穿琥寧或炎琥寧的製備方法
2024-04-10 04:12:05
專利名稱：穿琥寧或炎琥寧的製備方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域。涉及ー種穿琥寧或炎琥寧的製備方法，具體涉及到以穿心蓮內酯為初始原料，エ業化生產穿琥寧或炎琥寧的方法。可適用於穿琥寧、炎琥寧和脫水穿心蓮內酯ニ琥珀酸半酯化工原料或藥用原料的生產。
背景技術：
穿心蓮為爵床科植物穿心蓮(Andrographis paniculata(Burm. F. )Nees)的全草或葉。又名春蓮秋柳，ー見喜，欖核蓮、苦膽草、金香草、金耳鉤、印度草，苦草等。有清熱解毒、消炎、消腫止痛作用。主治細菌性痢疾、尿路感染、急性扁桃體炎、腸炎、咽喉炎、肺炎和流行性感冒等，外用可治療瘡癤腫毒、外傷感染等。主產於廣東、福建等省，華中、華北、西北等地也有引種。該品種已收載於中華人民共和國2010版藥典一部。穿心蓮內酯(Andrographolide)則是由穿心蓮經提取製得的中藥植物単體,具有清熱解毒、抗菌消炎功能.是治療上呼吸道感染、急性菌痢、病毒性感冒等常用中成藥穿心蓮製劑的主要有效成分。20世紀70年代初，國內開始將穿心蓮的莖葉或全草提取後，製成了穿心蓮片等普通ロ服製劑。普通製劑對細菌、病毒雖然具有一定的抑制作用，但因其主要有效成分不溶於水而威力不足。由於穿心蓮內酯是從穿心蓮中提取的有效成分，單體純度高，產品質量和藥理作用較穿心蓮更具有優勢。目前SFDA已批准生產穿心蓮內酯片劑、膠囊、軟膠囊、滴丸等ロ服劑型。其缺點是穿心蓮內酯為ニ萜類內酯化合物，難溶於水，通常僅能ロ服給藥。針對臨床上病毒感染急症的需求，將其結構中引入不同的親水基團，增強其水溶性製備成注射劑，堤高療效。在我國，自七十年代開始對穿心蓮內酯水溶性衍生物進行研究，開發了一系列注射齊U，其中最主要產品為穿琥寧和炎琥寧。穿琥寧是穿心蓮內酯經酯化、脫水、成鹽而製成的脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯單鉀鹽；炎琥寧則是由穿琥寧與氫氧化鈉或碳酸(氫)鈉的反應而得的脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鈉鉀鹽；臨床上廣泛用於治療高熱、呼吸道感染、兒童秋季腹瀉、流行性腮腺炎等病毒性疾病，為中醫院急診科(室)必備純中藥製劑之一，打破了中藥只能用來治療慢性病的傳統說法。目前這兩個產品均已收載於中華人民共和國藥典(二部)。近年來，隨著該藥的廣泛應用，其不良反應時有發生。據國家藥品不良反應監測中心近幾年通報，有關穿琥寧或炎琥寧注射劑的主要不良反應為過敏性反應和血小板減少。具體分析不良反應產生的主原因有(I)個體差異(過敏性體質)造成；(2)穿心蓮內酯穩定性差，容易發生內酯的水解、開環、異構化以及不飽和鍵的氧化。(3)初始原料(穿心蓮內酷)的純度不高，主要雜質為高分子植物蛋白、穿心蓮內酯水解、氧化產物以及色素等，文獻報導用活性炭脫色、用分子截流量5000的超濾膜進行超濾後可將小鼠單次靜脈給藥的LD50從757mg/kg提高到910mg/kg; (4)穿心蓮內酯在酯化、脫水的過程中因生產エ藝不穩定而造成產品質量不穩定。綜上所述，雖然中藥注射劑這ー特性決定了穿琥寧或炎琥寧等品種或多或少的不良反應是不可避免，但提高產品質量純度即可大幅度提高產品臨床安全性也是ー個不爭的事實。
現有製備脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯的技術主要是以吡啶作為溶劑，由穿心蓮內酯與琥拍酸酐、無水亞硫酸鈉及無水卩比唳在真空度520 620mmHg條件下沸水浴中回流反應進行製備(脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯單鉀鹽及其注射液的研究.中草藥通訊，1978，
(8):1)。試驗表明該反應條件(真空度520 620mmHg沸水浴中回流反應)實際操作過程中較難控制，特別是在真空條件下不利於工業化生產，且回流反應時溫度過高時產品容易膠狀化，不利於後處理，產品色澤較深，產品質量也不穩定也有以吡啶作為溶劑，在氮氣保護下在常壓下由穿心蓮內酯與琥珀酸酐、無水亞硫酸鈉先在70-80°C的溫度下進行反應，然後再在吡啶的沸點溫度下(大於115°C)回流數小時(脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯的合成工藝改進.安徽醫藥Anhui Medicaland Pharmaceutical Journal 2006Mar ；10 (3);炎琥寧的製備方法、炎琥寧製劑及製備方法.CN1927854A)。該方法不僅需要消耗大量吡啶，產生環境汙染，由此得到的產品質量不穩定，顏色也較深，且收率偏低(約41.7% )，不適合工業化生產，也難以保證產品質量。
發明內容
為了克服現有技術的不足，針對上述存在的問題，本發明的目的是在於提供了一種穿琥寧或炎琥寧的製備方法，方法易行，操作簡便，成本低，無毒性，利用這種溶劑在常壓下非常容易製備穿琥寧或炎琥寧，保證了產品質量，特別適合工業化生產。為了實現上述的目的，本發明採用以下技術措施其技術構思是這種特定的溶劑就是乙酸乙酯或乙腈或丁酮或或兩種或兩種以上溶劑以任何比例的混合物。乙腈(acetonitrile)又名甲基腈，無色液體，極易揮發，有類似於醚的特殊氣味，不會象吡啶會產生極其難聞的惡臭。乙腈是一種優良的有機溶劑，能溶解多種有機、無機和氣體物質。其相對密度(水=D為O. 79，沸點為81. 1°C。其毒性低於吡啶[乙腈的 LD5tl :2730mg/kg(大鼠經口)，1250mg/kg(兔經皮);吡啶的 LD5tl :1580mg/kg(大鼠經口)，1121mg/kg(兔經皮)]。且能與水和醇無限互溶。乙腈能發生典型的腈類反應，並被用於製備許多典型含氮化合物，是一個重要的有機中間體。乙腈可用於合成維生素A，可的松，碳胺類藥物及其中間體的溶劑，還用於製造維生素BI和胺基酸的活性介質溶劑以及用作酒精的變性劑，市場價格低於吡啶。丁酮(methyl ethyl ketone)又名甲乙酮,無色液體,帶有一種強烈的奶油糖果的甜味，類似於丙酮，也不會象吡啶會產生極其難聞的惡臭。丁酮也是一種優良的有機溶劑和有機合成原料。其相對密度(水=D為O. 8054，沸點為79. 6°C。其毒性明顯低於吡啶[丁酮的 LD50 3400mg/kg(大鼠經口)，6480mg/kg(兔經皮);吡啶的 LD50 1580mg/kg(大鼠經口)，1121mg/kg(兔經皮)]。丁酮溶於約4倍的水中，能溶於乙醇、乙醚等有機溶劑中。與水能形成恆沸點混合物(含丁酮88. 7% )，沸點73. 4°C。丁酮主要用作塗料工業的多種樹脂溶劑，是製備香料、抗氧化劑以及某些催化劑的中間體，市場價格遠遠低於吡啶。乙酸乙酯也是一種無色透明液體，有水果香。能與氯仿、乙醇、丙酮和乙醚混溶，其相對密度(水=D為O. 902，沸點為77°C。其毒性也明顯低於吡啶[乙酸乙酯的LD5tl 11.3ml/kg(大鼠經口)，4940mg/kg(兔經口)。乙酸乙酯是一種用途廣泛的精細化工產品，具有優異的溶解性、快乾性，用途廣泛，是一種非常重要的有機化工原料和極好的工業溶齊U，被廣泛用於醋酸纖維、乙基纖維、氯化橡膠、乙烯樹脂、乙酸纖維樹酯、合成橡膠、塗料及油漆等的生產過程中。市場價格也遠遠低於吡啶。本發明的實施方案是先將穿心蓮內酯和琥珀酸酐用所選的溶劑加熱溶解，然後加入適量的催化劑，必要時也可加入適量的抗氧劑或通入氮氣(進行保護以防止副反應的發生)，然後加熱在溶劑回流的條件下進行反應。由於所選的溶劑不僅可以控制反應溫度在反應過程中保持恆定，而且還可以利用沸騰回流代替攪拌過程，因而也保證了生產過程的可重複性和可操作性，也保證了產品質量的穩定。更重要的是本發明極大地降低了現有技術中使用高毒性吡啶的用量，甚至還避免了高毒性吡啶的使用，這樣有利於環境的保護和操作人員的身體健康，同時也降低了生產成本。特別適合大規模エ業化生產。ー種穿琥寧或炎琥寧的製備方法，包括製備脫水穿心蓮內酯ニ琥珀酸半酯和製備炎琥寧或穿琥寧ニ個步驟。弟一步、以芽心連內酷為初始原料，在特定的非卩比澱溶劑中，在加熱回流下及有與穿心蓮內酯的用量比為(W/W)為I : 10 I : I的催化劑(叔氨類化合物)存在下與琥珀酸酐反應製備成脫水穿心蓮內酯ニ琥珀酸半酷。第二步、在甲醇、こ醇或水溶劑中，將純化後的脫水穿心蓮內酯ニ琥珀酸半酯與氫氧化鉀或氫氧化鈉或鹼性鉀鹽或鹼性鈉鹽反應製備成炎琥寧或穿琥寧。所述的特定的非吡啶溶劑是指具有75 85°C的沸點且在所述反應條件下不與所用原料和產物發生化學反應的惰性溶劑，惰性溶劑為四氫呋喃、こ酸こ酷、丁酮、こ腈或丙腈其中的ー種；最佳的溶劑為こ酸こ酷、丁酮或こ臆。所述的特定的非吡啶溶劑是指こ酸こ酷、丁酮或こ腈的兩種或三種溶劑以任何比例組成的混合物；所述的反應溫度為所用溶劑回流時的溫度75_100°C ;原則上不低於75°C，但不超過 IOO0Co所述的催化劑為叔氨類化合物或含有一個氮雜原子的鹼性六元雜環類化合物；所述的穿心蓮內酯的用量與琥珀酸酐的用量比(W/W)為I : 2 2 : I。所述的穿心蓮內酯與所用溶劑重量體積比(W/V) I 10 2 : I。所述的叔氨類化合物為N，N- ニ異丙基こ胺。所述的含有一個氮雜原子的鹼性六元雜環類化合物為吡啶及其衍生物如N，N- ニ甲氨基吡啶。所述的催化劑的用量與穿心蓮內酯的用量比為(W/W)為I : 10 I : I。ー種穿琥寧或炎琥寧的製備方法，優選的實施方案包括如下步驟(I)將穿心蓮內酯和琥珀酸酐加入こ腈或丁酮或こ腈與丁酮的混合物加熱50-60°C溶解，其中，穿心蓮內酯與加入溶劑的重量體積比(W/V)為I : 10 2 1，優選為I : 5 I : I ;穿心蓮內酯的用量與琥珀酸酐的重量比(W/W)為I : 2 2 : 1，優選為I : 2 I : I ;然後加入無水亞硫酸鈉和N, N-ニ異丙基こ胺為催化劑或吡啶為催化劑或吡啶的衍生物為催化劑，其中無水亞硫酸鈉的用量為穿心蓮內酯用量的I 10%，催化劑的用量與穿心蓮內酯的用量比為(W/W)為I : 10 I : I。最後加熱回流進行反應。當回流反應進行2小時後，用高效液相色譜法檢測反應終點。高效液相色譜法的條件如下
參照中國藥典2010年版二部(附錄V D)，用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以甲醇-O. 05% (體積比)磷酸二氫鉀溶液(用磷酸調PH值為2. 5) (7 3)為流動相，檢測波長為251nm，理論板數按脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯峰計算不低於3000。取反應後的溶液O. lg，加流動相溶解並稀釋至O. lmg/ml的溶液，搖勻，取20 μ I注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度至色譜圖為滿量程的2-4倍，記錄色譜圖，即得。
當穿心蓮內酯的色譜峰完全消失時即為反應終點。然後停止加熱反應，向反應溶液中加入反應溶液10-20倍量體積的水攪拌進行固化，過濾，即得脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯固體粗品。
將所得的脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯固體粗品加10-20倍量的水反覆浸泡洗滌至用高效液相色譜法檢不出催化劑的色譜峰及脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯的含量測定結果大於98%後，在50°C減壓(2. 67Kpa以下)乾燥至恆重，即得脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯精品(檢測方法參見中國藥典2010年版二部第619頁)。(2)取脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯精品，加1-2倍量的乙醇或甲醇溶解後，再加入與脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯等摩爾的氫氧化鉀或碳酸氫鉀水溶液或1/2摩爾的碳酸鉀水溶液反應，再加入所用水體積10倍量的乙醇或丙酮進行結晶，過濾，在50°C減壓(2. 67Kpa以下)乾燥至恆重，即得穿琥寧(脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯單鉀鹽)。炎琥寧的製備可以用穿琥寧為初始原料進行製備，也可以用脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯為初始原料進行製備。以穿琥寧為初始原料進行製備的方法如下取穿琥寧，加1-2倍量的50% (v/v)的乙醇或甲醇溶解後，再加入與穿琥寧等摩爾氫氧化鈉或碳酸氫鈉或1/2摩爾的碳酸鈉固體反應,當反應完後加入與所用水體積10倍量的乙醇或丙酮進行結晶，過濾，在50°C減壓(2. 67KPa以下)乾燥至恆重，即得炎琥寧(脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽)。以脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯為初始原料進行製備的方法如下取脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯精品，加1-2倍量的乙醇或甲醇溶解後，再加入與脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯等摩爾的氫氧化鉀及氫氧化鈉水溶液或碳酸氫鉀及碳酸氫鈉水溶液或1/2摩爾的碳酸鉀及碳酸鈉水溶液反應，再加入所用水體積10倍量的乙醇或丙酮進行結晶，過濾，在50°C減壓(2. 67KPa以下)乾燥至恆重，即得炎琥寧(脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽)。炎琥寧的製備還可以用如下方法進行製備取脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯精品，加1-2倍量的乙醇或甲醇溶解後，再加入與脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯等摩爾的氫氧化鉀及氫氧化鈉水溶液或碳酸氫鉀及碳酸氫鈉水溶液或1/2摩爾的碳酸鉀及碳酸鈉水溶液反應，將所得溶液直接進行減壓(2. 67KPa以下)乾燥或冷凍乾燥或噴霧乾燥，即得炎琥寧(脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽)。或者取穿琥寧，加1-2倍量的50% (v/v)的乙醇或甲醇溶解後，再加入與穿琥寧等摩爾氫氧化鈉或碳酸氫鈉或1/2摩爾的碳酸鈉固體反應，當反應完後，將所得溶液直接進行減壓(2. 67KPa以下)乾燥或冷凍乾燥或噴霧乾燥，即得炎琥寧(脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽)。按照本發明生產的穿琥寧或炎琥寧，其含量可達98%以上，總收率可達80%以上。
本發明與現有技術相比，具有如下優點和效果(1)由於在常壓下進行反應，且利用溶劑的沸點溫度進行反應，因而反應條件容量控制，從而也保證了產品質量的穩定。也避免了高溫下副反應的發生。(2)由於使用了非吡啶類溶劑作為反應溶劑，不僅避免了生產過程中吡啶難聞惡臭的產生。而且還有利於環境的保護和操作人員的身體健康，降低了毒性，也降低了生產成本，特別適合大規模エ業化生產。
具體實施例方式下述實施例僅用於對本發明進行說明，絕不是對本發明進行限定。實施例1 :ー種穿琥寧的製備方法，其步驟是在100L反應釜中加入IOkg琥珀酸酐和5kg穿心蓮內酷，加50L 丁酮，加熱(50-600C )攪拌使溶解後，再加入0. 5kg無水亞硫酸鈉和N, N- ニ異丙基こ胺2kg為催化齊U，然後水浴加熱回流反應5小時後，用高效液相色譜法檢測反應終點。當高效液相色譜圖中穿心蓮內酯的色譜峰完全消失以及脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯色譜峰不再增加時，停止加熱反應，將反應溶液在攪拌下加入到1000L水中進行固化，2小時後過濾，即得脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯固體粗品。將所得的脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯固體粗品加200L的水攪拌浸泡2小時後，過濾，再加200L水攪拌浸泡2小時後，過濾。如此反覆浸泡洗滌至用高效液相色譜法檢測脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯的含量測定結果大於98%後，在50°C減壓(2.67KPa以下)乾燥至恆重，即得脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯精品(檢測方法參見中國藥典2010年版二部第619頁)。取上述脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯精品5. 3kg，加5. 3Lこ醇溶解後，再加入由
0.56kg氫氧化鉀與IL水製成的溶液進行攪拌反應，10分鐘後再加入20Lこ醇進行結晶，過濾，在50°C減壓(2. 67KPa以下)乾燥至恆重，即得4. 5kg穿琥寧(脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酷單鉀鹽)。取上述穿琥寧0. 57kg，加50% (v/v)的こ醇2L加熱(50或52或56或58或60°C )溶解後，再加入0. 084kg碳酸氫鈉進行反應I小時後，再加入IOLこ醇進行結晶，過濾,在50°C減壓(2. 67KPa以下)乾燥至恆重，即得0. 5kg炎琥寧(脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽)。實施例2 ー種炎琥寧的製備方法，其步驟是在50L反應釜中加入5kg琥珀酸酐和5kg穿心蓮內酯，加25Lこ腈，加熱(50或53或55或57或60°C )攪拌使溶解後，再加入0. 05kg無水亞硫酸鈉和2. 5kg吡啶為催化劑，然後水浴加熱回流反應4小時後,用高效液相色譜法檢測反應終點。當高效液相色譜圖中穿心蓮內酯的色譜峰完全消失後，停止加熱反應，將反應溶液在攪拌下加入到500L水中進行固化，2小時後過濾，即得脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯固體粗品。將所得的脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯固體粗品加200L的水攪拌浸泡2小時後，過濾，再加200L水攪拌浸泡2小時後，過濾。如此反覆浸泡洗滌至用高效液相色譜法檢測脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯的含量測定結果大於98%後，在50°C減壓(2.67KPa以下)乾燥至恆重，即得脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯精品(檢測方法參見中國藥典2010年版二部第619頁)。取上述脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯精品5. 3kg，加IOL甲醇溶解後，再加入由O. 69kg碳酸鉀與5L水製成的溶液進行反應，10分鐘後再加入50L丙酮進行結晶，過濾，在50°C減壓(2. 67KPa以下)乾燥至恆重，即得4. 8kg穿琥寧(脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯單鉀鹽)。 取上述穿琥寧O. 57kg，加50% (v/v)的乙醇2L加熱(50-60。。)溶解後，再加入O. 053kg碳酸鈉和5L水製成的溶液進行反應30分鐘後，將所得溶液進行噴霧乾燥，即得O. 55kg炎琥寧(脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽)。實施例3 一種穿琥寧的製備方法，其步驟是在50L反應釜中加入2. 5kg琥珀酸酐和5kg穿心蓮內酯，加IOL 丁酮和IOL乙腈，加熱攪拌使溶解後，再加入O. Ikg無水亞硫酸鈉和N, N- 二甲氨基卩比唳O. 5kg為催化劑,然後在通氮氣保護的情況下水浴加熱回流反應4小時後，用高效液相色譜法檢測反應終點。當高效液相色譜圖中穿心蓮內酯的色譜峰完全消失後，停止加熱反應，將反應溶液在攪拌下加入到300L水中進行固化，2小時後過濾，即得脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯固體粗品。將所得的脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯固體粗品加200L的水攪拌浸泡2小時後，過濾，再加200L水攪拌浸泡2小時後，過濾。如此反覆浸泡洗滌至用高效液相色譜法檢測有關物質小於1%及脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯的含量測定結果大於98%後，在50°C減壓(2. 67KPa以下)乾燥至恆重，即得脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯精品(檢測方法參見中國藥典2010年版二部第619頁)。取上述脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯精品5. 3kg，加IOL乙醇溶解後，再加入由O. 69kg碳酸鉀及O. 84Kg碳酸氫鈉與3L水製成的溶液進行反應，10分鐘後再加入30L乙醇進行結晶2小時，過濾，在50°C減壓(2. 67KPa以下)乾燥至恆重，即得5. Ikg炎琥寧(脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽)。實施例4 —種炎琥寧的製備方法，其步驟是在50L反應爸中加入4kg 丁二酸酐和5kg穿心蓮內酯及O. 5kg無水亞硫酸鈉,攪拌均勻後再加丁酮2. 5L和N，N- 二異丙基乙胺5kg，繼續攪拌加熱(50或51或53或55或59或60°C )使溶解，然後水浴加熱回流反應4小時後,用高效液相色譜法檢測反應終點。當高效液相色譜圖中穿心蓮內酯的色譜峰完全消失後，停止加熱反應，將反應溶液在攪拌下加入到150L水中進行固化，2小時後過濾，即得脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯固體粗品。再加200L水攪拌浸泡2小時後，過濾。如此反覆浸泡洗滌至用高效液相色譜法檢測脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯的含量測定結果大於98%後，在50°C減壓(2. 67KPa以下)乾燥至恆重，即得脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯精品(檢測方法參見中國藥典2010年版二部第619頁)。取上述脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯精品5. 3kg，加5. 3L乙醇溶解後，再加入由O. 84kg碳酸氫鈉和Ikg碳酸氫鉀與2. 5L水製成的溶液進行攪拌反應30分鐘後，將所得溶液進行減壓(2. 67KPa以下)乾燥至恆重，即得6. Ikg炎琥寧(脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽)。實施例5 ー種穿琥寧的製備方法，其步驟是在50L反應釜中加入5kg琥珀酸酐和5kg穿心蓮內酯，加5L 丁酮、IOLこ腈和15Lこ酸こ酯,加熱攪拌使溶解後,再加入0. 25kg無水亞硫酸鈉和N,N-ニ甲氨基卩比唳Ikg為催化劑，然後水浴加熱回流反應6小時後，用高效液相色譜法檢測反應終點。當高效液相色譜圖中穿心蓮內酯的色譜峰完全消失後，停止加熱反應，將反應溶液在攪拌下加入到300L水中進行固化，2小時後過濾，即得脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯固體粗品。將所得的脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯固體粗品加200L的水攪拌浸泡2小時後，過濾，再加200L水攪拌浸泡2小時後，過濾。如此反覆浸泡洗滌至用高效液相色譜法檢測有關物質小於I %及脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯的含量測定結果大於98%後，在50°C減壓(2. 67KPa以下)乾燥至恆重，即得脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯精品(檢測方法參見中國藥典2010年版二部第619頁)。取上述脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯精品5. 3kg，加5Lこ醇溶解後，再加入由
0.69kg碳酸鉀及0. 84Kg碳酸氫鈉與20L水製成的溶液進行反應，在_40°C進行冷凍乾燥，即得6kg炎琥寧(脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽)。
權利要求
1.一種穿琥寧或炎琥寧的製備方法，其步驟是 A、以芽心連內酷為原料，在特定的非卩比澱溶劑中，在加熱回流下及有與芽心連內酷的用量比為W/W為I :10 I :1的催化劑存在下與琥珀酸酐反應製備成脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯； B、在甲醇、乙醇或水溶劑中，將純化後的脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯與氫氧化鉀或氫氧化鈉或鹼性鉀鹽或鹼性鈉鹽反應製備成炎琥寧或穿琥寧； 所述的特定的非吡啶溶劑是指具有75 85°C的沸點且在所述反應條件下不與所用原料和產物發生化學反應的惰性溶劑，惰性溶劑為四氫呋喃、乙酸乙酯、丁酮、乙腈或丙腈其中的一種； 所述的特定的非吡啶溶劑是指乙酸乙酯、丁酮或乙腈中的兩種或三種溶劑以任何比例組成的混合物； 所述的反應溫度為所用溶劑回流時的溫度75-100°C ； 所述的催化劑為叔氨類化合物或含有一個氮雜原子的鹼性六元雜環類化合物； 所述的穿心蓮內酯的用量與琥珀酸酐的用量比W/W為1:2 2:1 ; 所述的穿心蓮內酯與所用溶劑重量體積比W/V1:10 2:1。
2.根據權利要求I所述的一種穿琥寧或炎琥寧的製備方法，其特徵在於所述的叔氨類化合物為N，N- 二異丙基乙胺。
3.根據權利要求I所述的一種穿琥寧或炎琥寧的製備方法，其特徵在於所述的含有一個氮雜原子的鹼性六元雜環類化合物為吡啶或N，N- 二甲氨基吡啶。
4.根據權利要求I所述的一種穿琥寧或炎琥寧的製備方法，其特徵在於所述的催化劑的用量與穿心蓮內酯的用量比為W/W為I :10 I :1。
全文摘要
本發明公開了一種穿琥寧或炎琥寧的製備方法，其步驟是第一步、以穿心蓮內酯為原料，在特定的非吡啶溶劑中，在加熱回流下及有與穿心蓮內酯的用量比為W/W為110～11的催化劑存在下與琥珀酸酐反應製備成脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯；第二步、在甲醇、乙醇或水溶劑中，將純化後的脫水穿心蓮內酯二琥珀酸半酯與氫氧化鉀或氫氧化鈉或鹼性鉀鹽或鹼性鈉鹽反應製備成炎琥寧或穿琥寧。方法易行，操作簡便，成本低，無毒性，利用這種溶劑在常壓下非常容易製備穿琥寧或炎琥寧，保證了產品質量，特別適合工業化生產。
文檔編號C07D307/60GK102617527SQ20121005131
公開日2012年8月1日 申請日期2012年3月1日 優先權日2012年3月1日
發明者劉萬忠, 劉銘永, 張超 申請人:湖北荷普藥業股份有限公司