丁酸氯維地平脂微球注射液及其製備方法

2023-05-28 01:48:01 3

丁酸氯維地平脂微球注射液及其製備方法
【專利摘要】本發明涉及丁酸氯維地平脂微球注射液及其製備方法。由丁酸氯維地平、注射用油、乳化劑、穩定劑、等張劑、pH調節劑、注射用水組成。將等張劑溶於注射用水中，用NaOH調節pH至6.0～8.0得水相；將注射用油和穩定劑，於40-90℃下預熱；加入丁酸氯維地平，搖勻混合；加入乳化劑，採用高速分散機剪切得油相；將油相緩慢加入水相中，採用高速分散機剪切，高速剪切機的剪切速度為10000～20000rpm，每次1～5min，剪切次數為5～20次，得到穩定的初乳；初乳加入至微射流中，進行高壓均質，高壓均質壓力為7000～20000psi，均質10-20次。本發明可實現一步快速製備小粒徑的丁酸氯維地平脂微球注射液。
【專利說明】
【技術領域】
[0001] 本發明屬於藥物製劑【技術領域】，具體涉及一種丁酸氯維地平脂微球注射液及其高 壓微射流快速製備法。

【背景技術】
[0002] 高血壓是一種以動脈壓升高為特徵，伴有心臟、腦、血管和腎臟等器官功能性或器 質性改變的全身性疾病。高血壓是我國最常見的慢性病，也是心腦血管病最主要的危險因 素。丁酸氯維地平是第三代短效的二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，臨床應用於圍手術期高血壓、 急性高血壓、原發性高血壓等，療效顯著。丁酸氯維地平可選擇性舒張動脈血管，降低全身 血管阻力從而使平均動脈壓降低，但不降低心充盈壓（前負荷），對心肌收縮力和靜脈血管 容量並沒有影響。與目前許多靜脈注射經腎或肝代謝的抗高血壓藥不同，丁酸氯維地平消 除速度快，可以遞增劑量精確地控制血壓，而且不在體內蓄積。
[0003] 對於進行心臟手術的病人來說，急性高血壓會直接或間接影響手術後的發病情 況，如心肌對氧的需求增加引起的心肌缺血，動脈縫合線張裂引起的出血，以及神經系統並 發症。如果不及時治療，後果不堪設想。目前，大多注射用降壓藥非選擇性地作用於阻力血 管，會誘導心臟損傷和低血容量的病人出現急性低血壓。快速降壓的同時需要注意防止由 於血壓過低引起的灌注不足和局部缺血。對於沒有靶器官受損跡象並且可以口服藥物的患 者，口服降壓藥物較為適宜。然而對於已出現器官衰竭跡象或者無法口服藥物的危重病人， 必須通過靜脈給予降壓藥物。因此，起效快、作用消除快、適於精確滴注控制血壓並且毒性 較小的抗高血壓藥物的出現，在圍術期高血壓和急性高血壓的治療中具有重要意義。
[0004] 將丁酸氯維地平製備成脂微球注射液，不但解決了其水溶性差、穩定性差的問題， 而且充分發揮了丁酸氯維地平快速控制血壓的優勢，在圍術期高血壓和急性高血壓的治療 中具有重要意義。
[0005] 在現有製備丁酸氯地平脂微球注射液的方法中，大都採用過濾的方法，篩選具有 一定粒徑的丁酸氯地平脂微球，步驟繁瑣，在過濾時濾膜容易吸附藥物，影響製劑中的藥物 含量，容易產生批次間的差異。此外，粒徑較大，穩定性不好，易發生聚集沉降。


【發明內容】

[0006] 本發明的目的是提供一種丁酸氯維地平脂微球注射液的配方，並通過高壓微射流 快速製備法，一步快速製備小粒徑的丁酸氯維地平脂微球注射液。
[0007] 本發明採用的技術方案是：丁酸氯維地平脂微球注射液由下述原料按重量百分比 混合而成：
[0008]

【權利要求】
1. 一種丁酸氯維地平脂微球注射液，其特徵在於由下述原料按重量百分比混合而成： 丁酸氯維地平 0.01?0.09%、 注射用油 1.00 ~ 30.00%、 乳化劑 0.01~5.00%、 穩定劑 0.01?5,00%、 等張劑 0.50?3.00%、 pH訓T』劑 1.00?30.00%、 注射用水 餘量。
2. 根據權利要求1所述的丁酸氯維地平脂微球注射液，其特徵在於，所述的注射用油 為注射用大豆油。
3. 根據權利要求1所述的丁酸氯維地平脂微球注射液，其特徵在於，所述的乳化劑選 自大豆卵磷脂或蛋黃卵磷脂的一種或二種的混合。
4. 根據權利要求1所述的丁酸氯維地平脂微球注射液，其特徵在於，所述的穩定劑選 自油酸、油酸鈉、膽酸、膽酸鈉、脫氧膽酸或脫氧膽酸鹽的一種或二種以上的混合物。
5. 根據權利要求1所述的丁酸氯維地平脂微球注射液，其特徵在於，所述的等張劑為 甘油。
6. 根據權利要求1所述的丁酸氯維地平脂微球注射液，其特徵在於，所述的pH調節劑 為氫氧化鈉。
7. 權利要求1所述的丁酸氯維地平脂微球注射液的製備方法，其特徵在於：包括如下 步驟： 1) 水相：將處方量的等張劑分散於注射用水中，攪拌至全部溶解，以〇.lmol/LNaOH溶 液調節pH至6. 0?8. 0 ; 2) 油相：稱取處方量的注射用油和穩定劑，於45-90°C下預熱l_5min;加入處方量的丁 酸氯維地平，搖勻混合；加入乳化劑，50°C?100°C下，採用高速分散機剪切至乳化油全部 溶解； 3) 將油相緩慢加入至水相中，加水，採用高速分散機剪切，高速剪切機的剪切速度為 10000?20000rpm，每次1?5min，剪切次數為5?20次，得到穩定的初乳； 4) 初乳加入至微射流中，進行高壓均質，高壓均質壓力為7000?20000psi，均質10-20 次。
8. 根據權利要求7所述的丁酸氯維地平脂微球注射液的製備方法，其特徵在於：包括 如下步驟： 1) 水相：將處方量的等張劑分散於注射用水中，攪拌至全部溶解，以〇.lmol/LNaOH溶 液調節pH至8. 0 ; 2) 油相：稱取處方量的注射用油和穩定劑，於70°C下預熱2min;加入處方量的丁酸氯 維地平，搖勻混合；加入乳化劑，70°C下，採用高速分散機剪切至乳化油全部溶解； 3) 將油相緩慢加入至水相中，加水，採用高速分散機剪切，採用高速分散機20000rpm 剪切10次，每次lmin，得到穩定的初乳；
【文檔編號】A61K9/107GK104473870SQ201410692122
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2014年11月25日 優先權日:2014年11月25日
【發明者】劉宇, 陳立江, 王芳, 焉喜臣 申請人:遼寧大學