具有AuroraA選擇性抑制作用的新型氨基吡啶衍生物的製作方法

2023-04-26 11:49:01 2

專利名稱：具有Aurora A選擇性抑制作用的新型氨基吡啶衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及在醫藥領域中有用的新型氨基吡啶衍生物，更具體地說，涉及基於 Aurora A選擇性抑制作用而抑制腫瘤細胞的增殖並發揮抗腫瘤效果的新型氨基吡啶衍生物，並還涉及含有該氨基吡啶衍生物的Aurora A選擇性抑制劑和抗癌藥。
背景技術：
Aurora激酶是參與細胞分裂的絲氨酸/蘇氨酸激酶。關於Aurora激酶，目前已知有A、B、C三種亞型，且它們互相之間具有極高的同源性。Aurora A參與中心體的成熟和分布或紡錘體的形成。另一方面，據認為，Aurora B參與染色體的聚集和配對、紡錘體的關卡以及細胞質分裂 DVai TfeK MoL Cell Biol, No. 4，pp. 842-8 ]。另外，據認為，Aurora C與Aurora B相互作用，發揮同樣的功能[Ζ Biol. Chem.，Epub ahead (2004) ] 目前， 根據Aurora A的高表達已在很多癌細胞中得到確認，以及在正常細胞中Aurora A的高表達導致嚙齒類動物的正常細胞株的轉化等事實，Aurora A，作為一種癌症基因，被認為是抗癌藥適合的靶標[β遊O/，No. 17，pp. 3052-3065 (1998)]。另有報導指出其中Aurora A高表達的癌細胞對紫杉醇具有抗性\_Cancer Cell, Vol. 3，pp. 51-62 O003)]。同時，關於Aurora激酶抑制劑，從亞型之間的高同源性和蛋白結構分析等方面來看，據認為很難開發其亞型選擇性的藥物，儘管已有同時抑制Aurora A 和 Aurora B 的藥物例如 ZM447439 報導[Ζ Cell Biol., No. 161，pp. 267-280 (2003)； J Cell Biol, No. 161，pp. 281-294， (2003) -,Nat. Med., No. 10，pp. 262-267， O004)]，但尚未見Aurora A選擇性藥物的相關報導。因此，在這些報告中只是公開了將同時抑制Aurora A和Aurora B的藥物單獨給藥時的抗癌效果。另外還報導了 在同時抑制 Aurora A和Aurora B的藥物中，Aurora激酶的抑制作用減弱紫杉醇作用的結論[/ Celt Biol. , No. 161，pp. 281—294，(2003) ] 另一方面，先前已有關於具有Aurora激酶抑制作用的化合物的專利申請 (W02002/022606,ff02002/022602,ff02002/022060Uff02006/046734)。

發明內容
本發明的目的是提供新型氨基吡啶衍生物，其顯示優異的A/rora A選擇性抑制作用和基於該作用的細胞增殖抑制作用，因而通過與其它抗癌藥(們)聯合應用實現協同作用。本發明人已經合成了許多種新型氨基吡啶衍生物，並發現了下式(I)所表示的化合物顯示優異的Aurora A選擇抑制作用。因此，本發明涉及式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯
權利要求
1.式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯
2.根據權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，其中R1為H或甲基。
3.根據權利要求2的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，其中R2為H或甲基。
4.根據權利要求3的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，其中R3和R4各自獨立為H 或甲基，所述甲基可被一至三個相同或不同的選自Rki的取代基取代，且Rki為F。
5.根據權利要求4的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，其中R5為H、羥基、甲基、或 OCH30
6.化合物，其為(a){(3S)-l-[4-甲基-6-(1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶_2_基]吡咯烷_3_基}氨基甲酸(2S) -1，1，1-三氟丙-2-基酯，(b){(3民41 )-4-羥基-1-[4-甲基-6-(1!1-吡唑-3-基氨基)嘧啶_2_基]吡咯烷_3_基}氨基甲酸(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基酯，(c){(3S)-l-[4-甲基-6-(5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)嘧啶_2_基)吡咯烷_3_基} 氨基甲酸(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基酯，(d){(3S)-l-[4-甲基-6-(1Η-吡唑-3-基氨基)嘧啶_2_基]吡咯烷_3_基}氨基甲酸1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基酯，(e){(3S)-l-[4-甲基-6-(1Η-吡唑-3-基氨基)嘧啶_2_基]吡咯烷_3_基}氨基甲酸叔丁基酯，(f){(35)-1-[4-甲基-6-(5-甲基-1!1-吡唑-3-基氨基)嘧啶_2_基]吡咯烷_3_基} 氨基甲酸叔丁基酯，(g){(3R，4R)-4-甲基-l-[4-甲基-6-(1Η-吡唑-3-基氨基)嘧啶_2_基]吡咯烷_3_基}氨基甲酸(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基酯，(h) {(3R, 4R)-4-甲氧基-1- -甲基-6-(1Η-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基]吡咯烷_3_基}氨基甲酸(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基酯，或(1) {(3R，4R)-4-甲基-l-[4-甲基-6-(1Η-吡唑-3-基氨基)嘧啶_2_基]吡咯烷_3_基}氨基甲酸叔丁基酯， 或其藥學上可接受的鹽或酯。
7.藥物組合物，其包含與藥學上可接受的載體或稀釋劑一起的根據權利要求1的至少一種化合物，作為有效成分。
8.Aurora A選擇性抑制劑，其包含與藥學上可接受的載體或稀釋劑一起的根據權利要求1的至少一種化合物，作為有效成分。
9.抗癌藥，其包含與藥學上可接受的載體或稀釋劑一起的根據權利要求1的至少一種化合物，作為有效成分。
全文摘要
本發明涉及式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯其中R1為H或C1-2烷基；R2為H或C1-3烷基；R3和R4各自獨立為H或C1-2烷基，其中烷基可被一至三個相同或不同的選自R10的取代基取代；R5為H、羥基、C1-2烷基、或OCH3；和R10為F或Cl。
文檔編號C07D401/04GK102548558SQ201080021520
公開日2012年7月4日 申請日期2010年3月12日 優先權日2009年3月23日
發明者H.賓奇, M.哈施莫託, M.奧庫波, M.莫蒂摩爾, N.卡瓦尼施, T.伊瓦馬, T.蘇納米 申請人:Msdk.K.公司, 弗特克斯藥品有限公司