洛巴鉑三水合物的製作方法
2023-05-17 01:40:26 3
專利名稱：洛巴鉑三水合物的製作方法
1，1—雙(氨甲基)—環丁烷的鉑複合物已知敘述於例如英國專利2024823中。這些化合物被建議治療腫瘤病。
本發明化合物具有良好的抗腫瘤作用(例如對離體的AH135—瘤、B16—黑色素瘤、結腸癌115；在體的例如小鼠P388白血病)。此外，本發明化合物只有很低的毒性，尤其沒有蓄積性毒性，對腎臟無毒性。而且對骨髓毒性很小，沒有令人擔心的血小板減少症。
歐洲專利324154敘述了作為強效抗腫瘤化合物的反式—1，2—雙(氨甲基)環丁烷鉑複合物。尤其是順式—〔反式—1，2—環丁烷雙(甲胺)—N，N′〕—〔(2S)—乳酸—O1，O2〕—鉑(II)(INN洛巴鉑)比順鉑有更好的活性和耐受性(R.Voegeli等Drug of theFuture 1992，17883—886，R.Voegeli等，J.Canc.Res.Clin.Oncol.，1990年1O月，166439—442)。
洛巴鉑的化學合成迄今是以無水物形式得到。如同在合成實施例(EP324154，實施例1a)中所述的，將水性反應溶液完全濃縮幹，溶於甲醇，與活性碳攪拌，濾液中加入乙醚，於冰箱溫度中結晶。這樣得到的結晶真空乾燥。用這樣的方法難以做到純度和含量的可重複性，並且難以建立內部的限量標準。此外，本物質還有潮解性，由於變粘，難以製成製劑。
本發明的內容是提供一種新形式的洛巴鉑，操作簡單安全，質量也有改善。另外重要的是，為醫院工作人員提供了簡便易處理的劑型，因為從組織保護的角度看，在涉及細胞毒藥物時不是沒有問題的。 現在發現，洛巴鉑的三水合物在很大程度上滿足了上述的要求。
洛巴鉑水合物迄今尚屬未知。經目標明確的研究表明，洛巴鉑三水合物意外地有明顯的優點。
本發明敘述了以三水合物形式的洛巴鉑的製備以及由此得到的未預料的優點較簡便的合成方法，副產物減少了，無潮解性，可重複的和可控制的水含量，改善的貯存穩定性，改善的製劑可操作性。洛巴鉑三水合物例如可製成如下的製劑片劑、膠囊劑、錠劑、緩釋劑型、凍幹劑和注射液。
下面的研究內容說明了這優點。合成完全類似於EP324154的實施例1a的方法合成的洛巴鉑於乳酸水溶液中形成的二羥代—鉑複合物的小液滴，按如下簡便的方法處理水性反應液濃縮後，洛巴鉑粗品析出，加入適量活性碳，在水—丙酮混合液中重結晶，這樣得到三水合物結晶，在室溫或略高的溫度下空氣中乾燥。
15個樣本中，7個是無水物，8個是三水合物，元素分析表明，作為三水合物的合成物有明顯的優勢。元素分析
*偏差＝100％*(計算值－實測值)/計算值含量測定a)無水物用卡爾—費歇爾滴定法測定水含量值為3.75±1.55％，表明由於洛巴鉑的潮解性，不可能達到完全乾燥。此外，得到的數值非常分散。用HPLC測定的有效成分含量(減去經卡爾—費歇爾滴定法測定的水含量值)為標示量所需的有效成分含量的98.00±1.38％，也是很分散的。按照規定，有效物質的含量需在97％—102％之間。b)三水合物三水合物樣品中的水含量為12.09±0.09％，非常接近於理論量11.96％。有效成分含量分析也達到了99.76±0.83％的可接受的數值，其變化幅度在藥學的常規範圍之內。雜質檢查用薄層層析測定已知的和未知的雜質含量。無水物中雜質的總量為1.21±0.55％，三水合物的雜質總量為0.34±0.19％，雜質的絕對量和變動範圍也都得到改進。
薄層層析是在市售的矽膠板上進行(製造廠Merk，Darmstadt，No.5629)。
展開劑是由53％乙醇、30％氯仿、15％氨水(濃度25％)和1.5％水(體積/體積)的混合液組成。
薄板展開後放入常規用的碘缸中，並用對亞硝基二甲苯胺試劑溶液顯色。混濁度同時測定濁度、無水物為1.45±0.91FTU，三水合物為0.38±0.41FTU。
濁度是在Hach Ratio濁度計(型號18900—00)上測定的。
對照品和本發明物質均製成1％(重量/重量)的去離子水溶液進行測定。穩定性無水物和三水合物二種樣品分別存放在4℃、室溫、31℃、41℃和31℃/相對空氣溼度為80％(開口的試驗瓶)的條件下貯存，於3、6和12個月後檢查雜質(薄層)、有效成分含量(HPLC)、水份含量(卡爾—費歇爾滴定)和混濁度，確定所有存放條件的含量—無水物中的雜質含量增高，而三水合物中的雜質處於恆定的低水平。
—三水合物中有效物質的含量接近於100％，變動偏差很小。
—潮解性無水物的水份含量增高，而本發明的三水合物的水份含量是絕對恆定的。
—無水物的凍幹樣品的混濁度於開始時就有明顯的高濁度值，而且隨著貯存的時間延長而更加增高，而三水合物樣品的濁度值一直處於恆定的低水平。
凍幹劑的製備方法可按照德國專利DEOS3843571所述進行。藥劑可加工性由於無水化合物的潮解作用，在處理時必須儘可能的隔絕空氣，這是由於加入的溼氣使無水物變成膠狀物或粘連一起，而空氣中穩定的三水合物具有良好的滑動性，因而顯著改善了製劑和處理時的可操作性。製備洛巴鉑三水合物的實施例3.8g(10mmol)順式—〔反式—1，2—環丁基雙(甲胺)—N，N′)—二氯鉑(II)懸浮於20ml水中，加熱至40℃，加入3.39g(20mmol)硝酸銀。攪拌1.5小時後，於冰箱中冷卻，濾除析出的氯化銀，並用10ml水洗滌，濾液通過含100ml鹼性離子交換柱，用150ml水洗滌，離子交換劑可用各種可買到的鹼性離子交換劑。然後滴加到4.5g(10mmol，20％水溶液)的L—乳酸中。攪拌3天後，濃縮至大約20ml，冰箱中放置過夜。吸濾析出的結晶，濾液濃縮，冰箱放置過夜，又析出結晶，再濾集，合併結晶後，用20ml水/丙酮(1/1，V/V)重結晶，得量2.3g(51％)，mp.210℃(分解)。C9H24N2O6Pt M＝451.38計算值C23.95％ H5.36％N6.21％Pt43.22％實測值C23.94％ H5.28％N6.15％Pt43.05％C23.99％ H5.25％N6.05％水份含量(卡爾-費歇爾滴定法)12.24％(計算值1.96％)1H-NMR(500MHz，D2O)δ(ppm)＝1.2(d，3H，CH3)，1.6(m，2H，CH2-CH2)，1.9(m，2H，CH2-CH2)，2.4(m，2H，CH2-NH2)，2.65(m，2H，CH-CH)，2.85(m，2H，CH2-NH2)，4.05(q，1H，CH-CH3)，4.3...5.0(br，重疊，NH2)
權利要求
1.順式—〔反式—1，2—環丁基雙(甲胺)—N，N′〕—〔(2S)—乳酸—O1，O2〕—鉑(II)—三水合物(洛巴鉑三水合物)
2.製備洛巴鉑三水合物的方法，其特徵是，順式—〔反式—1，2—環丁基雙(甲胺)—N，N′〕二滷鉑(II)通過對滷素配位基的交換反應，然後於水溶液介質中轉變成順式—〔反式—1，2—環丁基雙(甲胺)N，N′〕—〔(2S)—乳酸—O1，O2〕—鉑(II)三水合物。
3.由順式—〔反式—1，2—環丁基雙(甲胺)—N，N′〕—〔(2S)—乳酸—O1，O2〕鉑(II)—三水合物和常規的載體、稀釋劑和/或輔料製成的藥劑。
4.洛巴鉑三水合物用於製備藥劑的用途。
5.由洛巴鉑三水合物製備藥劑的方法。
全文摘要
洛巴鉑三水合物是一種新的優良的有抗腫瘤作用的鉑複合物。
文檔編號C07F15/00GK1120046SQ94106670
公開日1996年4月10日 申請日期1994年6月20日 優先權日1994年4月15日
發明者E·古瑟, J-P·烏爾福, J·恩格爾, B·庫謝爾 申請人:Asta藥物股份公司