用於製備苯並稠合二噁英衍生物的方法
2023-05-30 18:03:26 2
專利名稱：用於製備苯並稠合二噁英衍生物的方法
技術領域：
本發明涉及用於製備可用於治療癲癇及相關疾病的苯並稠合雜芳基衍生物的方 法。本發明還涉及用於製備所述苯並稠合雜芳基衍生物合成中的中間體的方法。
背景技術：
癲癇是指人由於慢性、潛在的過程而引發復發性發作的病症。由於存在許多癲癇 形式和原因，因此癲癇指的是臨床表現而不是單一疾病。據估計，如果將癲癇定義為兩次或 多次疾病的無端發作，則癲癇在全球不同人群中的發病率約為0. 3%至0. 5%，癲癇的患病 率估計為每1000人中5至10人。評估和處理癲癇患者的必需步驟是確定已發生癲癇的類型。區分不同類型癲癇的 主要特徵是癲癇發作是部分性的(與局灶性同義)還是全身性的。部分性發作是癲癇發作局限於大腦皮質離散區域的狀況。如果癲癇發作期間意識 完全清醒，臨床表現被認為相對簡單，則稱為單純部分性發作。如果意識有障礙，則稱為復 雜部分性發作。一重要的另外的亞型包括開始時為部分性發作，然後傳播擴散至整個皮質 的狀況，這被稱為部分性發作繼發的全身性發作癲癇。全身性發作涉及以雙側對稱方式同時擴散至大腦區域。失神性癲癇或癲癇小發作 的特徵在於突然、短暫意識喪失而姿態不失控。非典型的失神性癲癇通常包括長時間持續 意識喪失、較少突然發作和停止，以及更多可能包括局灶性或側向特徵的明顯運動體徵。全 身強直性陣攣或癲癇大發作是全身性癲癇的主要類型，其特徵在於無預兆的突然發作。癲 癇的初始階段常為肌肉強直性收縮、呼吸障礙、交感神經緊張顯著增加導致的心律加快、血 壓上升和瞳孔放大。10-20秒後，癲癇的強直期通常演變為陣攣期，陣攣期由肌肉放鬆周期 疊加至強直肌肉收縮周期而形成。放鬆周期逐漸增加直至發作期結束，發作期通常持續不 超過1分鐘。後發作期的特徵在於無響應、肌肉鬆弛和過量分泌唾液(可導致喘鳴性呼吸 和局部氣道受阻)。失張力性癲癇的特徵在於姿勢肌張力突然喪失持續1-2秒。意識短暫 受損，但常不存在發作後神智混亂。肌陣攣性癲癇表徵為可能涉及身體的一部分或整個身 體的突然而短暫的肌肉收縮(harrisonsonline. com, 2001年3月29日)。McComsey, D.等人在於2006年2月23日公布的美國專利公布US 2006/0041008 Al中以及McComsey，D.等人在於2005年12月22日公布的美國專利公布US 2005/0282887 Al中公開了式⑴化合物以及其在治療癲癇及相關疾病中的用途。McComsey，D.等 人在美國專利公布US 2006/0041008 Al中以及McComsey，D.等人在美國專利公布US 2005/0282887 Al中進一步公開了製備式(I)化合物的方法，所述方法包括使經適當取代 的胺與磺醯胺反應。McComsey D.等人公開的方法(其中R1和R2各為氫的式⑴化合物)描述了氨 磺醯氯(Cl-SO2-NH2)作為試劑的用途，該試劑不適於大規模/商業製備。然而，存在對適於 製備大規模材料和/或適於商業製備式(I)化合物的方法的需要。以生成相應的式(XI)化合物(其中Pg1是醇保護基團)； 保護式⑴化合物(其中
權利要求
一種用於製備式(V)化合物的方法，其中選自和b是0至4的整數；並且其中c是0至2的整數；每個R5獨立地選自滷素、低級烷基和硝基；所述方法包括保護式(X)化合物，以生成相應的式(XI)化合物，其中Pg1是醇保護基團；使所述式(XI)化合物與氧化劑在有機溶劑中反應，以生成相應的式(XII)化合物；使所述式(XII)化合物與有機或無機鹼在有機溶劑中、在有機溶劑的混合物中或在一種或多種有機溶劑與水的混合物中反應，以生成相應的式(XIII)化合物；使所述式(XIII)化合物與環氧 亞甲基源在存在無機鹼的情況下，於高於大約室溫的溫度，在有機溶劑中反應，以生成相應的式(XIV)化合物；使所述式(XIV)化合物去保護，以生成相應的式(XV)化合物；使所述式(XV)化合物與有機或無機鹼在有機溶劑中反應，以生成相應的式(V)化合物。FPA00001234055700011.tif,FPA00001234055700012.tif,FPA00001234055700013.tif,FPA00001234055700014.tif,FPA00001234055700015.tif,FPA00001234055700016.tif,FPA00001234055700021.tif,FPA00001234055700022.tif,FPA00001234055700023.tif,FPA00001234055700024.tif
2.根據權利要求1所述的方法，其中Pg1選自苄基、烯丙基、2-(三甲基甲矽烷基)乙 氧基甲基、叔丁基_ 二苯基甲矽烷基、4-硝基-苄基、4-甲氧基苄基、甲氧基甲基和乙氧基乙基。
3.根據權利要求2所述的方法，其中Pg1選自苄基和烯丙基。
4.根據權利要求1所述的方法，其中所述氧化劑是m-CPBA。
5.根據權利要求1所述的方法，其中與式(XII)化合物反應的所述有機或無機鹼是 NaOCH3。
6.根據權利要求1所述的方法，其中所述環氧-亞甲基源選自縮水甘油基-間-硝基 苯磺酸酯和縮水甘油基-甲苯磺酸酯。
7.根據權利要求1所述的方法，其中所述環氧_亞甲基源選自(R)-縮水甘油 基_間_硝基苯磺酸酯和(R)-縮水甘油基甲苯磺酸酯。
8.根據權利要求3所述的方法，其中通過使所述式(XIV)化合物與氫或氫源反應而使 所述式(XIV)化合物去保護。
9.根據權利要求1所述的方法，其中與所述式(V)化合物反應的所述有機或無機鹼是 NaOCH3。
10.根據權利要求1所述的方法，其中
11.一種用於製備式(I)化合物或其可藥用鹽的方法，
12.根據權利要求11所述的方法，其中PG1選自苄基、烯丙基、2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基、叔丁基-二苯基甲矽烷基、4-硝基-苄基、4-甲氧基苄基、甲氧基甲基和乙氧基乙基。
13.根據權利要求12所述的方法，其中Pg1選自苄基和烯丙基。
14.根據權利要求11所述的方法，其中所述氧化劑是m-CPBA。
15.根據權利要求11所述的方法，其中與式(XII)化合物反應的所述有機或無機鹼是 NaOCH3。
16.根據權利要求11所述的方法，其中所述環氧_亞甲基源選自縮水甘油基-間-硝 基苯磺酸酯和縮水甘油基-甲苯磺酸酯。
17.根據權利要求11所述的方法，其中所述環氧_亞甲基源選自(R)-縮水甘油 基_間_硝基苯磺酸酯和(R)-縮水甘油基甲苯磺酸酯。
18.根據權利要求13所述的方法，其中通過使所述式(XIV)化合物與氫或氫源反應而 使所述式(XIV)化合物去保護。
19.根據權利要求11所述的方法，其中與所述式(V)化合物反應的所述有機或無機鹼 是 NaOCH3。
20.根據權利要求1所述的方法，其中是氫並且R4是氫。
21.一種用於製備式(V-S)化合物的方法，
22.根據權利要求21所述的方法，其中Pg1選自苄基、烯丙基、2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基、叔丁基-二苯基甲矽烷基、4-硝基-苄基、4-甲氧基苄基、甲氧基甲基和乙氧基乙基。
23.根據權利要求22所述的方法，其中Pg1選自苄基和烯丙基。
24.根據權利要求21所述的方法，其中所述氧化劑是m-CPBA。
25.根據權利要求21所述的方法，其中與式(XII-S)化合物反應的所述有機或無機鹼 是 NaOCH3。
26.根據權利要求21所述的方法，其中所述(R)-環氧-亞甲基源選自(R)-縮水甘油 基_間_硝基苯磺酸酯和(R)-縮水甘油基甲苯磺酸酯。
27.根據權利要求23所述的方法，其中通過使所述式(XIV)化合物與氫或氫源反應而 使所述式(XIV-S)化合物去保護。
28.根據權利要求21所述的方法，其中與所述式(V-S)化合物反應的所述有機或無機 鹼是 NaOCH3。
29.一種用於製備式(I-S)化合物的方法，所述方法包括根據權利要求21所述的方法， 並且還包括(V-S)
30. 一種用於製備式(I-S)化合物或其可藥用的鹽的方法，O
31.根據權利要求30所述的方法，其中Pg1選自苄基、烯丙基、2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基、叔丁基-二苯基甲矽烷基、4-硝基-苄基、4-甲氧基苄基、甲氧基甲基和乙氧基乙基。
32.根據權利要求31所述的方法，其中Pg1選自苄基和烯丙基。
33.根據權利要求30所述的方法，其中所述氧化劑是m-CPBA。
34.根據權利要求30所述的方法，其中與所述式(XII-S)化合物反應的所述有機或無 機鹼是NaOCH3。
35.根據權利要求30所述的方法，其中所述(R)-環氧-亞甲基源選自(R)-縮水甘油 基_間_硝基苯磺酸酯和(R)-縮水甘油基甲苯磺酸酯。
36.根據權利要求32所述的方法，其中通過使所述式(XIV)化合物與氫或氫源反應而 使所述式(XIV-S)化合物去保護。
37.根據權利要求30所述的方法，其中與所述式(V-S)化合物反應的所述有機或無機 鹼是 NaOCH3。
38.一種根據權利要求11所述的方法製備的產物。
39.一種根據權利要求30所述的方法製備的產物。
40.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含可藥用載體和根據權利要求39所述的產物。
41.一種藥物組合物，所述藥物組合物通過將根據權利要求39所述的產物與可藥用載 體混合而製備。
42.一種製備藥物組合物的方法，所述方法包括將根據權利要求39所述的產物與可藥 用載體混合。
43.一種治療癲癇或相關疾病的方法，所述方法包括將治療有效劑量的根據權利要求 39所述的產物施用於對其有需要的受試者。
44.根據權利要求43所述的方法，其中所述疾病為癲癇。
45.一種用於製備式(V)化合物的方法，
46.根據權利要求45所述的方法，其中Q是-C(O)-CH3。
47.根據權利要求45所述的方法，其中所述環氧-亞甲基源選自縮水甘油基_間_硝 基苯磺酸酯和縮水甘油基-甲苯磺酸酯。
48.根據權利要求47所述的方法，其中所述環氧-亞甲基源選自(R)-縮水甘油 基_間_硝基苯磺酸酯和(R)-縮水甘油基甲苯磺酸酯。
49.根據權利要求45所述的方法，其中所述氧化劑是m-CPBA。
50.根據權利要求45所述的方法，其中與所述式(XVIII)化合物反應的所述有機或無 機酸是NaOCH3。
51.根據權利要求45所述的方法，其中
52. 一種用於製備式(I)化合物或其可藥用鹽的方法，
53.根據權利要求52所述的方法，其中Q是-C(O)-CH3。
54.根據權利要求52所述的方法，其中所述環氧-亞甲基源選自縮水甘油基_間_硝 基苯磺酸酯和縮水甘油基-甲苯磺酸酯。
55.根據權利要求54所述的方法，其中所述環氧-亞甲基源選自(R)-縮水甘油 基_間_硝基苯磺酸酯和(R)-縮水甘油基甲苯磺酸酯。
56.根據權利要求52所述的方法，其中所述氧化劑是m-CPBA。
57.根據權利要求52所述的方法，其中與所述式(XVIII)化合物反應的所述有機或無 機酸是NaOCH3。
58.根據權利要求52所述的方法，其中是氫並且R4是氫。
59. 一種用於製備式(V-S)化合物的方法，
60.根據權利要求15所述的方法，其中Q是-C(O)-CH3。
61.根據權利要求15所述的方法，其中(R)-環氧-亞甲基源選自(R)-縮水甘油 基_間_硝基苯磺酸酯和(R)-縮水甘油基甲苯磺酸酯。
62.根據權利要求15所述的方法，其中所述氧化劑是m-CPBA。
63.根據權利要求15所述的方法，其中與所述式(XVIII-S)化合物反應的所述有機或 無機酸是NaOCH3。
64.一種用於製備式(I-S)化合物或其可藥用鹽的方法，
65.根據權利要求64所述的方法，其中Q是-C(O)-CH3。
66.根據權利要求64所述的方法，其中(R)-環氧-亞甲基源選自(R)-縮水甘油 基_間_硝基苯磺酸酯和(R)-縮水甘油基甲苯磺酸酯。
67.根據權利要求64所述的方法，其中所述氧化劑是m-CPBA。
68.根據權利要求64所述的方法，其中與所述式(XVIII-S)化合物反應的所述有機或 無機酸是NaOCH3。
69.一種根據權利要求52所述的方法製備的產物。 -種根據權利要求64所述的方法製備的產物。-種藥物組合物，所述藥物組合物包含可藥用載體和根據權利要求70所述的產
70.
71.物c
72.—種藥物組合物，所述藥物組合物通過將根據權利要求70所述的產物與可藥用載 體混合而製備。
73.一種用於製備藥物組合物的方法，所述方法包括將根據權利要求70所述的產物與 可藥用載體混合。
74.一種治療癲癇或相關疾病的方法，所述方法包括將治療有效劑量的根據權利要求 70所述的產物施用於對其有需要的受試者。
75.根據權利要求74所述的方法，其中所述疾病為癲癇。
76.—種式(I-S)化合物的晶體形式I-SA
77. 一種晶體形式I-SA，其中所述晶體形式I-SA具有如下粉末X射線衍射峰
78. —種式(I-S)化合物的晶體形式I-SB
79.根據權利要求78所述的晶體形式I-SB，其中所述晶體形式I-SA具有如下粉末X 射線衍射峰
80.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含可藥用載體和根據權利要求76所述的產物。
81.—種藥物組合物，所述藥物組合物通過將根據權利要求76所述的產物與可藥用載 體混合而製備。
82.一種用於製備藥物組合物的方法，所述方法包括將根據權利要求76所述的產物與 可藥用載體混合。
83.一種治療癲癇或相關疾病的方法，所述方法包括將治療有效劑量的根據權利要求 76所述的產物施用於對其有需要的受試者。
84.根據權利要求83所述的方法，其中所述疾病為癲癇。
85.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含可藥用載體和根據權利要求78所述的產物。
86.—種藥物組合物，所述藥物組合物通過將根據權利要求78所述的產物與可藥用載 體混合而製備。
87.一種製備藥物組合物的方法，所述方法包括將根據權利要求78所述的產物與可藥 用載體混合。
88.一種治療癲癇或相關疾病的方法，所述方法包括將治療有效劑量的根據權利要求 78所述的產物施用於對其有需要的受試者。
89.根據權利要求88所述的方法，其中所述疾病為癲癇。
全文摘要
本發明涉及用於製備可用於治療癲癇及相關疾病的苯並稠合雜芳基衍生物的方法。本發明還涉及用於製備所述苯並稠合雜芳基衍生物合成中的中間體的方法。
文檔編號C07D319/20GK101981023SQ200880128552
公開日2011年2月23日 申請日期2008年3月26日 優先權日2008年3月26日
發明者L·雷尼, S·A·巴倫廷 申請人:詹森藥業有限公司