含有脂酶抑制劑和殼聚糖的藥物組合物的製作方法

2023-04-24 23:30:31 1

專利名稱：含有脂酶抑制劑和殼聚糖的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及含有胃腸道脂酶抑制劑、一種(或多種)選自殼聚糖、其衍生物及其鹽的添加化合物、和輔助賦形劑的藥物組合物。
胃腸道脂酶抑制劑的實例是orlistat，先前曾稱之為四氫一制胰脂菌素或THL。它減少飲食中脂肪的吸收。其控制或預防肥胖和降血脂的應用在4598089號美國專利中作了描述。Orlistat是具有(3S,4S)-3-己基4-[(2S)-2-羥十三烷基]-2-氧雜環丁酮的N-甲醯基-L-亮氨酸酯。
油從肛門漏出(油性汙染)是偶然能夠在用脂酶抑制劑治療的患者觀察到的副作用。該現象反映出在低位大腸處一些未吸收的飲食脂肪與大量糞便塊發生了物理分離。此副作用可以用本發明藥物組合物來預防。
美國專利5447953已經證實脂酶抑制劑與大量水溶性粗纖維聯合，可以增加對脂肪吸收的抑制作用。
令人驚奇的是，已經發現脂酶抑制劑與小量的殼聚糖或其衍生物或其鹽聯合應用，可以顯著減少油洩漏現象。
本發明也涉及殼聚糖或其衍生物或其鹽與胃腸道脂酶抑制劑(如orlistat)同時、分開或者按時間順序間隔應用在治療肥胖和高脂血症以及comorbidities(如Ⅱ型糖尿病)中的用途。
人工不吸收脂，大部分是糖聚酯，在食品工業上用於生產低脂食品，如低脂薯條、低脂烹調品、低脂色拉調味品和低脂冰激凌。攝入大量此類含有不吸收脂的食物可以引起油性洩漏。
本發明還涉及殼聚糖或其衍生物或其鹽在治療或預防服用胃腸道脂酶抑制劑如orlistat後或者在攝入含有不易吸收性或不-吸收性脂或油或不消化性油脂物質的食物後出現的肛門油性洩漏症狀中的用途。
殼聚糖衍生自殼多糖，是通過完全或部分脫乙醯作用和部分解聚，由從天然界分離出的(1→4)-連接的2-乙胺基-2-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基(glucopyranosyl)殘基構成的多糖。殼聚糖分子量104～105。殼聚糖在胃pH時是可溶解的，而在腸pH時不溶解或呈凝膠狀。殼聚糖衍生物的實例是中鏈或長鏈N-烷基-或N-烷醇基-殼多糖。術語「中鏈N-烷基或N-烷醇基」指C8-13-N-烷基-或-N-烷醇基鏈，術語「長鏈N-烷基或N-烷醇基」指C14-18-N-烷基-或-N-烷醇基鏈。殼聚糖鹽的實例是與乙酸、檸檬酸、甲酸和酒石酸形成的鹽，以及與稀釋的無機酸形成的鹽。
殼聚糖(默克索引，第11版，#2052,1989)的同義詞是聚-D-氨基葡萄糖；聚-[1→4]-β-D-氨基葡萄糖和脫乙醯化的殼多糖。具有下式結構的殼多糖脫乙醯化 而轉變成具有下式結構的殼聚糖， 後者可以在熱的濃縮NaOH溶液(40-50％)中形成。殼聚糖是從PronovaBiopolymer公司，135 Commerce Way,Suite 201,Portsmouth,NH03801商購得到的，例如分別具有內部粘度20cps、20～200cps和200～800cps的SEACURE142、242或342。
可用於本發明藥物組合物的輔助賦形劑的實例是粘合劑、稀釋劑和潤滑劑，如AVICEL、聚乙烯吡咯烷酮(聚乙烯吡咯酮)、滑石粉和延胡索酸硬脂酸鈉；甜味劑，如山梨醇、葡萄糖、蔗糖、糖精鈉鹽和環磺酸鈉；調味劑，如西番蓮果、香櫞和梨莓樹；鮮味劑，如檸檬酸、檸檬酸一鈉、氯化鈉和硫酸奎寧；泡騰劑，如碳酸氫鹽和酒石酸；崩解劑，如羥乙酸澱粉鈉；抗微生物劑，如對-羥苯甲酸甲基或丙基酯；去汙劑和著色劑，如β-胡蘿蔔素。
AVICEL主要包括微晶纖維素。可購自FMC公司，藥學部，MarketStreet 1735號，費城，PA 19103，如AVICEL RC-591或CL-611，它們是微晶纖維素(約92％)和羧甲基纖維素鈉(約8％)的混合物，AVICEL PH 101或PH 105，分別是平均粒徑為50或20μ的微晶纖維素；AVICEL CE-15是微晶纖維素和瓜爾膠的混合物。
下面的試驗證明殼聚糖在減輕肛門油性洩漏中超過纖維素如AVICEL的優越性游離糞便油損耗的試驗是基於這樣的觀察由於小鼠不斷地梳理其皮毛，因而將所有排出的游離糞便油塗抹其全身。這導致很容易看到皮毛被染成褐色(油膩的皮毛塗油)。對於體重20-25g的小鼠而言，在餵食含有7％脂肪的飼料使得每日脂肪攝入量為1g/日的同時，給予過量orlistat(300μmol/kg/日)，則可以引發游離油的排洩。飼料由搗碎的漢堡包、黃油、French fries和多纖維菜豆組成。
遵照下面的時間表處理1-5天用上述飼料和食物添加劑(增加殼聚糖或AVICEL的量)餵食各組小鼠，每組3隻小鼠，對照組不餵食食物添加劑3-4天加入orlistat(300μmol/kg/日)第5天通過對油膩的皮毛塗油照相來作記錄每日用1-4的分值來對油膩的皮毛塗油進行評價1涉及0-25％皮膚，2涉及26-50％皮膚，3涉及50-70％皮膚，4涉及75-100％皮膚。
把3-5天每隻小鼠的皮膚評分分值累加起來。(例如，3-5天涉及100％皮膚，那麼分值是最大的，即4+4+4=12)。對照組的油膩皮毛塗油分值是6.3±1.6(均值±SE)。
在接受殼聚糖或AVICEL的7組小鼠中，油膩的皮毛塗油減少，其減少範圍首先根據上述評分進行評價，然後用佔對照組的％表示，最後在每一組動物內取平均值。結果見下表攝入orlistat(300μmol/kg/日)的小鼠油膩皮毛塗油(佔對照％)食物添加劑(g/100g飼料) 殼聚糖AVICEL15 n.d.17±410 n.d.29±75n.d.53±2436±3 n.d.137±16 n.d.0.3 53±5n.d.0.1 63±9n.d.n.d.=未檢測到當飼料含有殼聚糖時，油膩皮毛塗油的範圍減少。舉例來說，與對照相比，僅含0.3重量％殼聚糖的飼料就能夠與含有多達5重量％AVICEL的飼料取得同樣53％的油膩皮毛塗油抑制效果。
本發明組合物的通常配比是每一重量份胃腸道脂酶抑制劑如orlistat，1～50、優選為20～40重量份的殼聚糖或其衍生物或其鹽，和10～200、優選20～80重量份的輔助添加劑。
本發明組合物也可以是含有胃腸道脂酶抑制劑和殼聚糖或其衍生物或其鹽的市售包裝盒形式，並隨盒裝有說明在治療肥胖或高脂血症時同時、分開或按時間順序間隔應用的說明書。
為了治療或預防肥胖或高脂血症，含有10～500mg胃腸道脂酶抑制劑(如orlistat)和500mg～20g、優選2g～10g添加化合物如殼聚糖的本發明組合物可每日口服給藥1次、2次或3次。
本發明組合物可以是飲用型製劑，如用粉、散劑、小丸、重組片劑或泡騰片配製的溶液或懸浮液；或者是咀嚼製劑，如片劑、膠囊或糖錠。組合物還可摻入到食物配製品中，如薄酥餅、餅乾或麵包中，或者組合物呈宜於吞咽的劑型，如片劑或膠囊。
用於治療肥胖的本發明的優選組合物是主要含有orlistat作為活性成分和殼聚糖為添加化合物的咀嚼片，其劑量是10～120mg orlistat和0.5～5g殼多糖，最優選咀嚼片主要含有約60mg orlistat和約2.5g殼聚糖。
用於治療肥胖的本發明另一優選組合物是薄酥餅，主要由作為活性成分的orlistat和作為添加化合物的殼聚糖組成，其劑量是10～200mgorlistat和1～10g殼多糖。最優選薄酥餅主要由約120mg orlistat和約5g殼聚糖組成。
預防口服orlistat後偶然發生的肛門油性洩漏症狀的方法包括每頓含脂主餐口服劑量為10～200mg orlistat和0.5～10g殼聚糖的orlistat和殼聚糖。最為便利的是，方法包括每頓含脂主餐要口服orlistat和殼聚糖，其劑量是10～120mg orlistat和2～6g殼聚糖，特別是約60mg orlistat和約2.5g殼聚糖。
下面的非限定性實施例描述用傳統工藝即可以製備的藥物製劑實施例1用於與orlistat同時、分開或按時間順序間隔給藥的殼聚糖散或小丸如下製備50g殼聚糖(SEACURE 342)HE 50g AVICEL RC-591混合，用去離子水揉和到適宜堅硬度(consistency)。將溼團塊過篩，然後流化床乾燥得到散粒。或者，溼團塊擠壓並球化，然後流化床乾燥產生小丸。把數量5g或10g的散粒或小丸裝入小囊中作為劑量單位。或者，把物料裝入適宜容器中。用適宜小勺完成給藥。
實施例2orlistat0.12g低粘度殼聚糖(SEACURE 142)5g山梨醇 7.11gAVICEL CL 6111.20gβ-胡蘿蔔素 0.06g檸檬酸 0.10g對-羥苯甲酸甲基酯0.15g對-羥苯甲酸丙基酯 0.03g調味劑(西番蓮果) 0.13gAVICEL PH105 8.00g檸檬酸一鈉1.00g糖精鈉0.10g總量23g向上述粉中加入自來水至100ml口可得到口服懸浮液。
實施例3散粒或小丸orlistat 0.120g殼聚糖(SEACURE 242) 5.0gAVICEL PH 101 4.88g將上述組分混合，用去離子水揉和，使具有適宜的堅硬度。溼團塊過篩，低於35℃的溫度下流化床乾燥，得到散粒。或者，溼團塊擠出並球化，然後進行流化床乾燥，產生小丸。把數量為10g的散粒或小丸裝入小囊作為劑量單位。或者，把物料盛入適當容器中。用適合的小勺完成給藥。
實施例4泡騰片Orlistat0.120g蔗糖粉 1.669g低粘度殼聚糖(SEACURE 142) 2.5g環磺酸鈉0.115g糖精鈉鹽0.004g碳酸氫鈉0.7g酒石酸(結晶)1.12g氯化鈉(研磨的) 0.04g硫酸奎寧 0.007g調味劑 0.025g總量6.3gOrlistat、蔗糖、殼聚糖、環磺酸鈉和糖精鈉混合併過篩。用乙醇和去離子水的混合物揉合，粒化並在低於35℃的溫度下流化床乾燥，得到混合物A。碳酸氫鈉、酒石酸、氯化鈉、硫酸奎寧和調味劑混合併過篩，得到混合物B。A和B混合，壓成重6.3g、直徑30mm的泡騰片。
實施例5咀嚼片Orlistat 0.060g殼聚糖(SEACURE 242)2.5g山梨醇 1.84gAVICEL CE-15 1.0g滑石粉 0.480g硬脂醯基延胡索酸鈉 0.120g總量6.0gOrlistat、殼聚糖、山梨醇和AVICEL CE-15混合併過篩。滑石粉和硬脂醯基延胡索酸鈉過篩並與前一步得到的混合物混合，然後壓成6.0g直徑2cm的咀嚼片。
實施例6與orlistat同時、分開或按時間順序間隔服用的殼聚糖薄酥餅如下製備玉米粉(5g)和5g殼聚糖混合。加入大豆油(2g)並將混合物混合15分鐘。加入水以形成溼的團塊，然後進行擠出。在35℃烘箱中烘乾溼的薄餅，接下來予以包裝。
實施例7薄酥餅殼聚糖5g大豆油2g玉米粉5gorlistat 120mg過程與實施例6相同，除外首先將orlistat溶於大豆油中，然後再加入到混合物中。用水形成溼塊後擠出，於35℃乾燥薄酥餅。
實施例8薄酥餅組分比例和過程與實施例7相同，除外用溶化的三棕櫚酸甘油酯代替大豆油。
實施例9與orlistat同時、分開或按時間順序間隔服用的殼聚糖薄酥餅如下製備殼聚糖(5g)和5g麥芽糖糊精混合。熔化的三棕櫚酸甘油酯(2g)加入到混合物中。用水溼潤團塊，然後擠出溼塊。在35℃乾燥薄酥餅。
實施例10薄酥餅殼聚糖 5g麥芽糖糊精 5g三棕櫚酸甘油酯 2gorlistat 120mg與實施例9的步驟相同，除外orlistat溶解在熔化的三棕櫚酸甘油酯中，然後再加入到混合物中。在35℃乾燥薄酥餅。
權利要求
1．口服給藥藥物組合物，含有胃腸道脂酶抑制劑、一種(或多種)選自殼聚糖、其衍生物或其鹽的添加化合物，和輔助賦形劑。
2．按照權利要求1所述的組合物，含有500mg～20g、優選2g～10g添加化合物和10mg～500mg胃腸道脂酶抑制劑。
3．按照權利要求1或2所述的組合物，其中胃腸道脂酶抑制劑是orlistat。
4．按照權利要求1、2或3所述的組合物，其中添加化合物是殼聚糖。
5．殼聚糖、其衍生物或其鹽在治療或預防口服胃腸道脂酶抑制劑如orlistat後或者在攝入了含有不易吸收或不吸收性脂或油或不消化性油脂物質的食物後偶然發生的肛門油性洩漏症狀中的應用。
6．按照權利要求3或4所述的組合物，是用於治療肥胖的咀嚼片，主要由作為活性成分的orlistat和作為添加化合物的殼聚糖組成，其劑量是10～120mg orlistat和0.5～5g殼聚糖。
7．按照權利要求6所述的咀嚼片，其中劑量為約60mg orlistat和約2.5g殼聚糖。
8．按照權利要求3或4所述的組合物，是治療肥胖的薄酥餅，主要由作為活性成分的orlistat和作為添加化合物的殼聚糖組成，其劑量是10～200mg orlistat和1～10g殼聚糖。
9．按照權利要求8所述的薄酥餅，其中劑量為約120mg orlistat和約5g殼聚糖。
10．預防口服orlistat後偶然發生的肛門油性洩漏症狀的方法，包括每頓含脂主餐口服orlistat和殼聚糖，其劑量為10～200mg orlistat和0.5～10g殼聚糖。
11．按照權利要求10所述方法，其中每頓含脂主餐口服orlistat和殼聚糖的劑量是10～120mg orlistat和2～6g殼聚糖，優選約60mg orlistat和約2.5g殼聚糖。
全文摘要
本發明涉及含有胃腸道脂酶抑制劑、一種(或多種)選自殼聚糖、其衍生物及其鹽的添加化合物,和輔助賦形劑的藥物組合物。
文檔編號A61K31/365GK1312714SQ99809508
公開日2001年9月12日 申請日期1999年8月6日 優先權日1998年8月14日
發明者雅克·巴伊, 安德烈·弗勒裡, 保羅·豪德瓦, 漢斯·倫斯費爾德, 漢斯·斯特芬 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司