供注射用左卡尼汀藥物組合物的製作方法

2023-06-07 23:43:11

專利名稱：供注射用左卡尼汀藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域中的藥品，尤其是涉及一種穩定的供注射用的左卡尼汀藥物組合物及其製備方法。
背景技術：
慢性腎功能衰竭(chronic renal failure，CRF，簡稱腎衰)是指慢性腎臟疾病 (chronic kidney disease, CKD)或累及腎臟的系統性疾病所引起的慢性進行性腎功能減退，及其由此而產生的各種臨床症狀和代謝紊亂所組成的症候群。一項對1997年到2003 年收治的976例慢性腎功能衰竭的患者進行了回顧性流行病學調查結果表明在中國大陸和港澳臺、東南亞、歐美地區，慢性腎衰首要原因都是慢性腎小球腎炎。腎小球腎炎多數是免疫介導性炎症疾病，僅有少數慢性腎炎是由急性腎炎發展所致。絕大多數慢性腎炎的確切病因尚不清楚，起病即屬慢性。腎小球腎炎臨床表現呈多樣性，蛋白尿、血尿，高血壓、水腫等，與此同時伴有不同程度的腎功能減退，病情時輕時重、遷延不愈，漸進性發展為慢性腎衰。在我國，1999年全國透析移植登記報告的數據顯示當年新增加的透析患者佔透析患者總數的41.7%，這充分反映出了我國腎衰發病率的上升趨勢β]。對於慢性腎衰的患者來說，維持性血液透析是一種不可替代的治療手段。但是，維持性透析不能完全糾正尿毒症的代謝紊亂和徹底清除體內蓄積的毒性物質，因為透析患者血漿游離左卡尼汀水平會明顯低於正常人水平，透析兩年以上的患者均會出現左卡尼汀缺乏症。左卡尼汀缺乏會影響線粒體對游離脂肪酸的氧化，導致能量代謝障礙，同時，由於乙醯輔酶A在線粒體積聚，可對細胞產生毒性作用。其臨床表現為低血壓、肌痙攣、心肌病、心律失常以及透析耐受性降低等，嚴重影響患者的生活質量和長期的存活率，故補充左卡尼汀極為重要。
通用名左卡尼汀；
化學名(R)_3-羧基-2-羥基-Ν，Ν，Ν-三甲基-1-丙胺氫氧化物，內鹽； 理化性質本品在水或乙醇中易溶，在丙酮或乙醚中幾乎不溶；在甲酸中易溶； 結構式
OH CH3
"0 OC- X
3分子式=C7H15NO3 ； 分子量=161. 20 ；
藥理類型左卡尼汀是哺乳動物能量代謝中需要的體內天然物質。作用機制左卡尼汀(L-carnitine即左旋肉鹼)，是一種水溶性季胺化合物，能將長鏈脂肪酸轉運至線粒體進行氧化，產生三磷酸腺苷(ATP)，另外還有刺激肝內酮體生成、參與調節線粒體內乙醯輔酶A/輔酶A的比率、醯化解毒的作用。適應症
適用於慢性腎衰長期血透病人因繼發性肉鹼缺乏產生的一系列併發症狀，臨床表現如心肌病、骨骼肌病、心律失常、高脂血症，以及低血壓和透析中肌痙攣等。用法用量
每次血透後推薦起始劑量是l(T20mg/kg，溶於5-10ml注射用水中，2_3分鐘1次靜脈推注，血漿左卡尼汀波谷濃度低於正常(4(Γ50 μ mol/L)立即開始治療，在治療第3或第4周時調整劑量(如在血透後5mg/kg)。左卡尼汀片於1985年在美國上市，1992年美國FDA批准左卡尼汀注射液上市。我國食品藥品管理監督局於1999年批准義大利sigma-tau公司進口左卡尼汀注射液，商品名可益能(5ml :lg)。
申請號為CN200510070627. 5的發明涉及一種注射用左卡尼汀及其製備方法，該注射劑的配方組成為左卡尼汀IOOOg或500g;甘露醇1400g或700g;lmol/L鹽酸溶液適量；注射用水加至10000ml或加至5000ml;工藝方法為1.稱取甘露醇置配料罐中，加注射用水攪拌溶解；2.往配料罐中加入左卡尼汀，攪拌使左卡尼汀完全溶解，加入活性炭，攪拌吸附，脫炭，取樣，測PH值，用lmol/L的鹽酸溶液調pH值為6. 0 6. 5，加注射用水， 測含量，確定裝量；3.用0. 15μπι微孔濾膜精濾，檢測溶液澄明度合格後分裝；4.冷凍乾燥-45°C _40°C預凍3 5小時，-10°C升華7 8小時，10°C升華6 7小時，最後 50°C再乾燥5小時；5.壓塞、扎蓋、包裝、全檢、入庫。該專利已失效。
申請號為CN 200710063959. X的發明涉及一種含左卡尼汀的藥物組合物及其製備方法，其活性成分為左卡尼汀，通過溶解、混懸、乳化的手段將組合物配方中的活性物質與相應輔料混合製備成液體組合物，進一步製備成軟膠囊或乳劑，增強了進入人體後的活性成分左卡尼汀的通透性，提高了活性成分左卡尼汀的生物利用度高，從而解決了左卡尼汀口服製劑生物利用度低的缺陷。該專利已失效。 申請號為CN200910017768.9的發明公開了左卡尼汀脂質體注射劑，其特徵在於由活性成分左卡尼汀、大豆卵磷脂、膽固醇、抗氧劑和藥學上可接受的載體組成，其中各組分的重量份數比為左卡尼汀1份，大豆卵磷脂3-15份，膽固醇0. 4-7. 5份、抗氧劑 0. 02-1份，所述抗氧劑選自L-半胱氨酸、硫脲、維生素E、叔丁基對羥基茴香醚中的一種或多種，最優選維生素E。本發明也公開左卡尼汀脂質體注射劑優選的製備方法，優選硫酸銨PH梯度法。本發明提供了穩定性優良的左卡尼汀脂質體注射劑，其具有包封率高，長期貯存過程中滲漏率低，急性毒性試驗、異常毒性試驗和熱源檢查，均符合規定，且適用於工業化生產。
本發明採用了以枸櫞酸水溶液(pH=6. 2)，並使藥物的pH穩定性得到了改善，貯存穩定期可達到36個月，在研製過程中意外發現在更寬的pH值範圍內(pH5. 5-7. 0)，以枸櫞酸水溶液和氯化鈉為輔料的左卡尼汀注射液與國外市售左卡尼汀注射液具有更優良的穩定性，並且通過藥理實驗證明按照該配方所製得的注射液無溶血性、血管刺激性和過敏反應，現有技術生產的左卡尼汀注射液對存儲、避光的要求都有非常嚴格的要求，經太陽光照射PH變化明顯，在生產過程中都存在不便。本發明人經過長期研究，意外發現，應用特殊緩衝系統，特定工藝製備的左卡尼汀藥物組合物，耐光性好，穩定性好，不僅成功解決了左卡尼汀的穩定性差的問題，易於實施， 可實現產業化，經濟效益顯著。

發明內容
本發明提供一種左卡尼汀或可藥用鹽的穩定的注射液，在該注射液中左卡尼汀的濃度是0. lg/m廣lg/ml，優選是0. 2g/ml。本發明的左卡尼汀注射液所採用的藥用輔料(注射用附加劑)包括氯化鈉和枸櫞酸緩衝液(pH=6. 2)，這裡所述的氯化鈉作為等滲調節劑和穩定劑，其中氯化鈉的濃度範圍為lmg/m廣20g/ml，優選是4 8mg/ml，更優選為6mg/ml。上述所說的枸櫞酸鹽緩衝液(pH=6. 2)的濃度範圍是30°/Γ70%，優選50% (體積比)， 枸櫞酸鹽緩衝液可以通過枸櫞酸和氫氧化鈉反應製得，配製方法為取2. 1%枸櫞酸水溶液， 用50%氫氧化鈉溶液調節至ρΗ=6. 2，即得。本發明所述的枸櫞酸鹽緩衝液可以作為PH調節劑，也可作為穩定劑。本發明所述的左卡尼汀注射液藥物組合物的pH範圍是5. 5^7. 0。本發明在於提供一種供注射用的左卡尼汀藥物組合物，該左卡尼汀注射液對光穩定好，對提高產品收率，降低成本，實現產業化，更好的應用於臨床，具有更明顯的優勢。本發明在於提供本發明所述的供注射用的左卡尼汀藥物組合物的製備方法，該方法簡單易行，所製備的左卡尼汀藥物組合物，對光穩定，穩定性好。為實現本發明的第一目的，本發明採用如下技術方案
一種供注射用的左卡尼汀藥物組合物，每1000支所述的左卡尼汀藥物組合物，
其配方組成為
左卡尼汀IOOOg
枸櫞酸鹽緩衝液(pH=6. 2)2. 5L
氯化鈉30g
注射用水加至5L。 本發明所述的左卡尼汀藥物組合物是採用如下方法製備的
1)稱取氯化鈉，加入枸櫞酸鹽緩衝液，加適量注射用水溶解至完全；
2)加入注射用水體積的0.1%藥用炭，加熱5分鐘除熱原，過濾脫炭，得到濾液；
3)冷卻至40-50°C，再加入左卡尼汀，溶解，加注射用水至全量，必要時用枸櫞酸溶液或氫氧化鈉溶液調節pH範圍5. 5-7. 0 ；
4)所得溶液用混合纖維素酯微孔濾膜精濾，得濾液，灌封於安瓿瓶中，121°C熱壓滅菌 15分鐘，得左卡尼汀注射液成品。
以下對本發明更加詳細的闡述
本發明一方面提供一種供注射用的左卡尼汀藥物組合物，每1000支所述的左卡尼汀藥物組合物，其配方組成為傳統的左卡尼汀注射液，對光穩定性差，質量無法保證。本發明中，在對左卡尼汀注射液光的穩定性研究過程中，發現選用枸櫞酸鹽緩衝系統，再溶解左卡尼汀，可以有效提高該製劑對光的穩定性，有關物質無變化。經過數十次的試驗處方的篩選及試驗數據的總結，優化了其處方量，不僅解決了對光穩定性差的問題， 而且產品質量穩定。本發明人經過大量的試驗研究發現，左卡尼汀藥物組合物為上述配方時，所述的注射液的質量最佳，穩定性最好。本發明的另一方面提供本發明所述的左卡尼汀注射液的製備方法，該方法簡單易行，所製備的左卡尼汀注射液對光穩定，穩定性好。本發明所提供的製備方法包括
1)稱取氯化鈉，加入枸櫞酸鹽緩衝液，加適量注射用水溶解至完全；
2)加入注射用水體積的0.1%藥用炭，加熱5分鐘除熱原，過濾脫炭，得到濾液；
3)冷卻至40-50°C，再加入左卡尼汀，溶解，加注射用水至全量，必要時用枸櫞酸溶液或氫氧化鈉溶液調節pH範圍5. 5-7. 0 ；
4)所得溶液用混合纖維素酯微孔濾膜精濾，得濾液，灌封於安瓿瓶中，121°C熱壓滅菌 15分鐘，得左卡尼汀注射液成品。按照本發明方法製得的左卡尼汀注射液經工業化放大生產機穩定性考察，證明產品穩定，經藥理、毒理試驗，溶液對血管無刺激，無過敏反應，也無溶血現象，對人體無傷害。本發明所述的製備方法中，所述的藥用炭的用量為0. 1%。加入適量藥用炭能提高溶液的澄明度，又能吸附熱源、色素，藥用炭對左卡尼汀並無吸附，本發明人採用紫外可見分光光度法測定左卡尼汀的含量，考察了藥用炭、溫度、吸附時間對注射液中左卡尼汀含量的影響。結果表明，藥用炭用量在0. 1%，吸附時間在30分鐘，吸附溫度在40-50°C，效果最佳。本發明所述的製備方法中，所述的滅菌是在121°C熱壓滅菌15-20分鐘，優選為 121°C熱壓滅菌15分鐘。本發明產品為左卡尼汀的滅菌水溶液，滅菌條件很關鍵，既要達到滅菌效果， 又不能破壞溶液，本發明人對滅菌條件進行了考察，詳見試驗例。結果表明，在121°C熱壓滅菌15-20分鐘，其中在121°C熱壓滅菌15分鐘，效果最佳。與現有技術相比，本發明具有如下優點
1)本發明所提供的新的左卡尼汀注射液徹底解決了左卡尼汀的遇光PH值不穩定問題。2)本發明所提供的左卡尼汀注射液對於提高該產品的收率、降低產品的市場風
左卡尼汀
枸櫞酸鹽緩衝液(pH=6.2)
IOOOg 2. 5L 30g
加至5L。
氯化鈉注射用水險，更好的應用於臨床治療有著很大的幫助。3)本發明所提供的新的左卡尼汀組合物經工業化大生產及穩定性考察，證明產品質量穩定，經藥理、毒理試驗，溶液對血管無刺激，無過敏反應，也無溶血現象，對人體無傷害。4)本發明所提供的新的左卡尼汀組合物的製備方法，該方法簡單易行，所製備的左卡尼汀注射液對光穩定，穩定性好。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進一步詳細說明實施例1
每1000支所述的左卡尼汀藥物組合物，其配方組成為
左卡尼汀IOOOg
枸櫞酸鹽緩衝液(pH=6. 2)2. 5L
氯化鈉30g
注射用水加至5L。
製備工藝
1)稱取氯化鈉，加入枸櫞酸鹽緩衝液，加適量注射用水溶解至完全；
2)加入注射用水體積的0.1%藥用炭，加熱5分鐘除熱原，過濾脫炭，得到濾液；
3)冷卻至40-50°C，再加入左卡尼汀，溶解，加注射用水至全量，必要時用枸櫞酸溶液或氫氧化鈉溶液調節pH範圍5. 5-7. 0 ；
4)所得溶液用混合纖維素酯微孔濾膜精濾，得濾液，灌封於安瓿瓶中，121°C熱壓滅菌 15分鐘，得左卡尼汀注射液成品。 實施例2
每1000支所述的左卡尼汀藥物組合物，其配方組成為
左卡尼汀IOOOg
枸櫞酸鹽緩衝液(pH=6.2)3L
氯化鈉30g
注射用水加至5L。製備工藝同實施例1。比較實施例1
CN200710021408 實施例 5 左卡尼汀200g
鹽酸(pH調節劑)20g
注射用水加至IL
工藝在製備容器中，加處方量80%的注射用水，加左卡尼汀溶解後，調節藥液 PH6. 0-6. 2，注射用水至全量，再加入0. 15%藥用炭脫色，過濾至澄明，用垂熔玻璃濾器與膜濾器過濾，並在氮氣氣流下灌封，最後於10(TC流通蒸汽15分鐘滅菌，即得。試驗例1 市售品光穩定性研究在照度45001x士5001x、太陽光照射條件下放置10，於0、5天、10天取樣，進行測定，考察溶液性狀及其有關物質和PH值。
權利要求
1.一種供注射用的左卡尼汀藥物組合物，含有左卡尼汀或其可要用鹽和注射用附加劑，其特徵在於注射用附加劑包括(1)枸櫞酸鹽緩衝液(pH=6. 2)，和(2)氯化鈉。
2.根據權利要求1所述的左卡尼汀注射液，其特徵在於，左卡尼汀的濃度範圍是0.Ig/ ml lg/ml0
3.根據權利要求2所述的左卡尼汀注射液，其特徵在於，左卡尼汀的濃度範圍是0.2g/ml ο
4.根據權利要求1所述的左卡尼汀注射液，其特徵在於PH範圍是5.5-7. 0。
5.根據權利要求1-4所述的任一項左卡尼汀注射液，其特徵在於其注射用附加劑為枸櫞酸鹽緩衝液(pH=6. 2)和氯化鈉。
6.根據權利要求1所述的左卡尼汀注射液，其所述的枸櫞酸鹽緩衝液(pH=6.2)的配製方法為，取2. 1%枸櫞酸水溶液，用50%氫氧化鈉溶液調節至pH=6. 2，即得。
7.根據權利要求1所述的左卡尼汀注射液，其所述的枸櫞酸鹽緩衝液(pH=6.2)的濃度範圍為30%-70%。
8.根據權利要求1-7所述任一項左卡尼汀注射液，其特徵在於，每1000支其配方組成為左卡尼汀IOOOg枸櫞酸鹽緩衝液(pH=6. 2)2. 5L氯化鈉30g注射用水加至5L。
9.一種製備根據權利要求1所述的左卡尼汀注射液的方法，其特徵在於該方法包括以下過程1)稱取氯化鈉，加入枸櫞酸鹽緩衝液，加適量注射用水溶解至完全；2)加入注射用水體積的0.1%藥用炭，加熱5分鐘除熱原，過濾脫炭，得到濾液；3)冷卻至40-50°C，再加入左卡尼汀，溶解，加注射用水至全量，必要時用枸櫞酸溶液或氫氧化鈉溶液調節PH範圍5. 5-7. 0 ；4)所得溶液用混合纖維素酯微孔濾膜精濾，得濾液，灌封於安瓿瓶中，121°C熱壓滅菌 15分鐘，得左卡尼汀注射液成品。
全文摘要
本發明涉及一種穩定的左卡尼汀藥物組合物，該注射液具體包括左卡尼汀或其可藥用鹽和注射用附加劑，其中附加劑至少含有枸櫞酸鹽緩衝液(pH=6.2)，其它附加劑選自氯化鈉。本發明的左卡尼汀注射液耐光性好，pH穩定，皮膚刺激小，易於實現產業化。
文檔編號A61P9/00GK102379843SQ20111033219
公開日2012年3月21日 申請日期2011年10月28日 優先權日2011年10月28日
發明者嚴潔, 黃欣 申請人:天津市漢康醫藥生物技術有限公司