環己基苯基甲酮的還原醇化及拆分方法與流程
2023-05-30 18:14:51 1
本發明涉及一種光學純手性羥基化合的製備方法，尤其是環己基苯基甲酮還原醇化製備環己基(苯基)甲醇及動態動力學拆分製備 R-環己基(苯基)甲醇的方法。
背景技術：
目前已有的研究中，有關於環己基(苯基)甲醇製備方法的相關報導，它主要可以分為以下幾類，一是以環己基苯基甲酮為原料，經硼氫化鈉還原得到（The Asymmetric Piers Hydrosilylation, Journal of the American Chemical Society, 138(22), 6940-6943; 2016）；二是苯甲醛與滷代環己烷加成反應得到（Grignard Reactions in Cyclopentyl Methyl Ether，Asian Journal of Organic Chemistry, 5(5), 636-645; 2016）三是以Ru金屬配合物與異丙醇鈉協同作用催化環己基苯基甲酮氫化得環己基(苯基)甲醇（Preparation of Pincer 4-Functionalized 2-Aminomethylbenzo[h]quinoline Ruthenium Catalysts for Ketone Reduction，Organometallics, 35(2), 277-287; 2016）。在已報導的這幾種方法中，硼氫化鈉還原環己基苯基甲酮的方法存在後處理複雜，汙水多的問題，苯甲醛與滷代環己烷加成反應，存在反應條件苛刻，產品收率不高的問題，而Ru金屬配合物與異丙醇鈉協同作用催化環己基苯基甲酮氫化得環己基(苯基)甲醇則存在催化劑昂貴的缺點。
關於手性化合物R-環己基(苯基)甲醇的製備方法，則是多以金屬配合物催化環己基苯基甲酮不對稱氫化還原得到（Highly Enantioselective Transfer Hydrogenation of Polar Double Bonds by Macrocyclic Iron(II)/(NH)2P2 Catalysts，Organic Process Research & Development, 20(2), 253-261; 2016；Modular hydroxyamide and thioamide pyranoside-based ligand library from the sugar pool: New class of ligands for asymmetric transfer hydrogenation of ketones，Advanced Synthesis & Catalysis, 356(10), 2293-2302; 2014）；這些方法普遍存在催化劑昂貴，產品收率不高，以及最終產品光學純度低的缺點。
技術實現要素：
為了解決上述問題，本發明的提供簡單易操作，原料及催化劑來源較為普遍的一種環己基苯基甲酮還原醇化製備環己基(苯基)甲醇並進一步進行拆分得到R-環己基(苯基)甲醇的方法，本發明還具備最終所得產品收率好、產品光學純度高的特點。
環己基苯基甲酮的還原醇化及拆分具體實現過程如下：
1）在高壓釜內，加入一定量的醇作為溶劑，加入原料環己基苯基甲酮，按原料環己基(苯基)甲醇質量的5%~20%的比例加入加氫催化劑，然後密封反應釜，排除空氣，通入氫氣再升至合適溫度進行反應，得環己基(苯基)甲醇；
2）在有機溶劑甲苯中，以步驟1)所得環己基(苯基)甲醇為原料，按原料環己基(苯基)甲醇摩爾量的1.0~1.5倍的比例加入醯基供體、按原料環己基(苯基)甲醇質量的1%~5%的比例加入脂肪酶、按原料環己基苯基甲酮質量的5%~15%加入消旋催化劑，在一定的溫度下進行動態動力學拆分反應，得R-環己基(苯基)甲醇的醯基化合物，過柱純化得R-環己基(苯基)甲醇的醯基化合物純品；
3）將步驟2）所得R-環己基(苯基)甲醇的醯基化合物加入到按一定比例配製的四氫呋喃與氫氧化鋰的混合溶液中，室溫攪拌過夜反應，TLC檢測反應進度，反應結束後，過柱純化可得純品R-環己基(苯基)甲醇，最終產品的光學純度可以達99%以上，產品收率也有90%左右；步驟1）中所述的加氫催化劑為上海迅凱所產鎳型催化劑AMG-1200；步驟2）中所述的醯基供體為對氯苯酚乙酸酯；步驟2）中所述的脂肪酶為豬胰脂肪酶；步驟2）中所述的消旋催化劑為酸性樹脂D006。
本發明以環己基苯基甲酮為原料經加氫還原、動態動力學拆分得R-環己基(苯基)甲醇醯基化合物，再進行水解最終得R-環己基(苯基)甲醇。本方法具備操作簡單，所用消旋催化劑廉價易得、可重複使用，產品收率高、光學純度好等特點，在環己基苯基甲酮的進一步醇化及拆分研究中具有極大的指導和應用價值。
具體實施方式
實施例1
1）在高壓釜內，加入150ml甲醇作為溶劑，再加入 18.8g環己基苯基甲酮、3g加氫催化劑鎳型催化劑AMG-1200；加入完畢，密封反應釜，氮氣置換出釜內空氣，通入H2至壓力4.0MPa，開啟攪拌，升溫至95℃進行反應，反應9小時後，點板檢測環己基苯基甲酮消失，轉化為環己基(苯基)甲醇；停止反應，冷卻、過濾、濃縮得環己基(苯基)甲醇粗品，再經層析柱純化後得純品環己基(苯基)甲醇17.2g，收率為90.7%。
2）在100ml藍蓋瓶中加入60ml甲苯作為溶劑，再依次加入步驟1)所得環己基(苯基)甲醇9.5g、11g對氯苯酚乙酸酯、0.3g豬胰脂肪酶PPL、1.2g酸性樹脂D006；原料加入完畢，放入45℃振蕩搖床內進行反應，反應12小時後，檢測原料環己基(苯基)甲醇消失，轉化為R-環己基(苯基)甲醇乙醯化合物；將反應後的溶液冷卻、過濾、濃縮，得粗產品，再過柱得R-環己基(苯基)甲醇乙醯化合物11.3g，收率97.2%。
3）將步驟2）中所得R-環己基(苯基)甲醇乙醯化合物11.3g加入到60ml四氫呋喃與6gLiOH配製而成的混合溶液中，室溫攪拌過夜反應，點板檢測R-環己基(苯基)甲醇乙醯化合物消失。將反應液進行濃縮，蒸去四氫呋喃，再用二氯甲烷對剩餘溶液進行萃取、分液、乾燥、濃縮得含有R-環己基(苯基)甲醇的粗品。
4）將步驟3）所得含有R-環己基(苯基)甲醇的純品用體積比為10:1的石油醚與乙酸乙酯的混合溶液進行矽膠柱層析。最終可得R-環己基(苯基)甲醇8.8g，收率92.2%，經檢測，最終產品R-環己基(苯基)甲醇的ee值為99.4%。
實施例2
1）在1000ml高壓釜內，加入700ml甲醇作為溶劑，再加入 188g環己基苯基甲酮、18g加氫催化劑鎳型催化劑AMG-1200；加入完畢，密封反應釜，氮氣置換出釜內空氣，通入H2至壓力4.0MPa，開啟攪拌，升溫至90℃進行反應，反應9小時後，點板檢測環己基苯基甲酮消失，轉化為環己基(苯基)甲醇；停止反應，冷卻、過濾、濃縮得環己基(苯基)甲醇粗品，再進行過柱純化得環己基(苯基)甲醇純品173.3g，收率為91.2%
2）在1000ml藍蓋瓶中加入700ml甲苯作為溶劑，再依次加入步驟1)所得環己基(苯基)甲醇純品95g、102g對氯苯酚乙酸酯、豬胰脂肪酶PPL4g、11g酸性樹脂D006；原料加入完畢，放入40℃振蕩搖床內進行反應，反應12小時後，檢測原料環己基(苯基)甲醇消失，轉化為R-環己基(苯基)甲醇乙醯化合物；將反應後的溶液冷卻、過濾、濃縮，得粗產品待下步使用。
3）將步驟2）中所得粗產品加入加入到600ml四氫呋喃與60gLiOH配製而成的混合溶液中，室溫攪拌過夜反應，點板檢測R-環己基(苯基)甲醇乙醯化合物消失。將反應液進行濃縮，蒸去四氫呋喃，再用二氯甲烷對剩餘溶液進行萃取、分液、乾燥、濃縮得含有R-環己基(苯基)甲醇的粗品。
4）將步驟3）所得含有R-環己基(苯基)甲醇的粗品用體積比為10:1的石油醚與乙酸乙酯的混合溶液進行矽膠柱層析。最終可得R-環己基(苯基)甲醇87.7g，收率92.3%，經檢測，最終產品R-環己基(苯基)甲醇的ee值為99.5%。