一種從中藥提取物中分離總生物鹼的方法

2023-12-01 02:07:26 1

專利名稱：：一種從中藥提取物中分離總生物鹼的方法
技術領域：
：本發明涉及一種中藥有效成分的提取分離方法，特別是涉及一種從中藥提取物中提取分離總生物鹼的方法，屬中藥領域。
背景技術：
：中藥生物鹼是自然界中存在的一類重要物質，目前已分離到700多種，它們是中藥中最大一類療效確切，用途廣泛的有效成分，尤其對癌症、肝病及心腦血管、風溼重大疾病等有獨特療效，如黃連中的小檗鹼用於抗菌消炎，麻黃中的麻黃鹼用於平喘，蘿芙木中的利血平用於降壓，石蒜中的加蘭他敏對小兒麻痺後遺症有療效，罌粟果皮中所含的嗎啡鹼是著名鎮痛劑；奎寧鹼是有價值的解熱藥；苦參中的苦參素類對B型肝炎有療效；總生物鹼治療老年痴呆；辣椒鹼具有許多生理活性和強而持久的消炎鎮痛作用；喜樹中的喜樹鹼與長春花中的長春新鹼用於抗腫瘤等。由於現代疾病對人類的生存威脅的增大，近幾十年來，心腦血管疾病、腫瘤及肝病日益成為威脅人類的主要的原因，因此該類製劑臨床需求量極大。但生物鹼在植物藥材中的含量偏低(多數含量為0.01%-1%)，要保證最後製劑的安全有效，必須對其進行精製純化，製備成有效部位甚至有效成分來應用，因此有效部位的精製純化技術就顯得十分重要。中藥製劑行業的"純化"技術是中藥現代化最大的"瓶頸"，由於"純化"技術的落後，中藥整體還是"粗、大、黑"，重點創新純化技術，可達到"去粗取精"的目的，被純化了的中藥有效部位，可滿足各種現代劑型要求，製備出三效(高效、速效、長效)、三小(劑量小、毒性小、副作用小)、五方便(生產、運輸、攜帶、貯存、應用方便)的現代製劑。現階段，含中藥生物鹼類藥材的提取，多根據生物鹼的理化特性，採用適宜的溶劑如水、酸水、酸醇及鹼醇等，利用浸漬、滲漉、煎煮、回流、超聲等技術將生物鹼類成分提取出來，提取工藝已較完善，生物鹼提取率能達到90%以上。但由於生物鹼在中藥中的相對含量較低，提取時勢必引入大量的雜質類成份，如大量的澱粉、樹膠、果膠、粘液質、色素等，給進一步的去粗取精、純化精製帶來了很大的困難。目前，生物鹼純化工藝生產中廣泛應用的純化方法主要是鹼化後有機溶劑萃取法及大孔吸附樹脂法(《中藥化學》，肖崇厚主編，1997年，上海科學技術出版社；《中草藥中生物鹼的提取與分離》，蔡豔華，四川化工，2005.(1)39)。有機溶劑萃取法是利用親脂性生物鹼溶於親脂性有機溶劑，而其鹽溶於水的性質，使生物鹼酸鹼轉化，利用有機溶劑(常用的如苯、三氯甲垸、乙醚等)萃取，去除大量的雜質，有機溶劑萃取法應用較為廣泛，但鹼化後大量中性及非極性色素等雜質易被帶入，因此分離效率和純度較低，且使用大量有機溶劑(一般萃取5次)，操作不便(萃取罐效率不高，且易乳化)，安全性不佳(有機溶劑毒性大，且易燃易爆)，為實驗室工藝，不適合工業大生產。大孔吸附樹脂分離技術，選擇性吸附中藥提取液中有效成分，去除雜質。與傳統的除雜方法和工藝相比，可縮小服藥劑量，提高了製劑的質量，該法對水溶性較好的黃酮、皂苷等有良好的分離精製效果，如目前常用的銀杏類製劑及人參皂苷的製備等。但對於生物鹼的精製來講，本法最大的不足在於首先是吸附困難，上樣藥液必須是稀溶液，鹼度要適宜，鹼度低則生物鹼仍為離子化狀態，樹脂的吸附率低，鹼度高，生物鹼為游離型，大分子生物鹼水溶性差而析出，仍然無法上柱，適用的生物鹼範圍很小，品種太少；其次，大孔吸附樹脂的非極性靜電吸附原理對生物鹼有效成份和脂溶性雜質的分離選擇性太差，且在溶劑洗脫過程中由於沒有特異性的洗脫溶劑，生物鹼和大量脂溶性雜質往往一起被洗滌下來，最後精製得到的總生物鹼純度不高。還有新興的離子交換樹脂分離技術，是通過離子交換反應達到分離和純化的目的。目前在中藥領域所普遍採用的技術是，將含有生物鹼的溶液過柱後，以氨液或NaOH溶液洗脫，收集洗脫液後再以有機溶劑萃取生物鹼；或者將上過樣品的樹脂以鹼液浸泡，然後再用有機溶劑回流提取生物鹼。但該方法步驟繁瑣，有機溶劑萃取、將樹脂柱進行有機溶劑回流提取等步驟在工業上很難實現，且以鹼液洗脫的效率很低，僅停留於實驗室製備小樣品的水平，也無法實現大生產。以上這些方法，普遍存在成本高、有機溶劑消耗大、選擇性差、總生物鹼純度低和無法實現大生產等不足，因此，純化技術仍是中藥分離生物鹼的"瓶頸"問題。
發明內容本發明的目的是提供一種安全、低成本、高效率的提取分離總生物鹼的方法。該發明目的是通過如下工藝實現的將含有生物鹼的中藥提取物以pH值1至7的酸水液溶解，過陽離子交換樹脂柱，先以水洗脫除雜，再以濃度為0.5%20%的鹽溶液浸泡樹脂柱，然後以濃度為0.5%20%的鹽的酸溶液或醇溶液洗脫，收集洗脫液，加鹼中和，經脫鹽處理，濃縮乾燥得所需生物鹼。在上述工藝過程中，將含有總生物鹼的提取液調至合適的酸度後，生物鹼電離成為陽離子，非鹼性物質不被電離，提取液過陽離子交換樹脂柱後，電離的鹼離子與樹脂柱上的氫離子交換而被牢固地吸附於樹脂柱上。這裡提取液的pH值不宜過高或過低，如果過高，提取液呈中性或鹼性，生物鹼不能電離，也就不能完成樹脂上的交換過程；如果過低，提取液中的氫離子濃度太高，阻礙了樹脂柱上的氫離子解離，同樣不能很好地完成樹脂交換過程，因而實驗中發現調整提取液的pH值為l至7是比較合適的。以水洗脫時，使用的是去離子水，以確保不引入新的離子幹擾，洗脫時那些沒有被樹脂吸附的非鹼性物質就很容易被水洗脫下來，從而與被吸附在樹脂柱上鹼離子分離了。此後再加較高濃度的酸液進行洗脫，由於此時酸液中的氫離子濃度很高，就會競爭性地與樹脂相結合，從而將吸附在樹脂柱上的鹼離子交換下來，溶解在酸洗脫液中，流出樹脂柱，完成生物鹼的富集過程。之後，在洗脫液中加入鹼中和掉多餘的酸，再經常規脫鹽處理，即可得到純度較高的夏天無總生物鹼了。該工藝過程與現有技術相比，工藝流程簡單，不使用有機溶劑、無樹脂單體成分殘留、生物鹼轉移率高；其重要的貢獻還在於，打破了傳統理論認為的離子交換能力順序規律，艮P:Ca2+>K+"NH4+>Na+>H+。正是在這一傳統理論的影響下，所有關於總生物鹼的離子交換樹脂分離法中都是鹼液或氨液進行洗脫，或者先用鹼液中和樹脂柱再用有機溶劑回流提取理論上已經游離的生物鹼，而實際應用中的效果非常不理想且不適於大生產。在本發明的技術方案中，雖然氫離子的交換能力是最弱的，但通過提高酸洗脫液中氫離子的濃度，從而抵消了其交換能力弱的缺點，同時在酸性條件下，可以使游離下來的鹼離子迅速溶解到酸液中，並被衝出柱子，由此保證了鹼離子的洗脫效果。並且，以酸液進行洗脫，在洗脫的同時，也使陽離子交換樹脂柱得以再生，從而可以循環使用，減少了鹼液洗脫後再生樹脂柱的過程，降低了成本。本發明的技術完全突破了現有技術中以離子交換樹脂吸附後用必須鹼液洗脫的傳統觀念和工藝過程，取得了意想不到的效果，極大的提高了總生物鹼的得率，節約了生產成本，使陽離子交換樹脂在工業生產中用於精製分離總生物鹼成為可能。基於上述工藝過程，發明人又進行了進一步的研究，細化各步驟的參數，篩選出最優方案，具體內容如下1、上柱前調整藥液的pH值範圍優選為2至5，效果更加明顯。2、所用的陽離子交換樹脂可以是大孔型或凝膠型強酸型離子交換樹脂,在實際使用時可以根據情況處理成氫型、鈉型或銨型中的任一種。3、所用陽離子交換樹脂柱的柱徑與柱高之比並無一定之規，但考慮生產實際，柱徑柱高=1:51:IO時可以取得最好的效果。4、給樹脂柱上樣的藥液濃度為每ml相當於生藥0.13g，具體情況可以根據藥液的前處理方式決定，如果是採用浸漬、滲漉等方式，得到的藥液就會比較稀；而如果是回流提取、煎煮等方式，尤其是經過濃縮處理，藥液的濃度就會比較大，但只要是在這個範圍內，都能實現上樣。同時，上樣速度也根據藥液的濃度進行適時調整，基本滿足在0.55倍柱體積/小時即可。5、上樣方式一般選擇為從柱上端上樣，藥液靠自流力而流過整個柱子；發明人發現，如果逆流上樣，即將藥液從柱子底端上樣，通過一定的壓力，使藥液注滿整個柱子，這種上樣方式可以發揮柱子的最大交換效率，也避免了從上端上樣時由於生物鹼交換不完全而發生的提前穿透問題。這一點也是發明人創造性的發現。6、洗脫所用的酸液優選為鹽酸溶液或硫酸溶液，其濃度均優選為3%6%。7、洗脫時洗脫液的流速不宜過快或過慢，如果過快，則氫離子與鹼離子的交換不充分，酸液浪費較多；如果過慢，則解離下來的鹼離子可能又重新吸附回樹脂柱上，影響洗脫效率。實驗發現，洗脫速度保持在26倍柱體積/小時為宜。進一步優選，洗脫速度保持在46倍柱體積/小時最好。8、發明人還發現，如果想更高地提高洗脫效率，可以在水洗脫除雜後，不立即進行酸液洗脫，而是先在樹脂柱中充滿酸液並靜置2小時以上，一般不需超過12個小時，再進行洗脫。經過靜置後，大量的鹼離子已被氫離子交換下來，或者處於半吸附半解離的狀態，此時進行洗脫，鹼離子富集效果明顯，洗脫效率明顯提高。9、為了進一歩提高洗脫效率，還可以在洗脫用的酸液中加入少量NHX1、NaCl或CaCl2，加入量不宜過少或過多，如果過少，則起不到作用；如果過多，則因鹽濃度過高易鹽析而影響鹼離子的溶解度。實驗發現，洗脫液中以NH/、Na+或Ca2+濃度為0.1lniol/L時為佳，進一步優選，NH4+、Na+或〔&2+的濃度為0.10.3mol/L時最好。10、工藝中所說的脫鹽方法可以是透析法除鹽、膜濾過除鹽、電滲析除鹽以及其他各種藥物生物領域常規的除鹽方法，目前這些方法都已經比較成熟，並可以管道化生產。11、該方法中所說的中藥提取液可以通過浸漬、滲漉、超聲、微波或煎煮中的任一種方式提取製得，並且提取的溶媒可以是水、酸水、乙醇溶液、酸性乙醇溶液中的任一種，但都屬於目前中藥領域的常規提取方法。區別點在於，如果是用浸漬或滲漉方法製得，可以直接上樣；如果是用其他方法提取得到的，還要經過醇沉、過濾或離心除雜等步驟，以保證上樣的順利。需要說明的是，上述優選的技術參數，可以根據實際情況的需要，與基本工藝進行任意組合，且均能取得良好的效果，解決技術問題，達到本發明的目的。下面通過對比實驗來說明本發明的優點。一、實驗方案分別取山豆根藥材各5000g，加pH二3的酸水8倍量，浸泡一夜，滲漉，收集滲漉液至用矽鎢酸檢査無沉澱為止，合併滲漉液，離心，得上清液；將上清液均為五份，分別按下面五種方法進行生物鹼的分離提純(1)離子交換樹脂+鹽溶液浸泡將上清液調節PH=3，上己處理好強陽離子交換樹脂001X7(氫型，徑高比為l:8)，上樣速度為3倍柱體積/小時，至流出液用矽鎢酸檢查有沉澱停止上樣，用水洗脫至洗脫液基本無顏色時停止洗脫，加0.5%的氯化鈉溶液浸泡2小時，再用0.5%的氯化鈉的0.2%的鹽酸溶液以4倍柱體積/小時的速度洗脫，洗脫液用矽鎢酸檢査有沉澱時開始接收，接收洗脫液至用矽鎢酸檢查無沉澱時至，合併洗脫液，加鹼中和，透析除鹽，乾燥，得山豆根總生物鹼。(2)離子交換樹脂+酸性鹽溶液浸泡將上清液調節pH=3，逆流方法上已處理好強陽離子交換樹脂001X7(氫型，徑高比為l:8)，上樣速度為3倍柱體積/小時，至流出液用矽鎢酸檢査有沉澱停止上樣，用水洗脫至洗脫液基本無顏色時停止洗脫，加0.5%的氯化鈉的0.2%的鹽酸溶液浸泡2小時，繼續以4倍柱體積/小時的速度洗脫，洗脫液用矽鎢酸檢査有沉澱時開始接收，接收洗脫液至用矽鎢酸檢查無沉澱時至，合併洗脫液，加鹼中和，透析除鹽，乾燥，得山豆根總生物鹼。(3)離子交換樹脂+氨性乙醇洗脫將上清液調節pH=3，上已處理好強陽離子交換樹脂001X7(氫型，徑高比為l:8)，上樣速度為3倍柱體積/小時，至流出液用矽鎢酸檢查有沉澱停止上樣，用水洗脫至洗脫液基本無顏色時停止，再用氨性乙醇溶液洗脫，洗脫速度為4倍柱體積/小時，洗脫液用矽鴿酸檢査有沉澱時開始接收，接收洗脫液至用矽鎢酸檢查無沉澱時至，合併洗脫液，回收乙醇，除銨，得山豆根總生物鹼。(4)大孔吸附樹脂法將上清液調節pH:10，上已處理好的DF01型大孔吸附樹脂，上樣速度為4倍柱體積/小時，至流出液用矽鎢酸檢查有沉澱停止上樣，用水洗脫至洗脫液基本無顏色時停止洗脫。以乙醇一水(70:30)為洗脫劑，以2.5倍柱體積/小時的速度進行洗脫，洗脫液用矽鎢酸檢査有沉澱時開始接收，接收洗脫液至用矽鎢酸檢查無沉澱時至，合併洗脫液，回收乙醇，乾燥，得山豆根總生物鹼。(5)有機溶劑萃取法將上清液調節pH-lO，先用IO倍量氯仿分三次萃取，再用10倍量乙酸乙酯萃取三次，合併所有萃取液，蒸乾，得山豆根總生物鹼。二、結果計算分別稱量五種工藝所得總生物鹼的重量，並與藥材量相除，得總生物鹼的收率；分別以酸鹼滴定的含量測定方法，對五種方法所得總生物鹼進行含量測定，計算總生物鹼的純度。三、結果對比，見下表五種工藝的效果評價表tableseeoriginaldocumentpage8由以上對比結果可見，本發明的技術方案可以解決現有技術中的不足，並顯著地提高產品的質量、降低成本、提高安全性和生產可行性，本發明達到了發明目的。具體實施例方式實施例1:取苦參飲片1000g，加水煎煮2次，每次10倍量，煎煮2小時，合併煎煮液，離心，調節pH:3，離心，上清液以4倍柱體積/小時通過陽離子交換樹脂(001X7，氫型，徑高比l:8)，水洗至流出液無顏色，加15%NaCl溶液浸泡全柱1小時，繼續以15%NaCl的洗脫，洗脫速度為2倍柱體積/小時，至生物鹼檢查為陰性(流出液滴加10%矽鎢酸無沉澱)，收集洗脫液，用氫氧化鈉中和至中性，除鹽，濾液濃縮乾燥得苦參總生物鹼。實施例2:取山豆根飲片1000g，加p^5的酸水滲漉，合併滲漉液加水稀釋至10000ml，離心，調節pH二l，離心，上清液以5倍柱體積/小時通過陽離子交換樹脂(001X12，鈉型，徑高比l:5)，水洗至流出液無顏色，再用5%鹽酸溶液洗脫，洗脫速度為4倍柱體積/小時，洗脫2倍柱體積後浸泡5小時，再洗脫至生物鹼檢査為陰性(流出液滴加10%矽鎢酸無沉澱)，收集洗脫液，用氫氧化鈣中和至中性，除鹽，濾液濃縮乾燥得山豆根總生物鹼。實施例3:取砂生槐飲片5kg，加70%乙醇超聲提取兩次，每次加5倍量，超聲0.5小時，合併提取液，離心，回收乙醇，加水至5000ml，調節p^2，離心，上清液以2倍柱體積/小時通過上陽離子交換樹脂(001X10，鈉型，徑高比1:7)，水洗至流出液無顏色，再用1%鹽酸溶液(含1%的氯化鈉)洗脫，洗脫速度為5倍柱體積/小時，至生物鹼檢查為陰性(流出液滴加10%矽鎢酸無沉澱)，收集洗脫液，用氫氧化鈉中和至中性，除鹽，濾液濃縮乾燥得砂生槐總生物鹼。實施例4:取蘿芙木飲片10kg，加水煎煮2次，每次10倍量，煎煮2小時，合併煎煮液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.1(6CTC)，加乙醇至濃度為70%，靜置，上清液回收乙醇，加水至3000ml，調節pH-4，離心，上清液以3倍柱體積/小時通過上陽離子交換樹脂(011X6，氨型，徑高比l:9)，水洗至流出液無顏色，再用10%鹽酸溶液洗脫，洗脫速度為6倍柱體積/小時，至生物鹼檢查為陰性(流出液滴加10%矽鎢酸無沉澱)，收集洗脫液，用氫氧化鈉中和至中性，除鹽，濾液濃縮乾燥得蘿芙木總生物鹼。實施例5:取延胡索飲片10kg，加水煎煮2次，每次10倍量，煎煮2小時，合併煎煮液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.1(60°C)，加乙醇至濃度為70%，靜置，上清液回收乙醇，加水至5000ml，調節p&5，離心，上清液以3倍柱體積/小時通過上陽離子交換樹脂(D001X4，氫型，徑高比l:10)，水洗至流出液無顏色，再用3%鹽酸溶液洗脫，洗脫速度為3倍柱體積/小時，至生物鹼檢查為陰性(流出液滴加10%矽鎢酸無沉澱)，收集洗脫液，用氫氧化鈉中和至中性，除鹽，濾液濃縮乾燥得延胡索總生物鹼。實施例6:取夏天無飲片2000g，加pH=3的鹽酸溶液，微波提取2次，每次加5倍體積微波提取0.5小時，濾過，濾液加水稀釋至1600ml，調節pH-6，離心，上清液以2倍柱體積/小時通過上陽離子交換樹脂(001X15，氫型，徑高比1:6)，水洗至流出液無顏色，再用2%鹽酸溶液(含0.2raol/L的氯化氨)洗脫，洗脫速度為5倍柱體積/小時，至生物鹼檢査為陰性(流出液滴加10%矽鎢酸無沉澱)，收集洗脫液，用氫氧化鈉中和至中性，除鹽，濾液濃縮乾燥得夏天無總生物鹼。實施例7:取苦參飲片10kg，加水煎煮2次，每次10倍量，煎煮2小時，合併煎煮液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.1(6(TC)，加乙醇至濃度為70。/。，靜置，上清液回收乙醇，加水至4000ml，調節pf^4，離心，上清液以0.5倍柱體積/小時通過上陽離子交換樹脂(001X18，氫型，徑高比h6)，水洗至流出液無顏色，再用0.5%硫酸溶液(含lmol/L的氯化鈉)洗脫，洗脫速度為5倍柱體積/小時，至生物鹼檢査為陰性(流出液滴加10%矽鵒酸無沉澱)，收集洗脫液，用氫氧化鈉中和至中性，除鹽，濾液濃縮乾燥得苦參總生物鹼。實施例8:取益母草飲片10kg，加水煎煮2次，每次10倍量，煎煮2小時，合併煎煮液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.1(60°C)，加乙醇至濃度為70%，靜置，上清液回收乙醇，加水至10000ml，調節p^3，離心，上清液以3倍柱體積/小時通過上陽離子交換樹脂(001X5，氫型，徑高比l:8)，水洗至流出液無顏色，再用2%鹽酸溶液(含0.3mol/L的氯化鈣)洗脫，洗脫速度為6倍柱體積/小時，至生物鹼檢査為陰性(流出液滴加10%矽鉤酸無沉澱)，收集洗脫液，用氫氧化鈉中和至中性，除鹽，濾液濃縮乾燥得益母草總生物鹼。實施例9-取白刺花飲片1000g，加水煎煮2次，每次10倍量，煎煮2小時，合併煎煮液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.1(6CTC)，加乙醇至濃度為70%，靜置，上清液回收乙醇，加水至1000ml，調節pH-3，離心，上清液以3倍柱體積/小時通過上陽離子交換樹脂(001X5，氫型，徑高比h8)，水洗至流出液無顏色，再用4%硫酸溶液洗脫，洗脫速度為4倍柱體積/小時，至生物鹼檢査為陰性(流出液滴加10%矽鎢酸無沉澱)，收集洗脫液，用氫氧化鈉中和至中性，除鹽，濾液濃縮乾燥得白刺花總生物鹼。權利要求1、一種從中藥提取物中分離總生物鹼的方法，其特徵在於該方法為取中藥提取液，調整pH值1至7，濾過，取濾液加於陽離子交換樹脂柱上，先以水洗脫除雜，再用0.5％～15％酸液洗脫，收集洗脫液，加鹼中和，經脫鹽處理，即得總生物鹼。2、如權利要求1所述的分離總生物鹼的方法，其特徵在於上柱前調整藥液的pH值範圍為2至5。3、如權利要求1所述的分離總生物鹼的方法，其特徵在於所用陽離子交換樹脂可以是大孔型或凝膠型強酸型離子交換樹脂。4、如權利要求3所述的分離總生物鹼的方法，其特徵在於所用陽離子交換樹脂柱的柱徑柱高=1:51:10。5、如權利要求1所述的分離總生物鹼的方法，其特徵在於該方法中上樣藥液的濃度為每ml相當於生藥0.13g，上樣速度為0.55倍柱體積/小時。6、如權利要求5所述的分離總生物鹼的方法，其特徵在於上樣方式優選為逆流上樣。7、如權利要求1所述的分離總生物鹼的方法，其特徵在於該方法中洗脫用的酸液是3%6%的鹽酸溶液或3%6%的硫酸溶液。8、如權利要求7所述的分離總生物鹼的方法，其特徵在於洗脫速度為26倍柱體積/小時。9、如權利要求8所述的分離總生物鹼的方法，其特徵在於洗脫速度為46倍柱體積/小時。10、如權利要求1所述的分離總生物鹼的方法，其特徵在於在水洗脫除雜後，可以先在樹脂柱中充滿洗脫用酸液並靜置15個小時，再進行洗脫。11、如權利要求7所述的分離總生物鹼的方法，其特徵在於洗脫用的酸液中還可以加入0.1lmol/L的NH4C1、NaCl或CaCl2。12、如權利要求11所述的分離總生物鹼的方法，其特徵在於酸液中鹽的濃度優選為0.l0.3mol/L。13、權利要求1-12中任何一項所述的方法製備的總生物鹼。全文摘要本發明公開了一種分離中藥總生物鹼的方法，尤其是一種從中藥提取物中分離總生物鹼的方法，屬中藥領域。該方法包括如下技術方案取中藥提取液，調整pH值1至7，濾過，取濾液加於陽離子交換樹脂柱上，先以水洗脫除雜，再用0.5％～15％酸液洗脫，收集洗脫液，加鹼中和，經脫鹽處理，濃縮乾燥得中藥總生物鹼。該方法克服了現有技術提取率低、有機溶劑用量大、工藝複雜、無法大生產等不足，可以高效率地從中藥提取物中分離高純度的總生物鹼。文檔編號C07G5/00GK101289470SQ20071001433公開日2008年10月22日申請日期2007年4月18日優先權日2007年4月18日發明者龍代,馮新剛,張加餘,賈世偉,趙德峰申請人:龍代