一種治療脂肪性肝病的中藥複方藥物的製作方法

2023-05-29 07:07:41 1

專利名稱：一種治療脂肪性肝病的中藥複方藥物的製作方法
技術領域：
本發明屬中藥領域，涉及治療脂肪性肝病的藥物，具體涉及由白朮多糖、桅子苷、綠原酸組成的中藥複方藥物。
背景技術：
脂肪性肝病(fatty liver disease, FLD)簡稱脂肪肝,是一種病變主體在肝小葉、以肝細胞瀰漫性大泡性脂肪變為主的臨床病理綜 合徵。脂肪性肝病通常分酒精性和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)兩大類。脂肪肝從病理角度而言是指肝臟內甘油三酯蓄積過多；非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是由遺傳、社會、生活習慣和環境等多種因素相互作用所導致的肝臟疾病，近年來，作為代謝性疾病在肝臟的病理表現，已成為臨床密切監測和研究的目標。其相關的疾病譜包括單純性脂肪肝(Nonalcoholic fatty liver, NAFL)、脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis,NASH)、脂肪性肝硬化。目前臨床上針對NAFLD(尤其是肥胖及營養過剩的脂肪肝)的治療措施以飲食調整、運動治療、減肥，心理行為修正為主要原則，但研究報導，飲食調整不能完全有效防止NAFLD的發展，單純的降低體重雖然可以消除肝脂肪變性，但有可能增加了肝纖維化的程度，因此，藥物治療顯得十分關鍵。目前臨床應用的西藥主要有如下四類改善IR的藥物如二甲雙胍、羅格列酮等；護肝去脂藥，如熊去氧膽酸；抗氧化劑如維生素E、大豆磷脂以及調血脂藥物；實踐顯示，上述藥物不僅缺乏治療脂肪肝的特異性，其療效也受到質疑，如熊去氧膽酸雖然在隨機雙盲試驗中可以降低NAFLD患者的血清轉氨酶活性，但對肝臟脂肪含量的影響與安慰劑相比差異不顯著。而且有些化學合成的降血脂藥尚有潛在肝毒性，甚至可加重脂肪肝。中醫臨床實踐認為，脂肪肝的病理基礎與痰、溼、瘀、積有關。中醫藥治療脂肪肝的療效經臨床實踐被廣泛證實。祛溼化瘀方(臨床驗方)經多年研究證明其對脂肪肝的防治作用顯著，並在國家自然科學基金項目等資助下已闡明該祛溼化瘀方改善脂質代謝、抗氧化、抗脂毒性等多途徑藥理作用。目前已有不少中藥複方(傳統複方)在新藥研發階段中，然而，傳統中藥複方由於成分複雜，難以明了其所含成分，使其製劑存在一定的可控性、穩定性的困擾，這也是中醫藥國際化的難題之一；而單一組分或成分可能失去中醫整體觀治療複雜疾病的特色優勢；因此，如何對傳統複方「去粗取精」而又保持中醫複方配伍的優勢，成為當前研發作用機理明確、有效的抗脂肪肝中藥研究的突破方向之一。

發明內容
本發明的目的是克服現有技術的缺陷和不足，提供一種治療脂肪性肝病的中藥複方藥物。具體涉及由白朮多糖、桅子苷、綠原酸組成的中藥複方藥物。所述的複方藥物是脂肪性肝病有顯著防治作用。本發明在中藥複方祛溼化瘀方的基礎上，針對該複方中藥中已知的活性組分或成分，如白朮多糖、桅子苷、薑黃素、綠原酸、虎杖苷等有效組分或成分，運用數學模型「均勻設計」分析技術，進行有效組分/成分配伍抗脂肪肝的研究，提供了由白朮多糖、桅子苷、綠原酸組成的能有效防治肝臟脂肪變性和肝臟炎症的中藥複方藥物。具體而言，本發明的治療脂肪性肝病的中藥複方藥物，其特徵在於，由白朮多糖、桅子苷、綠原酸為組分或成分按下述重量比製成白朮多糖桅子苷綠原酸為100 500 10 150 1 50。本發明中，所述的白朮多糖(atractylodesmacrocephala polysaccharide)按常規方法採用原料藥白朮製成；或市購。所述的桅子苷(Gardenoside)按常規方法採用原料藥桅子製成；或市購。所述的綠原酸(Chiorogenic acid)來源於。按常規方法採用原料藥茵陳製成；或市購。 本發明的中藥複方藥物，經高脂飲食誘導的大鼠脂肪肝模型試驗(模型發展過程中介入幹預)，並運用「均勻設計」篩選以及反覆驗證，本複方藥物與複方藥物中的各單一組分對照研究，結果證實，本複方藥物可顯著降低模型大鼠肝組織甘油三酯含量，減輕肝臟脂肪變性程度以及肝損傷，其組分單一使用未見顯著效果；所述複方藥物可用於製備防治單純性脂肪肝和脂肪性肝炎藥物，也可用於製備防治脂肪性肝病藥物。本發明的複方藥物，可按常規方法製成臨床常用製劑，所述的製劑包括顆粒劑、片齊U、膠囊劑等口服固體製劑。為了便於理解，以下將通過具體的附圖和實施例對本發明的複方藥物進行詳細地描述。需要特別指出的是，具體實例和附圖僅是為了說明，顯然本領域的普通技術人員可以根據本文說明，在本發明的範圍內對本發明做出各種各樣的修正和改變，這些修正和改變也納入本發明的範圍內。


圖I是本發明複方藥物組(有效組分配方組)，與模型組、祛溼化瘀方組肝組織油紅染色比較的結果圖。
具體實施例方式實施例I運用高脂飲食誘導的大鼠脂肪肝模型和均勻設計方法回歸分析獲得相應最佳的降低肝臟甘油三酯含量作用的配方
I、材料和方法
I.I材料
I. I. I動物SD雄性大鼠，清潔級，體重(160±10)g，由中科院上海實驗動物中心提供。I. I. 2主要試劑及藥物虎杖苷(Polydatin)來源於虎杖,綠原酸(Chiorogenicacid)來源於茵陳,桅子苷(Geniposide)來源於桅子，薑黃素(curcumin):來源於薑黃，白朮多糖(Rhizoma Atractylodis Macrocephalae):來源於白朮,購於西安冠宇生物技術有限公司；甘油三酯(TG)檢測試劑盒購自浙江東歐生物工程公司。方法1.2.1均勻設計藥物篩選實驗46隻大鼠隨機分正常組(5隻)及造模組(41隻)。造模組給予高脂飼料(10%豬油+2%膽固醇+ 88%基礎飼料)，4周末，造模組按後述「均勻設計實驗方案」分為均勻設計I 一 10組，每組3 — 4隻；模型組8隻；分別按均勻設計給藥方案(見下)按IOml Kg — 1體重灌胃，模型組給予等量飲用水，祛溼化瘀方組按O. 93g生藥/IOOg體重給予祛溼化瘀方，繼續造模至第8周。8周末，大鼠以2%戊巴比妥鈉按2ml ·ΚΡ劑量腹腔注射麻醉，下腔靜脈採血，離心分離血清，取肝組織備檢。I. 2. 2均勻設計實驗方案根據均勻設計方案選用U11 (111°)表，方中五味中藥有效組分作為考察因子，以X1X2X3X4 X5分別代表方中的五味中藥有效組分，每個因子分別取5個水平(即呈梯度遞增的5種不同劑量)，2次重複。先根據國家藥典確定祛溼化瘀複方各藥物(茵陳、虎杖、白朮、桅子、薑黃)劑量範圍，再根據每個有效成分的得率換算確定各組有效成分的劑量。X1 (綠原酸)的5個水平在O. 667 - 3. 33mg/kg之間，X2 (虎杖苷)的5個水平在l-5mg/kg之間，X3 (白朮多糖)的5個水平在53. 33 — 266. 67mg/kg之間，X4 (桅子苷)的5個水平在9-45mg/kg之間，X5 (薑黃素)的5個水平在5. 5-27. 5mg/kg的劑量範圍內。按照均勻設計表格安排各因子及水平，進行組方設計，共10組。 I. 2. 4篩選指標肝組織甘油三酯(TG)含量。1.2.5統計方法數據均採用SPSS 12. O軟體包進行統計分析。均勻設計實驗採用逐步回歸分析(以/7=0. 05作為顯著水準進行統計檢驗)。、均勻設計藥物篩選實驗結果
模型組大鼠肝組織TG含量(76. 57 土 25. 8mg/g肝組織)，較正常組(13. 68 土 3. 4mg/g肝組織)顯著升高(均P〈0. 01)，病理觀察肝組織脂肪變性程度重，提示模型成功。在肝脂肪變性模型成功基礎上，檢測肝組織TG含量，並進行逐步回歸分析。獲得其方程的理論最大效應配比劑量組為綠原酸3. 33+白朮多糖266+桅子苷45，單位mg/kg3結論
實驗結果表明，以綠原酸、白朮多糖、桅子苷三種組分/成分組成的複方藥物(綠原酸3. 33mg/kg,白朮多糖266mg/kg,桅子苷45mg/kg),對抑制高質飲食誘導的大鼠肝臟甘油二酯沉積效應最佳。_
實施例2運用高質飲食誘導的大鼠脂肪肝模型對篩選出的組分配方進行療效驗證 I、材料和方法 1.1材料
I. I. I動物SD雄性大鼠，清潔級，體重(170± 10) g，由中科院上海實驗動物中心提供。I. I. 2主要試劑及藥物ALT檢測試劑盒購自南京建成生物工程研究所。其他材料同「實例I」。方法
I. 2. I分組及造模SD雄性大鼠120隻，隨機分為正常組(10隻)和造模組(60隻)，造摸方法同「實施例I」。4周末，造模組隨機分為模型組、配方組、綠原酸組、白朮多糖組、桅子苷組、祛溼化瘀方組，每組10隻大鼠。其中，各有效組分組的劑量取其在配方組中含量的中位數，祛溼化瘀方組劑量同「實例1」，灌胃給藥，同時除正常組外，各組繼續給予高脂飼料。8周末，大鼠以2%戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉後，下腔靜脈採血，並取肝組織標本備檢。I. 2. 2檢測指標肝組織TG、血清ALT，以及肝組織脂肪染色(油紅染色)觀察。1.2.3統計方法數據均採用SPSS 12. O軟體包進行統計分析。計量資料以X
±s表示，進行方差分析和組間兩兩比較。、結果
如表I所示，較之正常組，模型組大鼠肝臟血清ALT活性及肝組織TG含量顯著升高，肝臟脂肪沉積明顯；較之模型組，本發明組(有效組分配方組)和祛溼化瘀方組的肝組織TG含量和血清ALT活性顯著降低，肝臟脂肪變性顯著減輕；本發明組和祛溼化瘀方組的上述效應水平相當。
權利要求
1.一種治療脂肪性肝病的中藥複方藥物，其特徵在於，由白朮多糖、桅子苷、綠原酸為組分或成分按下述重量比製成白朮多糖桅子苷綠原酸為100 500 10 150 :1 50。
2.權利要求I所述的中藥複方藥物在製備防治單純性脂肪肝藥物中的用途。
3.權利要求I所述的中藥複方藥物在製備防治脂肪性肝炎藥物中的用途。
4.按權利要求2或3所述的用途，其特徵在於，所述的中藥複方藥物中的組分或成分的用量為白朮多糖266mg/kg,桅子苷45mg/kg,綠原酸3. 33mg/kg。
5.按權利要求I所述的中藥複方藥物，其特徵在幹，中藥複方藥物的劑型為顆粒劑、片劑或膠囊劑。
全文摘要
本發明屬中藥領域，涉及治療脂肪性肝病的中藥複方藥物。本發明的中藥複方藥物由白朮多糖、梔子苷、綠原酸為組分或成分按下述重量比製成白朮多糖梔子苷綠原酸為100～50010～1501～50。所述中藥複方藥物按常規方法製成顆粒劑、片劑、膠囊劑等口服固體製劑。本發明的中藥複方藥物，經高脂飲食誘導的大鼠脂肪肝模型試驗及運用「均勻設計」篩選以及反覆驗證，結果證實，可顯著降低模型大鼠肝組織甘油三酯含量，減輕肝臟脂肪變性程度以及肝損傷，其組分單一使用未見顯著效果；所述複方藥物可用於製備防治單純性脂肪肝和脂肪性肝炎藥物，也可用於製備防治脂肪性肝病藥物。
文檔編號A61K31/216GK102670642SQ201110056269
公開日2012年9月19日 申請日期2011年3月9日 優先權日2011年3月9日
發明者馮琴, 劉平, 唐亞軍, 彭景華, 胡義揚 申請人:上海中醫藥大學附屬曙光醫院