一種呋喃酮醚類衍生物及其製法與在抗菌藥物中的應用的製作方法

2023-06-04 07:57:36 1

一種呋喃酮醚類衍生物及其製法與在抗菌藥物中的應用的製作方法
【專利摘要】本發明涉及一種呋喃酮醚類衍生物及其製法與在抗菌藥物中的應用。化合物名稱為4-(3-(二乙胺)丙氧基)-3-(4-甲氧基苯基)呋喃-2(5H)-酮。本發明所述的化合物對所測試的細菌均表現出較好的抑制和殺滅作用，對枯草芽孢桿菌的抑制活性接近陽性對照卡那黴素，對表面葡萄球菌的抑制活性超過了陽性對照卡那黴素，因此可用於製備抗感染藥物；本發明利用呋喃酮環代替先導化合物的丙烯酸酯部分並以烯醇醚官能團取代烯胺官能團，阻止了了構型互變帶來的不良影響，並以二乙胺為原料引入了藥動團，使此類功能小分子更趨向於成為藥物前體，設計合成了活性更高、體內傳輸更好的新型抗菌化合物，並提供了所述化合物的製備方法。
【專利說明】一種呋喃酮醚類衍生物及其製法與在抗菌藥物中的應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種呋喃酮醚類衍生物及其製法與在抗菌藥物中的應用。
【背景技術】
[0002]雖然抗生素類藥物一度減輕了病原性細菌對人類的嚴重威脅，但隨著耐藥性細菌的產生，人們不得不重新面對世界上三分之一以上的人易受此類病菌感染，進而失去生命的嚴峻形勢。因此，人類抵抗病原性細菌，依然需要依靠不斷地開發新型抗菌藥物這一重要手段。
[0003]研究表明，丙烯酸酯型的烯胺對細菌生長有較好地抑制作用，其反式構型比順式構型活性高出很多，為了避免酸性條件下反式構型向順式構型轉變並影響抗菌作用，我們對烯胺類化合物進行進一步改造得到引入呋喃酮結構並以烯醇醚官能團取代烯胺官能團的新型骨架，阻止構型轉變帶來的不良後果；在藥代動力學方面，我們以二乙胺為原料將藥動團引入此類新型骨架，使此類功能小分子向合格的藥物前體又邁進了一步。實驗表明，此類化合物具有比較好的抗菌活性。

【發明內容】

[0004]本發明的目的在於提供一種新型的呋喃酮醚類衍生物及其製法與在抗菌藥物中的應用。
[0005]本發明的技術方案如下 :
[0006]一種呋喃酮醚類衍生物，其特徵是它有如下結構:
[0007]
【權利要求】
1.一種呋喃酮醚類衍生物，其特徵是它有如下結構:
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2.根據權利要求1所述的呋喃酮醚類衍生物，其特徵是所述衍生物由以下步驟製備: 步驟1.將對甲氧基苯乙酸與乙醇鈉溶於無水乙醇中，在室溫下加入溴乙酸乙酯，升溫至40-50°C之間反應5-10h(TLC檢測，物質的量之比第一步產物:乙醇鈉:溴乙酸乙酯=1:3: 2，最適溫度為45°C，隨反應時間增加產率增高)，反應結束後，抽濾，濃縮，乙醚稀釋，水洗，有機層飽和食鹽水洗至中性，乾燥，濃縮，用矽膠柱層析分離，洗脫劑為石油醚與乙酸乙酯體積比為20: 1-5: I的混合溶液，得到第一步產物； 步驟2.在室溫下將氫化鈉加入無水四氫呋喃(THF)中，滴入第一步產物的無水四氫呋喃溶液，滴加完畢於室溫下反應2-7h (TLC檢測，物質的量之比為第二步產物:氫化鈉=I: 1，隨反應時間增加產率增高)，反應結束後，倒入冰水中，用乙醚萃取3次，水層酸化析出沉澱，抽濾，得到第二步產物； 步驟3.將步驟2中的產物，1，3_ 二溴丙烷和三乙胺(物質的量之比為1: 3: 2)溶於無水丙酮中，回流反應4-10h (TLC檢測，隨反應時間增加產率增高)，反應結束後，加水，乙酸乙酯萃取，有機層分別用飽和碳酸氫鈉溶液與飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，濃縮得第三步產物； 步驟4.將步驟3中的產物與二乙胺溶於DMSO中(物質的量之比為1: 1)，室溫下攪拌8-10h(TLC檢測，隨反應時間增加產率增高)，反應結束後，加水，乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，濃縮得淡黃色油狀物，柱層析純化，洗脫劑為氯仿-甲醇混合溶液(體積比為100: 1-50: 1，並加入2-5%的三乙胺)，得到目標化合物。
3.—種呋喃酮醚類衍生物的製備方法，其特徵是所述方法包括以下步驟: 步驟1.將對甲氧基苯乙酸與乙`醇鈉溶於無水乙醇中，在室溫下加入溴乙酸乙酯，升溫至40-50°C之間反應5-10h(TLC檢測，物質的量之比第一步產物:乙醇鈉:溴乙酸乙酯=1:3: 2，最適溫度為45°C，隨反應時間增加產率增高)，反應結束後，抽濾，濃縮，乙醚稀釋，水洗，有機層飽和食鹽水洗至中性，乾燥，濃縮，用矽膠柱層析分離，洗脫劑為石油醚與乙酸乙酯體積比為20: 1-5: I的混合溶液，得到第一步產物； 步驟2.在室溫下將氫化鈉加入無水四氫呋喃(THF)中，滴入第一步產物的無水四氫呋喃溶液，滴加完畢於室溫下反應2-7h(TLC檢測，物質的量之比為第二步產物:氫化鈉=I: 1，隨反應時間增加產率增高)，反應結束後，倒入冰水中，用乙醚萃取3次，水層酸化析出沉澱，抽濾，得到第二步產物； 步驟3.將步驟2中的產物，1，3-二溴丙烷和三乙胺(物質的量之比為1: 3: 2)溶於無水丙酮中，回流反應4-10h (TLC檢測，隨反應時間增加產率增高)，反應結束後，加水，乙酸乙酯萃取，有機層分別用飽和碳酸氫鈉溶液與飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，濃縮得第三步產物；步驟4.將步驟3中的產物與二乙胺溶於DMSO中(物質的量之比為1: 1)，室溫下攪拌8-10h (TLC檢測，隨反應時間增加產率增高)，反應結束後，加水，乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，濃縮得淡黃色油狀物，柱層析純化，洗脫劑為氯仿-甲醇混合溶液(體積比為100: 1-50: 1，並加入2-5%的三乙胺)，得到目標化合物。
4.根據權利要求1和2所述的呋 喃酮醚類衍生物在製備抗菌與抗感染藥物中的應用。
【文檔編號】C07D307/60GK103772331SQ201210411412
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2012年10月25日 優先權日:2012年10月25日
【發明者】朱海亮, 肖竹平, 張飛, 楊雨順 申請人:南京大學