馬來酸依那普利緩釋滴丸及其製備方法
2023-05-02 07:52:21
專利名稱：馬來酸依那普利緩釋滴丸及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療原發性高血壓的藥物製劑，特別涉及以馬來酸依那普利為原料製備而成 的一種口服緩釋藥物製劑。
背景技術：
馬來酸依那普利為本品為血管緊張素轉換酶抑制劑。口服後在體內水解成依那普利拉 (Enalaprilat),後者強烈抑制血管緊張素轉換酶，降低血管緊張素II含量，造成全身血管舒張，引 起降壓。對II腎型高血壓、I腎型高血壓及自發性高血壓大鼠模型均有明顯降壓作用。目前，上市的馬來酸依那普利僅有片劑、膠囊和分散片，注射液，而片劑及膠囊劑等口服制 劑存在著吸收緩慢、首過效應強、生物利用度低、不便於老年人等特殊病症時的減量服用等缺點。 注射液往往存在有過敏反應等問題。並無任何緩釋製劑見諸報導。固體分散體(soliddispersion, SD)是由藥物與載體混合製成的高度分散的固體分散體系，通 常採用速釋性固體分散體載體材料如水溶性高分子載體獲得的SD,能大幅度減小難溶性藥物的 粒度，增大其擴散面積，顯著增加其溶解度和溶出速度，從而提高藥物的生物利用度。SD可進 一步製成滴丸劑、片劑等。近年來，為滿足長效目的，出現了採用緩釋性固體分散體載體材料即 難溶性載體製得的SD，能延緩或控制藥物釋放，從而使SD的研究應用進入了新的發展階段，同 時為製備緩釋製劑開闢了一條新途徑(唐春發.水飛薊素緩釋滴丸的研製及其體外釋放特性.中國 藥師2005年第8巻第4期第273頁)。利用固體分散體技術，採用易溶性和/或難溶性材料為載體，以熔融法或溶劑熔融法等技術 製備的固體分散體，即緩釋滴丸，實為一種固態的液體製劑。從製備過程和成本角度考慮，緩釋 滴丸與目前市場上使用的緩釋片劑或緩釋膠囊等比較滴丸僅需混合、溶料，滴制過程；無需制 軟材、制粒、乾燥、整粒、壓片或裝囊等過程，因此，緩釋滴丸的工藝更簡單，工序更少，由於 滴丸是在液體的狀態下製備的，所以在生產中無汙染、無粉塵，自動化程度更高，成本明顯低於 片劑和膠囊劑。以現有技術製備而成的緩釋滴丸製劑，雖然可獲得釋藥充分，生物利用度高，成本低等特點， 但經長期實驗證明，如果載體和藥物的配方或製備方法選擇不甚合理，在長期貯存中就會產生一 些不穩定的現象，即老化現象。如以現有技術製備而成的馬來酸依那普利緩釋滴丸，在長期室溫 貯存條件下有關物質增多等。分析可能是受藥物本身的特性、製備方法和外界環境等因素的影響， 使馬來酸依那普利本身的結構以及形成滴丸後的物質晶型產生變異，從而使藥物有關物質增多， 使得釋藥時間失控，生物利用度下降，因此，在一定程度上抵消了滴丸所特有的優越性。本發明的目的在於補充現有技術的不足，提供一種馬來酸依那普利緩釋滴丸製劑。本發明所 涉及的馬來酸依那普利緩釋滴丸，是在現有技術所採用的組分中，加入了穩定劑維生素E,有效 的克服了現有技術的缺陷，保證藥品在有效的貯存期內不會發生有關物質含量的明顯改變，同時 也具有釋藥充分，釋藥時間可控，生物利用度高的優點，適宜臨床和家庭使用。採用下述製備方法即可製得本發明所涉及的馬來酸依那普利緩釋滴丸。主要成分原料馬來酸依那普利化學名n-[(s)-l-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨醯-L-脯氨酸(Z)-2-丁烯二酸鹽 英文名Enalapril Maleate分子式C2H28N205'C4H404 分子量492.製備方法1. 組分構成按照重量百分比計算，本發明所涉及的馬來酸依那普利緩釋滴丸由10-40%馬 來酸依那普利和60-卯％的基質和0.5-5%穩定劑組成，基質包括40-80%親水性骨架材料和10-30% 疏水骨架材料。2. 上述組分中，所述基質中的親水性骨架材料由聚乙二醇(PEG) 4000或聚乙二醇(PEG) 6000 或聚乙二醇(PEG) 10000或硬脂酸聚烴氧(40)酯(S-40)它們的混合物組成。3. 上述組分中，所述基質中的疏水骨架材料由單硬脂酸甘油酯或硬脂酸或羥丙甲基纖維素 或它們的混合物組成。4. 上述組分中，所述的穩定劑由維生素E組成。5. 製備方法先稱取所述的親水性骨架材料和疏水骨架材料，置於加熱容器內加熱並攪拌 使之溶融，加入相應比例的馬來酸依那普利，充分攪拌，再加入穩定劑攪拌均勻後，在保溫條件 下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，成形後取出，即得。6. 上述製備方法中，所述加熱熔融時的溫度為55'C 85'C。7. 上述製備方法中，所述冷凝液是大於150#的二甲基矽油。8. 上述製備方法中，所述冷凝液上部的溫度為20'C 30'C,底部的溫度為-4。C l(TC。 有益效果本品為血管緊張素轉換酶抑制劑。口服後在體內水解成依那普利拉(Enal鄰rilat),後者強烈 抑制血管緊張素轉換酶，降低血管緊張素II含量，造成全身血管舒張，引起降壓。對II腎型高血 壓、I腎型高血壓及自發性高血壓大鼠模型均有明顯降壓作用。依那普利是前體藥物，其乙酯部分在肝內被迅速水解，轉化成它的有效代謝物一依那普利拉 而發揮降壓作用。口服依那普利約68%被吸收，本品與食物同服，不影響它的生物利用度，服 藥後1小時，血漿依那普利濃度可達峰值。服藥後3.5 4.5小時，依那普利拉血漿濃度可達峰 值，半衰期為ll小時。肝功能異常者依那普利轉變成依那普利拉的速度延緩。依那普利給藥20 分鐘後廣泛分布於全身，肝、腎、胃和小腸藥物濃度最高，大腦中濃度最低。 一日口服2次， 兩天後，依那普利拉與血管緊張素轉換酶結合達到穩態，最終半衰期延長為30 35小時，依 那普利拉主要由腎臟排洩。嚴重腎功能不全病人(肌酐清除率低於30ml/min)可出現藥物蓄積，本 藥能用血液透析法清除。目前國內外還尚無馬來酸依那普利的緩釋製劑問世。以現有技術製備而成的緩釋滴丸製劑，雖然可獲得釋藥充分，生物利用度高，成本低等特點， 但經長期實驗證明，如果載體和藥物的配方或製備方法選擇不甚合理，在長期貯存中就會產生一 些不穩定的現象，即老化現象。如以現有技術製備而成的馬來酸依那普利緩釋滴丸，在長期室溫 貯存條件下有關物質增多等。分析可能是受藥物本身的特性、製備方法和外界環境等因素的影響， 使馬來酸依那普利本身的結構以及形成滴丸後的物質晶型產生變異，從而使藥物有關物質增多、 色澤變化，使得釋藥時間失控，生物利用度下降，因此，在一定程度上抵消了滴丸所特有的優越 性。本發明的目的在於補充現有技術的不足，提供一種馬來酸依那普利緩釋滴丸製劑。本發明所 涉及的馬來酸依那普利緩釋滴丸，是在現有技術所採用的組分中，加入了維生素E,有效的克服 了現有技術的缺陷，保證藥品在有效的貯存期內不會發生有關物質含量的明顯改變，同時也具有 釋藥充分，釋藥時間可控，生物利用度高的優點，適宜臨床和家庭使用。具體實施方法 第一組以總重量100g計，稱取基質PEG4000 40%， PEG6000 10%, PEG10000 10%，硬脂酸11 %，單硬脂酸甘油酯17%，穩定劑維生素E2X，原料馬來酸依那普利10%;將基質於置於加 熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例的馬來酸依那普利，充分攪拌，再加入穩定劑維生 素E攪拌均勻後，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，其中， 加熱熔融時的溫度為55°C,冷凝液上部的溫度為20'C，底部的溫度為-4'C;成形後取出。所得產品，2小時累積釋放百分率為34 57%， 6小時累積釋放百分率為63 84%, 10小 時累積釋放百分率為76 97% ，連續3個月的有關物質考核無明顯變化，圓整度較好。第二組以總重量100g計，稱取基質PEG4000 10%, PEG6000 20%, PEG10000 30%,硬脂酸11 %,單硬脂酸甘油酯8.5。％,穩定劑維生素E0.5X,原料馬來酸依那普利20%;將基質於置於 加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例的馬來酸依那普利，充分攪拌，再加入穩定劑維 生素E攪拌均勻後，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，其 中，加熱熔融時的溫度為65'C,冷凝液上部的溫度為3(TC,底部的溫度為O'C;成形後取出。所得產品，2小時累積釋放百分率為49% 67%， 6小時累積釋放百分率為77 94%, 10 小時累積釋放百分率為81 93%,連續3個月的有關物質考核無明顯變化，圓整度較好。第三組-以總重量100g計，稱取基質硬脂酸聚烴氧(40)酯(S-40) 10%， PEG6000 10%, PEG10000 20%，硬脂酸10%,羥丙甲基纖維素7%,穩定劑維生素E3X，原料馬來酸依那普利40%;將 基質於置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例的馬來酸依那普利，充分攪拌，再加 入穩定劑維生素E攪拌均勻後，在保溫條件下，將瑢融或混融的藥液滴入盛有二甲基矽油的冷 凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為75°C，冷凝液上部的溫度為20°C,底部的溫度為O'C;成 形後取出。所得產品，2小時累積釋放百分率為33% 56%， 6小時累積釋放百分率為62 83%, 10 小時累積釋放百分率為71 93%,連續3個月的有關物質考核無明顯變化，圓整度較好。第四組以總重量100g計，稱取基質硬脂酸聚烴氧(40)酯(S-40) 10%, PEG6000 15%, PEG10000 30%,單硬脂酸甘油酯2%,羥丙甲基纖維素8%，穩定劑維生素E5X，原料馬來酸依那普利 30%;將基質於置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例的馬來酸依那普利，充分攪 拌，再加入穩定劑維生素E攪拌均勻後，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基 矽油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為85°C,冷凝液上部的溫度為3tTC，底部的溫度為 5'C;成形後取出。所得產品，211累積釋放百分率為38% 58%， 6h累積釋放百分率為64 85M, 10h累積釋 放百分率為75 97% ，，連續3個月的有關物質考核無明顯變化，圓整度較好。第五組以總重量I00g計，稱取基質硬脂酸聚烴氧(40)酯(S-40) 10%, PEG4000 10%， PEG6000 30%,硬脂酸5%,單硬脂酸甘油酯3%，羥丙甲基纖維素10%,穩定劑維生素E2X，原料馬 來酸依那普利30%;將基質於置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例的馬來酸依 那普利，充分攪拌，再加入穩定劑維生素E攪拌均勻後，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液 滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為65'C，冷凝液上部的溫度為2(TC，底部的溫度為4'C;成形後取出。所得產品，2h累積釋放百分率為425^ 64X， 6h累積釋放百分率為62 85X， 10h累積釋 放百分率為75 97%，連續3個月的有關物質考核無明顯變化，圓整度較好。第六組以總重量100g計，稱取基質硬脂酸聚烴氧(40)酯(S-40) 10%, PEG4000 20%, PEG6000 20%, PEG10000 20%，硬脂酸11%,單硬脂酸甘油酯7%，穩定劑維生素E2X，原料馬來酸 依那普利10%;將基質於置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例的馬來酸依那普 利，充分攪拌，再加入穩定劑維生素E攪拌均勻後，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入 盛有二甲基矽油的冷凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為70'C，冷凝液上部的溫度為30'C，底 部的溫度為O'C;成形後取出。所得產品，211累積釋放百分率為41% 59%， 6h累積釋放百分率為70 87X， 10h累積釋 放百分率為81 96%，連續3個月的有關物質考核無明顯變化，圓整度較好。
權利要求
1. 一種用於治療高血壓的馬來酸依那普利緩釋滴丸，按照重量百分比計算，本發明所涉及的馬來酸依那普利緩釋滴丸由馬來酸依那普利和基質組成；組分構成按照重量百分比計算，本發明所涉及的馬來酸依那普利緩釋滴丸由10～40％馬來酸依那普利和60～90％的基質和0.5～5％穩定劑組成，基質包括40～80％親水性骨架材料和10～30％疏水骨架材料。
2. 如權利要求1所述的馬來酸依那普利緩釋滴丸，其特徵在於，所述基質中的親水性骨架材 料由聚乙二醇(PEG) 4000或聚乙二醇(PEG) 6000或聚乙二醇(PEG) 10000或硬脂酸聚烴氧(40)酯(S-40)它們的混合物組成。
3. 如權利要求1所述的馬來酸依那普利緩釋滴丸，其特徵在於，所述基質中的疏水骨架材料 由單硬脂酸甘油酯或硬脂酸或羥丙甲基纖維素或它們的混合物組成。
4. 如權利要求1所述的馬來酸依那普利緩釋滴丸，其特徵在於，所述的穩定劑由維生素E 組成。
5. 如權利要求1所述的馬來酸依那普利緩釋滴丸，其特徵在於製備方法如下先稱取所述的 親水性骨架材料和疏水骨架材料，置於加熱容器內加熱並攪拌使之溶融，加入相應比例的馬 來酸依那普利，充分攪拌，再加入穩定劑攪拌均勻後，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液 滴入盛有二甲基矽油的冷凝柱中，成形後取出，即得。
6. 如權利要求5所述馬來酸依那普利緩釋滴丸的製備方法，其特徵在於所述加熱熔融時的 溫度為55。C 85。C。
7. 如權利要求5所述馬來酸依那普利緩釋滴丸的製備方法，其特徵在於所述冷凝液是大於 150#的二甲基矽油。
8. 如權利要求5所述馬來酸依那普利滴丸的製備方法，其特徵在於所述冷凝液上部的溫度 為20。C 3(TC，底部的溫度為-4。C 10。C。
全文摘要
本發明公開了一種用於治療高血壓的藥物製劑，特別涉及以馬來酸依那普利為原料製備而成的一種口服緩釋製劑。本發明的目的在於補充現有技術的不足，提供一種馬來酸依那普利緩釋滴丸。本發明所涉及的馬來酸依那普利緩釋滴丸，有效的克服了現有技術的缺陷，保證藥品在有效儲存期內不會發生明顯質量變化，同時也具有釋藥時間可控，釋藥充分，生物利用度高的優點。
文檔編號A61P9/12GK101269042SQ20081011184
公開日2008年9月24日 申請日期2008年5月16日 優先權日2008年5月16日
發明者強振君, 彭曉雲, 曲韻智 申請人:北京正大綠洲醫藥科技有限公司