旋光增加的手性離子液體的製作方法
2023-11-08 03:42:12
專利名稱：旋光增加的手性離子液體的製作方法
相關申請的交叉參考本申請要求於2004年7月9日提交的美國臨時專利申請第60/586782號的優先權，其內容通過參考結合於此。
背景技術：
非手性離子液體過去一直用作溶劑。外消旋的手性液體也用作溶劑。參見Yasuhiro Ishida等，″Design and synthesis of a novel imidazolium-basedionic liquid with planar chirality，″Chem.Commun.2240-41(2002)(RoyalSociety of Chemistry版權所有)。也描述了對映異構體增加的手性陽離子的溶劑。參見Wasserscheid等，″Synthesis and properties of ionic liquids derivedfrom the′chiral pool′，″Chem.Commun.200-01(2002)和Weiliang Bao等，″Synthesis of Chiral Ionic Liquids from Natural Amino Acids，″68 J.Org.Chem.591(2003)。這些溶劑沒有被描述為進行隨後反應的介質。
Earle等揭示了二烯與親二烯體在各種溶劑中的反應，這些溶劑包括1-丁基-3-甲基-咪唑乳酸鹽([bmim][lactate])，一種具有未報導的構型或純度的手性陰離子的離子液體。結果是不對稱的。參見Martyn J.Earle等，″Diels-Alder reactions in ionic liquids，″Green Chem.23-25(1999)。手性非離子物質也已用作氣相色譜中的固定相(參見美國專利第4,948,395和5,064,944號)。
發明概述本發明涉及旋光增加的手性離子液體(「OCIL」)。這些液體是鹽，它們是熔點等於或小於100℃的液體。較佳地，這些鹽在等於或小於室溫(18℃至約25℃)時是液體。
依據本發明的OCIL是由手性化合物和/或它們的鹽混合物及它們的締合物製備的液體物質。文中所用的「手性」指化合物具有至少一個立體異構(stereogenic)中心或立體異構軸(也稱為「手性中心」或「不對稱中心」)。與依據本發明的OCIL一起使用的「離子」包括陽離子、陰離子或它們的鹽。手性陰離子是含有立體異構中心或立體異構軸的陰離子。手性陽離子是含有立體異構中心或立體異構軸的陽離子。OCIL也可以是手性陰離子和手性陽離子的鹽、混合物或締合物。因此，手性陰離子可以與非手性陽離子締合，形成「含有手性陰離子的OCIL」，在文中也稱為「手性陰離子」或「陰離子OCIL」，或者手性陰離子可以與手性陽離子締合。類似地，手性陽離子可以與非手性陰離子締合，這樣形成「含有手性陽離子的OCIL」，在文中也稱為「手性陽離子」或「陽離子OCIL」，或者手性陽離子可以與手性陰離子締合。
文中所討論的許多化合物是對映異構體，一對具有相反旋光構型的鏡像化合物(如果合適的話，各自稱為對映異構體或旋光異構體)。這些對映異構體可以外消旋(50∶50)混合物或旋光增加的混合物的形式存在，在旋光增加的混合物中，對映異構體中一種的存在量大於另一種。「旋光增加」即使在本文中描述旋光增加的混合物時，也表示包括基本上或完全是兩種對映異構體中的唯一一種的光學純物質。本發明的OCIL不限於對映異構體，而可以包括非對映異構體，非對映異構體是具有不止一個立體異構中心的化合物。例如，這類具有2個立體異構中心的化合物在本發明中可以被認為產生兩組不同的對映異構體。當然，雖然各異構體作為相等的混合物存在，但是一對對映異構體所佔的百分數可以超過另一對。非對映異構體情況中的OCIL是符合文中所述其它標準的化合物，其中對映異構體中的至少一種以比其相應的對映異構體多的量存在。其它對映異構體對仍可相互之間保持外消旋，或者該對對映異構體的旋光異構體中的一個也可以是旋光增加的。因此，在本發明中，仍然適合指外消旋混合物和對映異構體，即使它們可能是相對於其它可能旋光異構體的非對映異構體。
本發明的一個方面是發現新穎的一類含有手性陽離子的OCIL分子(通常與文中的術語「化合物」同義，或者如文中所說明的)，尤其是文中單獨指出的那些。本發明的另一方面是含有手性陽離子的OCIL，其中，至少一種對映異構體相對於其它對映異構體被增加至少約2％。本發明的另一個方面是含有手性陽離子的OCIL，其中，至少一種對映異構體相對於其它對映異構體被增加至少約10％。本發明的另一個方面是含有手性陽離子的OCIL，其中，至少一種對映異構體相對於其它對映異構體被增加至少約20％。在另一個方面，本發明涉及除N-烷基-N-甲基麻黃鹼鎓鹽和/或表A中所示的分子外的含有手性陽離子的OCIL分子。
本發明的另一方面是發現一類含陰離子的OCIL。本發明的一方面是手性陰離子的OCIL，其中至少一種對映異構體相對於其它對映異構體被增加至少約2％。本發明的一方面是含手性陰離子的OCIL，其中至少一種對映異構體相對於其它對映異構體被增加至少約10％。本發明的一方面是含手性陰離子的OCIL，其中至少一種對映異構體相對於其它對映異構體被增加至少約20％。在本發明的另一方面，提供不是乳酸鹽的含陰離子的OCIL。
在本發明的另一方面，提供一類OCIL，該類OCIL是其中陰離子和陽離子都為手性、並且至少陰離子或陽離子，優選陰離子和陽離子是旋光增加的鹽。在本發明該方面的另一個實施方式中，OCIL的陽離子部分和陰離子部分都是手性的，但是具有相反的旋光性。因此，例如，陽離子是(R)，而陰離子是(S)。實際上，在這種情況中，具有(R)構型的陽離子、具有(S)構型的陽離子、具有(R)構型的陰離子和具有(S)構型的陰離子各自以各種不同的比例存在。因此，手性陽離子和手性陰離子的組合包括(R)(S)、(S)(R)、(R)(R)、(S)(S)，優選它們基本上是純形式。
在本發明的另一方面，提供可用於溶解、懸浮、凝膠、乳化、分散和形成膠體的溶劑，該溶劑包含含有手性陰離子、手性陽離子或混合的含陰離子和陽離子的OCIL。這些溶劑可包括表A中所列的那些。
本發明的另一方面是在至少一種含有手性陽離子和/或手性陰離子的OCIL存在下進行化學反應的方法。這些OCIL可包括表A中所列的那些。OCIL可作為溶劑體系的一部分、或作為一種或多種反應物的反應介質或載體、或者甚至作為反應物存在。本發明還考慮的部分是分子，無論是手性或非手性、外消旋或非外消旋、藥學或化學活性/反應性或惰性的、由在任何OCIL存在下進行的化學反應得到的最終產物或中間體。優選的是使用依據本發明的OCIL進行不對稱合成得到的非外消旋化合物。還優選的是具有對映異構(或旋光異構)選擇性的任何反應。還優選的是使用OCIL或在OCIL存在下進行的反應，該方法涉及使用帶電荷物質(不同於OCIL)作為反應物、反應試劑、中間體或最終產物。
反應包括，但不限於，縮合、氫化、親核取代、親電取代、解外消旋(deracemization)、不對稱合成、酯化、形成醚、滷化、聚合反應、鏈增長、交聯、形成鹽、沉澱或結晶等。特別優選的是解外消旋和不對稱合成反應。還優選的是具有對映異構(或旋光異構)選擇性的上述類型的任何反應。還優選的是上述涉及使用帶電荷物質(不同於OCIL)作為反應物、反應試劑、中間體或最終產物的使用OCIL進行的反應。依據本發明的另一方面，上述任何反應在OCIL存在下進行，而該OCIL是增加的，使它基本上是光學純的(相對於其它對映異構體，一種對映異構體的含量至少為90％)。較佳地，使用基本上純的OCIL的這些反應包括不對稱合成、解外消旋、使用帶電荷物質的反應和對映異構選擇性方法。
本發明的特別優選方面是一種化合物的不對稱合成，該方法包括在OCIL存在下，在至少一種反應物上進行化學反應，生成反應產物的步驟。回收反應產物，該產物具有旋光性，即該產物具有立體異構中心或立體異構軸。反應產物的一種對映異構體的量大於另一種對映異構體的量，通常差值至少約等於或大於2％(52∶48％)。較佳地，OCIL是溶劑。更佳地，對映異構體含量之間的差值至少為10％、較優選至少為20％，更優選為基本上純的OCIL。
本發明的另一個特別優選方面是解外消旋反應，其中反應物在OCIL存在下反應形成反應產物。反應物是外消旋體，反應產物雖然是旋光的，但不是外消旋的。而且，優選一種對映異構體的量比另一種對映異構體的量大至少2％(52∶48％)，更優選一種反應產物得到增加，使得一種對映異構體的量比另一種的量多至少約10％，更優選這種差值至少約為20％，最優選基本上是純的。較佳地，OCIL是溶劑。這些在OCIL存在下進行的反應的不對稱產物也包括在本發明權利範圍內。還可以將這些反應產物分離，得到基本光學純的反應產物。
本發明的另一方面涉及使用陽離子和/或陰離子OCIL作為製備用於色譜的色譜柱中的固定相或載體，色譜包括液相色譜、氣相色譜(「GC」)，特別是毛細管氣相色譜。本發明特別提供一種用於色譜中的色譜柱，該色譜包括柱，和為與該柱結合的OCIL的固定相。任何OCIL可用作固定相。在一個實施方式中，該柱是毛細管，OCIL固定相被塗布在所述毛細管的內表面上。依據本發明的柱也可以是填充柱，其中固定相被吸收、吸附或塗布在填充在色譜柱中的固體載體上。
本發明還包括分離化合物的方法，該方法包括以下步驟將旋光異構體混合、溶解、分散或懸浮在流動相(根據色譜的類型，該流動相可以是氣體或液體)中，將待分離的化合物引入到柱(該柱包含至少一種OCIL，或OCIL塗布在柱的內壁上或作為填充物部分用作固定相)中，使流動相和至少一種待分離化合物中通過該柱，拆分出至少一種待分離的化合物。在本發明的一個特別優選的方面，待分離的化合物是旋光異構體。
發明詳述關於「旋光增加」，應理解本發明的手性化合物不作為外消旋混合物存在(兩種對映異構體以大致相同的比例存在)。而是依據本發明，對映異構體中的至少一種以較高的比例存在。如前文所述，這也同樣適用於非對映異構體，其中，旋光異構體對中的一對異構體中的至少一種比另一種的量多，它們是除構型外完全相同的。較佳地，一種對映異構體的量比另一種對映異構體的量多至少約2.0％(摩爾百分數或重量百分數)。更佳地，旋光異構體中的一種異構體的量比另一種的量多至少約10％，較優選一種異構體的量比一對對映異構體中的另一種旋光異構體的量多至少約20％。更優選地，這類化合物是「基本上光學純的」，其中所述化合物中至少90％或更多的是單一的對映異構體。這當然是相對於另一種對映異構體而言的。例如，對於具有兩個對映異構中心的非對映異構體，如果該非對映異構體含有90％的一種旋光異構體、10％的其對映異構體、而佔總組成53％的是另一組對對映異構體的外消旋混合物，則在本發明中可以認為是基本上光學純的。最佳地，OCIL可以含有至少一種對映異構體，該對映異構體以相對於另一種對映異構體為95％或更多的量存在。
在兩種或多種手性離子液體的混合溶劑或固定相的情況中，不需要所有液體是旋光增加的OCIL。只要至少一種是旋光增加的，一種或多種可以是外消旋的。
已經發現，OCIL具有許多用途。已經發現，OCIL可用作溶劑、分散劑、膠凝劑、乳化劑、形成膠體劑和懸浮劑。實際上，因為OCIL幾乎能以任何水平與基本上任何其它分子相互作用，OCIL通常可以完全或部分地取代傳統的有機溶劑和水。OCIL不僅可以通過離子作用，而且可以通過例如偶極相互作用、氫鍵、π-π相互作用、分散相互作用、甚至是空間作用力來相互作用。這使得它們可用於化學反應中，無論是用作反應物、溶劑或者僅僅在反應中存在。另外，能夠使用至少主要是一種旋光異構體或另一種旋光異構體的物質提供了研究和製造的另一方面。使用化學性質相同的溶劑有可能帶來不同的相互作用。一種旋光異構體的增加水平，或者優選的它們的基本光學純形式，使它們可以以前從未想到的方式相互作用。這一點尤其對於手性陽離子和手性陰離子的混合物是適用的，其中手性陽離子和手性陰離子具有相同的旋光度，但是相反的旋光方向。
這些OCIL被認為是「綠色的」，因為它們是揮發性有機溶劑的可回收替代品。它們對於空氣和溼度是穩定的，具有極佳的增溶性質，並且事實上沒有蒸氣壓。儘管它們可以與水混合，但是它們是非水性的，因此，可用在各種水不適用的環境中。
依據本發明的一個方面的OCIL包括旋光增加的手性陽離子，諸如，但不限於，(-)-N-苄基-N-甲基麻黃鹼鎓NTf2異亮氨酸基IL(作為酯或醇)，(-)可替寧TfO，D(+)-肉鹼腈(Carnitinenitrile)NTf2，氯化1-((R)-1，2-丙二醇)-3-甲基咪唑鎓，(-)-東莨菪鹼N-丁基NTf2和(+)-氯甲基甲基醚咪唑鎓IL。它們的結構如下 (-)-N-苄基-N-甲基麻黃鹼鎓 異亮氨酸基IL 異亮氨酸基IL (-)可替寧.TfO
D(+)-肉鹼腈.NTf2 氯化1-((R)-1，2-丙二醇)-3-甲基咪唑鎓 (-)-東莨菪鹼N-丁基NTf2 薄荷醇取代的甲基咪唑鎓IL這些含有手性陽離子的OCIL中的一些可通過以下常規反應製得
1.(1R，2S)-(-)-N，N-二甲基麻黃鹼鎓NTf2或(1S，2R)-(+)-N，N-二甲基麻黃鹼鎓NTf2 熔點＝54℃2.(-)-N-苄基-N-甲基麻黃鹼鎓NTf2 在室溫下為液體3.異亮氨酸IL
4.N-甲基(-)可替寧TfO (-)可替寧 三氟甲磺酸甲酯室溫下為液體5.D(+)-肉鹼腈NTf2 室溫下為液體
6.BMIM-(L-乳酸鹽) 室溫下為液體7.氯化1-((R)-1，2-丙二醇)-3-甲基咪唑鎓 室溫下為液體8.(-)-東莨菪鹼N-丁基NTf2 室溫下為液體9.薄荷醇取代的甲基咪唑鎓
10.N-甲基化的(-)-辛可尼丁 11.N-甲基化-(S)-(+)-2-(二苄基氨基)-1-丙醇IL(離子液體) 12.N-甲基化-(S)-(-)-1-苄基吡咯烷-2-甲醇IL(離子液體)
13.Chirald基IL 以上所述僅僅是依據本發明一個方面的含有手性陽離子的OCIL的示例。每一個例子都被認為是本發明的部分。其它陽離子OCIL可通過本領域中描述的方法來製備。參見上述Wassefscheid和Bao。為了視作含有手性陽離子的OCIL，分子應符合以下要求中的至少一些要求。分子應該具有至少一個立體異構中心或立體異構軸，並且能夠作為熔點等於或小於100℃的離子物質合成，最優選在室溫(18℃-25℃)或室溫以下時為液體。體系或混合物中，一種旋光異構體的含量應該大於與該旋光異構體分子相同的對映異構體旋光異構體的含量。較佳地，優選該旋光異構體基本上是光學純的。較佳地，分子中至少95％重量/重量的至少一種對映異構體的形式為一種旋光異構體。為了成為含有手性陽離子的OCIL，該分子還必須帶有總的正電荷。
一類新穎的含有手性陽離子的OCIL排除了表A所示的這些分子。
表A
表A中所示的分子如果具有增加的光學純度，特別是純度為一種對映異構體的含量比另一種對映異構體的含量至少約高10％、較優選高20％、更優選基本上為光學純，則考慮作為本發明的部分。而且，表A所示的分子用作色譜中的固定相，文中所述化學反應中的溶劑或其他用途，也認為是本發明的部分。
依據本發明的OCIL還包括那些為陰離子的。這些陰離子的OCIL的總體性質與含有手性陽離子的OCIL相同，不同的是陰離子的OCIL帶有相反電荷。這些含有手性陰離子的OCIL包括，但不限於，具有以下結構的分子
BMIM-(L-乳酸鹽)該物質可通過以下常規反應來製備6.BMIM-(L-乳酸鹽) 室溫下為液體用於OCIL的手性陰離子的其它非限制性例子(用鈉陽離子說明，因此更正確的是-O-Na+) 可用來製備陰離子OCIL的一般反應如下陰離子交換反應可以在OH-型的強陰離子交換樹脂上、在含有可交換陰離子(例如Br-、I-)的非手性或手性IL與樹脂之間進行。然後，氫氧化物IL可進一步通過羧酸基團與手性化合物反應。最終得到陰離子OCIL。
注1)RES-NR3+是氫氧離子形式的陰離子交換樹脂(它是可從許多地方購得的商品)。2)EMIM+是乙基甲基咪唑鎓離子。
由含有手性陽離子的OCIL和/或含有手性陰離子的OCIL產生的鹽也包括在本發明的範圍內。這些鹽包括OCIL和抗衡離子。抗衡離子包括，但不限於，PF6-、[(CF3SO2)2N-]、(CF3)SO2-、Cl-、BMIM(丁基甲基咪唑鎓)。但含有手性陰離子的OCIL和含有手性陽離子的OCIL締合(相互作為抗衡離子所形成的鹽)或離解時，也可以產生這些離子的混合物。這類鹽可由例如文中所述的任何陰離子OCIL和陽離子OCIL產生。
本發明的另一優選方面涉及在OCIL存在下，更優選使用OCIL作為反應介質、反應溶劑或助溶劑來進行化學反應，形成反應產物。優選這類OCIL基本上是光學純的。這些反應包括使一種或多種依據本發明的OCIL與至少一種反應物接觸或混合，使反應發生，其中，反應物發生一些變化(所述「反應產物」)。這種變化可以是物理狀態的變化，例如沉澱或熔化，或者反應物結構的變化，例如離子化、產生自由基等。反應還可包括化學重組(reorganization)和/或氧化/還原反應，例如使醛轉化為酮，或者使醇轉化為酸。還考慮的是不飽和鍵的移動(變化是共振)等。化學反應還可以包括水合、縮合、氫化、親核取代和親電取代、環化、酯化、形成醚、滷化、聚合反應、鏈增長、交聯、形成鹽、結晶、親核或親電加成或取代、飽和或不飽和。這些反應僅是可能的反應中的一些。雖然OCIL可以參與或有助於這些反應，但是它們通常實際上不是反應的參與者，因為它們通常不是所得化學產物的部分。當然，通常溶劑包含在各種物質中，例如包含在溶劑化物形式的晶體物質中，這一點不應排除在外。
可以使用依據本發明的OCIL進行的反應包括但不限於以下所示氧化1.硫化物、硒化物和胺通過NaIO4被氧化為相應的氧化物，相應的烯丙基氧化物重排為烯丙醇。
2.烯烴在KMnO4、OsO4、和催化劑OsO4加再氧化劑(reoxidant)的作用下氧化為順式-1，2-二醇。
3.烯烴在KHSO5·KHSO4·K2SO4和水的作用下氧化為反式-1，2-二醇。
4.2-萘酚在CuCl2·4H2O和FeCl3·6H2O作用下氧化為聯萘酚，2-萘基胺在CuCl2·4H2O作用下氧化為聯萘二胺。
5.烯烴在以下物質作用下環氧化；過酸；H2O2和脲、腈、鎢酸鹽、鉬酸鹽、氧釩基試劑；NaOCl和Cr-或Mn(salen)配合物；NaIO4和Mn(III)或催化劑RuCl3；KMnO4和CuSO4；甲基三氧代錸和KHSO5·KHSO4·K2SO4。
6.2°醇[1-苯基乙醇和2-丁醇]在KMnO4、過釕酸四-正-丙基銨和其它氧化劑的作用下通過氧化反應進行動力學拆分。
還原
1.酮[PhCOMe和乙醯乙酸乙酯作為模型體系)在NaBH4、NaHB(OMe)3、NaHB(OAc)3和NaH3BCN作用下還原為醇。
2.使用NaH3BCN通過各種1°和2°胺使酮[PhCOMe和環己基甲基酮作為模型體系)還原胺化。
架環反應1.第爾斯-阿爾德(Diels-Alder)、異(hetero)第爾斯-阿爾德和反向(inverse)需電子第爾斯-阿爾德反應，特別是像呋喃一樣可逆的反應。不在乳酸鹽中進行。
2.Cope和氧代(oxy)-Cope重排。
3.克萊森(Claisen)重排。
PD-催化方法1.乙酸烯丙酯在胺、穩定的碳負離子和其它親核試劑作用下發生烷基化反應。
2.分子間和分子內Heck反應，使用芳基滷/三氟甲磺酸芳酯、環烯烴和Pd(O)。
3.ArI(OTf)與R1CH＝CR2CHR3OH反應，得到ArCHR1CHR2COR3。
3.位阻芳基滷/三氟甲磺酸芳酯和芳基硼酸的Suzuki反應，形成阻轉異構體。
4.2-烯丙基苯酚在Pd(II)催化下環化為2，3-二氫苯並呋喃。
5.1，2-、1，3-和1，4-二烯在Pd(O)催化下通過2-滷代苯胺和2-滷代苯酚成環。
6.苯乙烯加氫酯化(Hydroesterification)為2-芳基丙酸和酯。
其它過渡金屬催化的方法1.內烯烴(順式-3-己烯、環戊烯和環己烯)的加氫處理(Hydroformulation)。
2.RR』C＝CH2、H2C＝C(NHAc)CO2H(R)、H2C＝CArCO2H(R)和Baylis-Hillman加合物的氫化。
3.Pauson-Khand反應。
4.RCH＝CH2和N2CHCO2R』轉化為環丙酯。
5.烯烴在PtCl2或Zn(OTF)2作用下下發生分子間和分子內加氫胺化和加氫烷氧基化反應。
縮合反應1.麥可反應[環己烯酮和MeCOCH2COMe或EtO2CCH2CO2Et]。
2.醛醇[MeCHO]縮合反應。
3.克萊森縮合反應[丙酸乙酯和苯基乙酸乙酯]。
4.醛[MeCHO和PhCHO]與硝基烷烴[MeNO2]的亨利反應。
5.Baylis-Hillman反應[PhCHO和丙烯酸酯，丙烯腈和甲基乙烯基酮，使用DABCO和Bu3P]。
6.由醛[PhCHO]形成氰醇和甲矽烷基氰醇。
7.由RCHO、NH3和HCN Strecker合成RCH(NH2)CN。
8.由R1CHO、R2CO2H和R3NC Passerini合成R1CH(O2CR2)CONHR3。
9.由R1CHO、R2CO2H和R3NC和R4NH2Ugi合成R1CH(NHR4COR2)CONHR3。
10.ArCHO、PhNH2和P(OEt)3在Sc(OTf)3催化下縮合為工業上重要的ArCH(NHPh)PO(OEt)2。
烷基化反應1.烯胺的烷基化[環己酮吡咯烷烯胺和MeI]。
2.不對稱二羰基化合物的烷基化[乙醯乙酸乙酯、PhCOCH2CO2Et、PhCOCH2COCH3]。
3.通過2°烷基滷和三氟甲磺酸烷酯在不含醇的CIL中進行的Friedel-Crafts芳基化反應。
其它有機反應1.2°烷基滷[PhCHBrMe模型體系]與各種親核試劑[NaOAc、NaN3、NaOMe、NaSPh、NaOPh和Na(acac)]的SN2反應，用於動力學拆分有機滷化物和合成手性產物。
2.對稱環氧化物[順式-2-氧化丁烯、氧化環戊烯]通過各種親核試劑進行的SN2開環反應。
3.2°烷基酯[2°丁基和苯乙基的乙酸酯和苯甲酸酯]通過水解和酯交換反應[MeOH和EtOH]進行的動力學拆分。
特別優選的是上述具有對映異構選擇性的反應(適用於上述非對映異構體)，這些反應除OCIL外，還包括改變的反應物、反應試劑、中間體或產物。還優選的是在基本上光學純(一種對映異構體相對於另一種對映異構體至少為90)的OCIL中進行的反應，以及使用非乳酸鹽的含有手性陽離子的OCIL和含有手性陰離子的OCIL進行的反應。這些反應的組合也是優選的，例如，但不限於，在基本上光學純的含有手性陰離子的OCIL中進行的對映異構選擇性反應。許多這些在OCIL中進行的反應是特別優選的，因為它們可以進行一種對映異構體超過另一種對映異構體的不對稱合成。這是本發明特別優選的方面。
依據本發明的特別優選的反應類型是解外消旋。解外消旋反應使含手性碳的化合物的外消旋混合物轉化為其中以一種旋光異構體為主的混合物。較佳地，得到的一種旋光異構體的量超過存在的相同化合物的任何其它旋光異構體的量。在由單個手性中心形成的對映異構體的外消旋混合物中，在OCIL存在下進行反應後，優選一種對映異構體的量超過50％，餘量為另一種對映異構體。在本發明的一個特別優選的方面，解外消旋反應使一種對映異構體相對於另一種對映異構體的相對百分數至少提高10％。較佳地，解外消旋反應使一種旋光異構體的量相對於另一種明顯提高。更佳地，所得混合物基本上是對映異構體純的(90％或大於90％)。最佳地，在OCIL存在下進行的反應將產生對映異構體純的物質(一種旋光異構體的含量大於或等於99％)。
使用OCIL進行的解外消旋反應的例子是
該反應是手性乙烯基亞碸的熱外消旋化/解外消旋化反應。反應物作為外消旋物存在，即平衡時的對映異構體的50∶50混合物。通過將該反應物溶解在依據本發明的OCIL中(使用N，N-二甲基麻黃鹼鎓和(-)-N-苄基-N-甲基麻黃鹼鎓都是合適的)，加熱到50℃-75℃，然後冷卻到室溫，發生解外消旋。
不希望受限於任何已知理論，認為解外消旋進行得如此順利的原因是亞碸轉化為磺酸鹽的重排是可逆的，OCIL與亞碸對映異構體中的一種的結合比另一種強，最終使更多的外消旋物轉化為一種對映異構體。認為有利於使一種對映異構體的量超過另一種的量的其它因素包括OCIL獨特的通過鄰近的醇基團與底物(substrate)中的官能團氫鍵鍵合的能力，從而進一步使一種OCIL配合物比另一種更穩定。這可能是之前所述的光化學重排具有較高對映異構選擇性背後的驅動力。
依據本發明的另一個優選反應是無手性或非手性原料反應並轉化為手性產物的反應。更佳地，所得手性產物不是外消旋物。一種旋光異構體佔主要部分。使用OCIL進行的這種反應的例子是
R＝CH3或H 原料是非手性的。在常規溶劑中反應後，會得到外消旋混合物。但是，當在依據本發明的OCIL((+)-氯甲基甲基醚咪唑鎓IL)中，在施加約254納米的紫外光和室溫條件下進行反應後，一種旋光異構體佔主要部分(60∶40)。該反應還在N，N-二甲基麻黃鹼鎓中進行，結果提高了一種對映異構體的百分數。
在OCIL存在下進行的其它形式的不對稱合成(製備一種旋光異構體，該旋光異構體的量比另一種異構體的量大)是本發明該方面的優選實施方式。在上文中給出了一系列非限制性這類反應。
依據本發明的另一個優選實施方式包括使用OCIL作為液相色譜(LC，HPLC)和氣相色譜(「GC」)所用柱(優選是氣相色譜所用毛細管柱)中的固定相。這些OCIL可用來分離手性物質的旋光異構體。因為OCIL的離子特性，OCIL可用來分離即使為手性但是為非離子物質而無法分離的物質。任何OCIL可依據本發明使用，包括PCOCIL和陰離子OCIL。
可以按照以下所述將COIL塗布在毛細管上。對整個柱填充一種溶液，該溶液通常是助溶劑(諸如二氯甲烷、二乙醚或戊烷)與OCIL的混合物，OCIL的濃度應適合沉積得到所需厚度的膜。OCIL的濃度通常為0.2-0.3％。但是，該濃度可以按需要改變。在填充後，將該色譜柱一端密封，另一端用調節閥與高真空泵連接，並放置在水浴中。隨著非OCIL的揮發性部分慢慢蒸發，毛細管端部的溶劑退回到熔凝矽管中，在柱壁上留下OCIL塗層。繼續該步驟(定期提高真空度，以保持蒸發速率恆定)，直到除平滑的OCIL塗層外的所有助溶劑蒸發掉，該OCIL稱為固定相，該柱為空的。然後根據特定的步驟將這些柱放入並用於各種氣相色譜中，這些特定步驟對於所用的分離技術和/或所用的設備來說可能是獨特的。
在別處描述了(1S，2R)-(+)-N，N-二甲基麻黃鹼鎓三氟甲磺醯亞胺、(1S，2S)-(-)-N，N-二甲基-麻黃鹼鎓三氟甲磺醯亞胺、(1S，2S)-(+)-N，N-二甲基假麻黃鹼鎓三氟甲磺醯亞胺的合成22。簡言之，將N-甲基麻黃鹼溶解在二氯甲烷中，慢慢加入等摩爾硫酸二甲酯。在減壓下除去溶劑，將剩餘物溶解在水中。加入等摩爾三氟甲磺醯亞胺鋰的水溶液，導致離子液體相分離，然後用水洗滌三次。在減壓下在100℃加熱最終產物，以除去剩餘的水。
通過靜態塗布法，在40℃使用0.25％(w/v)的IL固定相(溶解在二氯甲烷中)塗布所有毛細管柱。在塗布過程後，用乾燥氦氣吹掃塗布的柱過夜，並以1℃/分鐘的速率從40℃升高到120℃進行老化(condition)。用萘在100℃測試柱效率。所有使用的柱的效率大於2100塊板/米。
將外消旋測試化合物溶解在二氯甲烷中。Hewlett-Packed型號6890的氣相色譜和Hewlett-Packard 6890系列的積分儀用於所有分離。使用分流注射和火焰離子化檢測，注射和檢測溫度為250℃。氦氣用作載氣，流量為0.1毫升/分鐘。
將多種化合物注射到上述OCIL柱中，包括醇、胺、有機酸和氧化物。表1中列出的外消旋混合物可以在OCIL固定相上進行對映異構體拆分。使用8米長(1S，2R)-(+)-N，N-二甲基麻黃鹼鎓三氟甲磺醯亞胺柱得到色譜圖。
表1表1在(1S，2R)-(+)-N，N-二甲基麻黃鹼鎓-二(三氟甲磺)醯亞胺鹽柱*上進行的化合物分離
*柱長度8米，流量1毫升/分鐘k1是第一對映異構體的保留因子α是對映異構體的保留時間之比表1中所列出的所有化合物可以與手性離子液體固定相的第一手性中心上的羥基形成氫鍵。選擇13米(1S，2R)-(+)-N，N-二甲基麻黃鹼鎓三氟甲磺醯亞胺柱進行TFA衍生化過程24。然後對照表1中的所有化合物測試該新柱。該試驗結果表明只有亞碸可以進行對映異構體拆分。然而，對映異構選擇性變差。還確定，手性固定相的第一手性中心上的羥基在此情況下對於手性識別非常重要。雖然上述分離是使用氣相色譜進行的，但是OCIL可以相同的方式用在液相色譜中，包括高效液相色譜或HPLC。
實施例1當N，N-二甲基麻黃鹼鎓NTf2用作助溶劑時，反應得到約3％的對映異構體過量(e.e)。反應是在室溫下通過NaBH4進行的甲基苯基酮的還原反應。通過GC，使用20米ChiraldexTMG-PN柱分析反應混合物。
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24.Chiraldex handbook，第6版，Advanced Separation Technologies，2002，8。
權利要求
1.一種含有手性陽離子的旋光增加的離子液體，其中至少一種對映異構體被增加至少約2％。
2.如權利要求1所述的含有手性陽離子的旋光增加的離子液體，其特徵在於，至少一種對映異構體被增加至少約10％。
3.如權利要求1所述的含有手性陽離子的旋光增加的離子液體，其特徵在於，至少一種對映異構體被增加至少約20％。
4.如權利要求1所述的含有手性陽離子的旋光增加的離子液體，其特徵在於，至少一種對映異構體基本上是光學純的。
5.如權利要求1所述的含有手性陽離子的旋光增加的離子液體，其特徵在於，所述液體只包含至少一種對映異構體純的對映異構體。
6.一種含有手性陰離子的旋光增加的離子液體，該液體不是乳酸鹽。
7.如權利要求6所述的含有手性陰離子的旋光增加的離子液體，其特徵在於，所述液體的熔點等於或小於100℃。
8.一種含有手性陰離子的旋光增加的離子液體，其中，至少一種對映異構體被增加至少約2％。
9.如權利要求8所述的含有手性陰離子的旋光增加的離子液體，其特徵在於，至少一種對映異構體被增加至少約10％。
10.如權利要求8所述的含有手性陰離子的旋光增加的離子液體，其特徵在於，至少一種對映異構體被增加至少約20％。
11.如權利要求8所述的含有手性陰離子的旋光增加的離子液體，其特徵在於，至少一種對映異構體基本上是光學純的。
12.如權利要求8所述的含有手性陽離子的旋光增加的離子液體，其特徵在於，所述液體只包含至少一種對映異構體純的對映異構體。
13.一種化合物的不對稱合成，其包括以下步驟在OCIL存在下，在至少一種反應物上進行化學反應，生成反應產物，回收所述反應產物；其中所述反應產物是旋光的，只有一種對映異構體存在，或者存在的一種對映異構體的量大於所述反應產物的另一種對映異構體的量。
14.根據如權利要求13所述的方法製備的對映異構體的不對稱混合物。
15.根據如權利要求13所述的方法製備的對映異構體純的對映異構體。
16.一種使外消旋化合物解外消旋的方法，其包括以下步驟在OCIL存在下，在至少一種外消旋反應物上進行化學反應，生成旋光增加的反應產物。
17.根據如權利要求16所述的方法製備的對映異構體的不對稱混合物。
18.根據如權利要求16所述的方法製備的對映異構體純的對映異構體。
19.一種化學反應，其包括以下步驟將至少一種第一反應物混合、溶解、分散或懸浮在基本上純的OCIL或包含基本上純的OCIL的溶劑中，使所述至少一種第一反應物與至少一種第二反應物、至少一種催化劑或所述OCIL反應，生成結構或性質與所述至少一種第一反應物相比發生變化的反應產物。
20.如權利要求19所述的化學反應，其特徵在於，所述OCIL含有手性陽離子。
21.如權利要求19所述的化學反應，其特徵在於，所述OCIL含有手性陰離子。
22.根據如權利要求19所述的方法製備的反應產物。
23.根據如權利要求20所述的方法製備的反應產物。
24.根據如權利要求21所述的方法製備的反應產物。
25.根據如權利要求19所述的方法製備的反應產物，其中所述反應產物是不對稱的。
26.一種用於色譜的柱，其包括柱和固定相，固定相是與該柱結合的OCIL。
27.如權利要求26所述的柱，其特徵在於，所述柱是毛細管，所述固定相塗布在所述毛細管的內表面上。
28.如權利要求26所述的柱，其特徵在於，所述固定相吸收、吸附或塗布在填充在所述柱內的固體載體上。
29.一種分離旋光異構體的方法，其包括以下步驟將旋光異構體混合、溶解、分散或懸浮在流動相中，將所述旋光異構體引入包含至少一種OCIL作為固定相的柱中，使所述流動相和所述旋光異構體通過所述柱，從而拆分出所述旋光異構體中的至少一種。
30.一種具有以下結構的OCIL (-)-N-苄基-N-甲基麻黃鹼鎓 異亮氨酸基IL 異亮氨酸基IL (-)可替寧.TfO D(+)-肉鹼腈.NTf2 氯化1-((R)-1，2-丙二醇)-3-甲基咪唑鎓 (-)-東莨菪鹼N-丁基NTf2 (+)-氯甲基甲基醚咪唑鎓IL
31.一種旋光增加的手性離子液體，其由包含手性陰離子和手性陽離子的至少一種鹽組成。
全文摘要
本發明涉及旋光增加的手性離子液體的應用，特別是用於氣相色譜和用作反應溶劑。描述具體的旋光增加的手性陽離子液體以及一類旋光增加的手性陰離子液體。
文檔編號C07C307/02GK101035523SQ200580027427
公開日2007年9月12日 申請日期2005年7月8日 優先權日2004年7月9日
發明者D·W·阿姆斯特朗, J·丁 申請人:西格馬-奧利奇有限公司