糖酸鈣 65.0氯化鎂 10.0磷酸一鈉 12.5磷酸二鈉 2.5氯化亞錫 2.5香料 5.0糖精 2.5使用濃度 1.2克/盎司實施例17包囊的*硝酸鈣(97％) 36.0磷酸一鉀30.0蘋果酸 11.0氯化鎂 5.0碳酸氫鈉10.0氟化鈉 2.0香料4.0糖精2.0使用濃度5.0克/盎司*用水溶性乙基纖維素包囊劑包囊硝酸鈣。
實施例18-20實施例18-20說明本發明的各種實施方案。實施例18-20代表無糖(實施例18和19)和含糖口香糖(實施例20)。均含有二價金屬鹽作為穩定劑。乳酸鈣 7.0 --1.5乙酸鈣 -- 4.0 3.5磷酸一鉀 2.8 3.3 4.0磷酸二鉀 0.3 0.2 0.4氧化鎂 0.2 0.3 0.3膠基 25.0 30.0 20.0糖 -- --58.5葡萄糖 -- --10.0山梨醇粉 34.6 54.85 --甘露醇粉 15.0 ----麥芽糖醇粉 10.0 ----香料 1.5 1.3 1.8甘油 3.5 6.0 --糖精 0.1 ----阿斯巴甜 -- 0.05 --
實施例21-23實施例21-23進一步說明本發明的實施方案。
實施例21說明用親水性聚合物包囊鈣鹽的實施方案；不使用二價金屬鹽穩定劑。
實施例22說明用憎水性聚合物包囊鈣鹽的實施方案；使用二價金屬鹽穩定劑。
實施例23說明在無水口香糖產品中使用乾燥劑的實施方案；不使用包囊或二價金屬鹽。
實施例21 實施例22 實施例23乳酸鈣(親水性聚合物7.0 ----包囊的)乙酸鈣 -- --5.0乙酸鈣(憎水性聚合物-- 4.0 --包囊的)磷酸一鉀 2.8 3.3 4.0磷酸二鉀 0.3 0.2 0.4氧化鎂 -- 0.3 --無水氯化鎂(乾燥劑) -- --1.0膠基 25.030.00 20.0糖 -- --57.8葡萄糖 -- --10.0山梨醇(70％溶液) -- 15.0 --山梨醇粉 34.839.85 --甘露醇粉 15.0----麥芽糖醇粉 10.0----香料 1.5 1.3 1.8甘油 3.5 6.0 --糖精 0.1 ----阿斯巴甜 -- 0.05 --實施例24和25
使用以下配方進行附加的研究，以說明再礦化的硬度。這些試驗的工序類似於實施例1-4中的試驗。但在實施例24和25中，每片的一半用膠帶蓋住作為未處理的對照。
實施例24 實施例25部分A硝酸鈣 4.6 6.7氯化鎂 0.8 --氯化亞錫 -- 0.04水 94.693.26部分B磷酸二鉀 0.380.5磷酸一鉀 2.323.4水 97.396.1硬度 5.7 7.8將實施例24的三個標本和實施例25的四個標本橫斷所述膠帶切片，暴露出損壞的處理和未處理部分。然後製備每個標本的SEM顯微照片。
觀察這些SEM顯微照片表明由標本的處理側的孔和裂縫減少表示七個被測標本中有六個標本中存在再礦化。
權利要求
1.一種用於使至少一顆牙的至少一個表面下形成的一或多處損壞再礦化和/或使至少一顆牙中暴露的牙質中一或多個小管礦化的穩定的含水的一部分產品，所述產品含有(i)約0.05至約15.0％(重)至少一種水溶性鈣鹽；(ii)至少約0.001％(重)至少一種水溶性、無毒二價金屬鹽，其中所述二價金屬不是鈣；(iii)約0.05至約15.0％(重)至少一種水溶性磷酸鹽；(iv)0至約5.0％(重)至少一種水溶性氟化物鹽；其中當成分(i)-(iv)混合在一起形成混合水溶液時，所述溶液的pH為約4.5至約7.0。
2.權利要求1的產品，其中所述水溶液的pH在約5.0至約7.0的範圍內。
3.權利要求1的產品，其中所述水溶液的pH在約5.0至約5.75的範圍內。
4.權利要求1的產品，其中所述二價金屬選自鎂、鍶、錫和鋅。
5.權利要求1的產品，其中所述二價金屬鹽選自氯化鎂、乙酸鎂、氧化鎂、乙酸鍶、氯化鍶、硝酸鍶、氯化亞錫、乙酸鋅、氯化鋅、硫酸鋅、硝酸鋅、及上述的混合物。
6.權利要求1的產品，其中所述至少一種氯化物鹽的存在量在約0.01至約5％(重)的範圍內。
7.權利要求1的產品，其中所述水溶液主要由約100ppm至約35,000ppm由所述至少一種鈣鹽釋放的鈣離子、約100ppm至約40,000ppm由所述至少一種磷酸鹽釋放的磷酸根離子、約10ppm至約20,000ppm由所述至少一種二價金屬鹽釋放的二價金屬離子、和約20ppm至約5000ppm由所述至少一種氟化物鹽釋放的氟離子。
8.權利要求1的產品，其中所述產品是牙膏、凝膠、專用膠、牙科膏乳、漱口藥、漱口水、口香糖、錠劑、食品、糖衣丸或糖果。
9.使至少一顆牙的至少一個表面下形成的一或多處損壞再礦化和/或使至少一顆牙中暴露的牙質中一或多個小管礦化的方法，包括以下步驟(A)提供一種含水的、穩定的、一部分產品，所述產品含有(i)約0.05至約15.0％(重)至少一種水溶性鈣鹽；(ii)至少約0.001％(重)至少一種水溶性、無毒二價金屬鹽，其中所述二價金屬不是鈣；(iii)約0.05至約15.0％(重)至少一種水溶性磷酸鹽；(iv)0至約5.0％(重)至少一種水溶性氟化物鹽；其中當成分(i)-(iv)混合在一起形成混合水溶液時，所述溶液的pH為約4.5至約7.0；和(B)使至少一顆牙與所述混合水溶液接觸足夠長時間，所述時間足夠從所述至少一種鈣鹽中釋放的鈣離子和從所述至少一種磷酸鹽中釋放的磷酸根離子擴散至所述至少一顆牙的至少一表面下並在所述至少一表面下沉澱形成羥磷灰石從而使所述一或多處損壞再礦化和/或使所述一或多個小管礦化。
10.一種用於使至少一顆牙的至少一個表面下形成的一或多處損壞再礦化和/或使至少一顆牙中暴露的牙質中一或多個小管礦化的不含水的穩定的一部分產品，所述產品含有(i)約0.05至約15.0％(重)至少一種水溶性鈣鹽；(ii)至少約0.001％(重)至少一種水溶性、無毒二價金屬鹽，其中所述二價金屬不是鈣；(iii)約0.05至約15.0％(重)至少一種水溶性磷酸鹽；(iv)0至約5.0％(重)至少一種水溶性氟化物鹽；(v)一種穩定劑，選自最多約7.5％(重)的乾燥劑和成分(i)和(iii)至少之一顆粒上的包囊塗層，其中所述塗層能夠容易地溶解、分散或乳化於唾液中，其中當成分(i)-(iv)與水或唾液混合在一起形成混合水溶液時，所述溶液的pH為約4.5至約7.0。
11.使至少一顆牙的至少一個表面下形成的一或多處損壞再礦化和/或使至少一顆牙中暴露的牙質中一或多個小管礦化的方法，包括以下步驟(A)提供一種不含水的、穩定的、一部分產品，所述產品含有(i)約0.05至約15.0％(重)至少一種水溶性鈣鹽；(ii)至少約0.001％(重)至少一種水溶性、無毒二價金屬鹽，其中所述二價金屬不是鈣；(iii)約0.05至約15.0％(重)至少一種水溶性磷酸鹽；(iv)0至約5.0％(重)至少一種水溶性氟化物鹽；(v)一種穩定劑，選自最多約7.5％(重)的乾燥劑和成分(i)和(iii)至少之一顆粒上的包囊塗層，其中所述塗層能夠容易地溶解、分散或乳化於唾液中；(B)將產品(A)溶解於水和/或唾液中形成混合水溶液，所述溶液的pH為約4.5至約7.0；和(C)使至少一顆牙與所述混合水溶液接觸足夠長時間，所述時間足夠從所述至少一種鈣鹽中釋放的鈣離子和從所述至少一種磷酸鹽中釋放的磷酸根離子擴散至所述至少一顆牙的至少一表面下並在所述至少一表面下沉澱形成羥磷灰石從而使所述一或多處損壞再礦化和/或使所述一或多個小管礦化。
12.用於使至少一顆牙的至少一個表面下形成的一或多處損壞再礦化和/或使至少一顆牙中暴露的牙質中一或多個小管礦化的含水的穩定的兩部分產品，所述產品含有(1)獨立的第一部分，含有約0.05至15.0％(重)至少一種水溶性鈣鹽，和至少約0.001％(重)至少一種水溶性、無毒二價金屬鹽，所述二價金屬鹽不是鈣鹽；(2)獨立的第二部分，含有約0.05至15.0％(重)至少一種水溶性磷酸鹽，和0至約5.0％(重)至少一種水溶性氟化物鹽；和(3)用於同時配製所述第一和第二部分的配製裝置；其中當所述第一和第二部分混合形成混合水溶液時，所述溶液的pH為約4.5至約7.0。
13.權利要求12的產品，其中所述第一和第二部分和所述配製裝置安排在一個配製容器中，所述配製容器包括(i)有第一出口的第一室和有第二出口的第二室，所述第一室儲存所述第一部分，所述第二室儲存所述第二部分，所述第一出口和所述第二出口彼此靠近；(ii)用於密封所述第一和第二室的封蓋機構；和(iii)用於分別通過所述第一和第二出口在所述表面上同時配製所述第一和第二部分的配製機構。
14.權利要求12的產品，其中所述水溶液的pH在約5.0至約7.0的範圍內。
15.權利要求12的產品，其中所述水溶液的pH在約5.0至約5.75的範圍內。
16.權利要求12的產品，其中所述二價金屬選自鎂、鍶、錫和鋅。
17.權利要求12的產品，其中所述二價金屬鹽選自氯化鎂、乙酸鎂、氧化鎂、乙酸鍶、氯化鍶、硝酸鍶、氯化亞錫、乙酸鋅、氯化鋅、硫酸鋅、硝酸鋅、及上述的混合物。
18.權利要求12的產品，其中所述第一部分包括約100ppm至約35,000ppm由所述至少一種鈣鹽釋放的鈣離子、約10ppm至約20,000ppm由所述至少一種二價金屬鹽釋放的二價金屬離子，和所述第二部分包括約250ppm至約40,000ppm由所述至少一種磷酸鹽釋放的磷酸根離子、和約20ppm至約5000ppm由所述至少一種氟化物鹽釋放的氟離子。
19.權利要求12的產品，其中所述第一和第二部分獨立地選自牙膏、凝膠、專用膠、牙科膏乳、漱口藥和漱口水。
20.使至少一顆牙的至少一個表面下形成的一或多處損壞再礦化和/或使至少一顆牙中暴露的牙質中一或多個小管礦化的方法，包括以下步驟(A)提供一種含水的、穩定的、兩部分產品，所述產品含有(1)獨立的第一部分，含有約0.05至15.0％(重)至少一種水溶性鈣鹽，和至少約0.001％(重)至少一種水溶性、無毒二價金屬鹽，所述二價金屬鹽不是鈣鹽；(2)獨立的第二部分，含有約0.05至15.0％(重)至少一種水溶性磷酸鹽，和0至約5.0％(重)至少一種水溶性氟化物鹽；和(3)用於同時配製所述第一和第二部分的配製裝置；(B)同時配製所述第一和第二部分；(C)在口腔中混合所述同時配製的第一和第二部分形成混合水溶液，所述溶液的pH為約4.5至約7.0；和(D)使至少一顆牙與所述混合水溶液接觸足夠長時間，所述時間足夠從所述至少一種鈣鹽中釋放的鈣離子和從所述至少一種磷酸鹽中釋放的磷酸根離子擴散至所述至少一顆牙的至少一表面下並在所述至少一表面下沉澱形成羥磷灰石從而使所述一或多處損壞再礦化和/或使所述一或多個小管礦化。
21.用於使口腔中至少一顆牙的至少一個表面下形成的一或多處損壞再礦化和/或使所述至少一個表面下暴露的牙質中一或多個小管礦化的口香糖產品，所述產品含有(a)約0.05至約15.0％(重)至少一種水溶性鈣鹽；(b)至少約0.001％(重)至少一種水溶性、無毒二價金屬鹽，其中所述二價金屬不是鈣；(c)約0.05至約15.0％(重)至少一種水溶性磷酸鹽；和(d)約10.0至約95.0％(重)膠基；其中當成分(a)-(d)與唾液或水一起咀嚼形成混合水溶液，所述溶液的pH為約4.5至約7.0。
22.權利要求21的產品，其中所述水溶液的pH在約5.0至約7.0的範圍內。
23.權利要求21的產品，其中所述水溶液的pH在約5.0至約5.75的範圍內。
24.權利要求21的產品，其中所述二價金屬選自鎂、鍶、錫和鋅。
25.權利要求21的產品，其中所述二價金屬鹽選自氯化鎂、乙酸鎂、氧化鎂、乙酸鍶、氯化鍶、硝酸鍶、氯化亞錫、乙酸鋅、氯化鋅、硫酸鋅、硝酸鋅、及上述的混合物。
26.權利要求21的產品，其中所述水溶液主要由約100ppm至約35,000ppm由所述至少一種鈣鹽釋放的鈣離子、約100ppm至約40,000ppm由所述至少一種磷酸鹽釋放的磷酸根離子、約10ppm至約20,000ppm由所述至少一種二價金屬鹽釋放的二價金屬離子、和約20ppm至約5000ppm由所述至少一種氟化物鹽釋放的氟離子。
27.權利要求21的產品，還包括(e)一種穩定劑，選自最多約7.5％(重)的乾燥劑和成分(a)和(c)至少之一顆粒上的包囊塗層，其中所述塗層能夠容易地溶解、分散或乳化於唾液中。
28.用於使口腔中至少一顆牙的至少一個表面下形成的一或多處損壞再礦化和/或使至少一顆牙中暴露的牙質中一或多個小管礦化的方法，包括以下步驟(A)提供一種口香糖產品，含有(a)約0.05至約15.0％(重)至少一種水溶性鈣鹽；(b)至少約0.001％(重)至少一種水溶性、無毒二價金屬鹽，其中所述二價金屬不是鈣；(c)約0.05至約15.0％(重)至少一種水溶性磷酸鹽；和(d)約10.0至約95.0％(重)膠基；其中當成分(a)-(d)與唾液或水一起咀嚼形成混合水溶液，所述溶液的pH為約4.5至約7.0；和(B)在口腔中咀嚼所述口香糖形成混合水溶液，所述咀嚼進行足夠長時間，所述時間足夠從所述至少一種鈣鹽中釋放的鈣離子和從所述至少一種磷酸鹽中釋放的磷酸根離子擴散至所述至少一顆牙的至少一表面下並在所述至少一表面下沉澱形成羥磷灰石從而使所述一或多處損壞再礦化和/或使所述一或多個小管礦化。
全文摘要
提供用於使牙表面下形成的損壞再礦化和/或使牙中暴露的小管礦化的產品和方法,其中所述產品一般含有至少一種水溶性鈣鹽、至少一種二價非鈣金屬鹽、至少一種水溶性磷酸鹽、和可選地至少一種水溶性氟化物鹽。然後混合所述水溶性鹽形成混合水溶液,其pH為約4.5至約7.0。所述二價金屬鹽釋放的陽離子穩定所述水溶液,以致由所述鹽釋放的磷酸根和鈣離子直至產品加入口腔中為止不反應至任何大程度,加入口腔時所述離子不迅速沉澱。這使所述陽離子和陰離子有充足的時間通過牙表面擴散至損壞和/或小管中並在其中形成沉澱,從而使所述損壞再礦化和/或使所述小管礦化。
文檔編號A61K8/00GK1192672SQ96196118
公開日1998年9月9日 申請日期1996年8月2日 優先權日1995年8月8日
發明者A·E·溫斯頓, N·尤森 申請人:埃納梅隆公司