R(－)－n－(4,4－二(3－甲基噻吩－2－基)丁－3－烯基)－3－哌啶甲酸鹽酸鹽的改進形式的製作方法
2023-06-05 10:41:06 1
專利名稱：R(－)－n－(4,4－二(3－甲基噻吩－2－基)丁－3－烯基)－3－哌啶甲酸鹽酸鹽的改進形式的製作方法
技術領域：
本發明涉及R(-)-N-(4，4-二(3-甲基噻吩-2-基)丁-3-烯基)-3-哌啶甲酸鹽酸鹽的無水結晶形式，其製備方法及作為治療劑的應用。
USP 5,010,090公開了一類顯示γ-氨基丁酸攝取(稱為GABA攝取)抑制性質的新化合物，因此所述化合物對於用於治療癲癇及其它與GABA攝取相關的疾病是有價值的。
在本發明中，R(-)-N-(4，4-二(3-甲基噻吩-2-基)丁-3-烯基)-3-哌啶甲酸的通用名被稱為硫加賓(INN)。
在USP 5,354,760中，硫加賓鹽酸鹽以其一水合物形式公開。
N-(4，4-二(3-甲基噻吩-2-基)丁-3-烯基)-3-哌啶甲酸及其可藥用衍生物的透皮給藥方法公開在WO 95/31976中。
但是，已經顯示在常溫及乾燥和黑暗條件下穩定的一水合物在升高溫度下穩定性差。一水合物在較高溫度從約50℃開始釋放水，結果在熔點80-85℃喪失所有水。一水合物的特點是用該化合物在製劑過程中非常不方便。描述在USP5,010,090(第8欄，第62行)中的另一個產物只能通過所述的精細手工操作用乙酸乙酯製備。
進一步分析表明用該方法製備的這種產物中含有不需要量的結晶溶劑。
在該產物的分離中可以使用其它有機溶劑，但是，有機溶劑經常形成籠形物(chlathrathes)，即硫化賓鹽酸鹽和各個有機溶劑的溶劑化物。
這些溶劑是不需要的，因為它們對人既有毒又可能引起與在藥物製劑中的其它成分的相互反應，結果其劑型的穩定性低。
還發現該化合物在使用的有機溶劑中特別易溶，這對於大規模生產非常不方便。
現在已經發現在特定條件下從水溶液可以獲得其無水合物形式，這種條件允許無水合物以高純度選擇性地形成並且回收。
硫加賓鹽酸鹽的無水合物是非吸溼的並且在正常儲存條件下對熱是穩定的。
本發明的無水合物特別適用於藥物製劑並且在使用的正常操作條件下是穩定的。
硫加賓鹽酸鹽無水合物通過特定X-射線粉末衍射和典型KBr的結晶IR光譜表徵。該無水合物的差示掃描量熱法(DSC)的譜圖僅顯示1個峰，表明該化合物的熔點為190-200℃。
本發明還提供了製備結晶的無水硫加賓鹽酸鹽的方法，該方法包括從不低於0.55M鹽酸濃度，優選不低於1.3M鹽酸濃度的鹽酸水溶液中結晶硫加賓鹽酸鹽。
硫加賓和鹽酸鹽的溶液通常在溫度高於50℃時製備。
結晶可以通過晶種開始，但是也可以省略，因為結晶可以同時開始。
通過常規方法如過濾或離心可以分離結晶。在乾燥前可以用水或稀鹽酸衝洗結晶，乾燥既可以在減壓也可以在常壓，室溫或較高溫度下進行。
現已發現如本發明所述獲得的N-(4，4-二(3-甲基噻吩-2-基)丁-3-烯基)-3-哌啶甲酸鹽酸鹽的無水合物形式解決了在藥物產品生產中一水合物形式涉及的問題。本發明還提供了含有R(-)-N-(4，4-二(3-甲基噻吩-2-基)丁-3-烯基)-3-哌啶甲酸鹽酸鹽的無水結晶形式和可藥用載體的藥物組合物。
本發明的組合物通常採用口服給藥，但是，對於非腸道給藥，透皮給藥或緩釋給藥的可溶製劑也屬於本發明範圍。
該組合物通常以含有0.1-3000mg本發明化合物的單位劑量組合物的口服劑型存在。典型用於治療癲癇的口服給藥劑量將在每天1.0-500mg，優選1-1000mg，更優選1-100mg之間變化，每天1次或2-3次。
優選的單位劑型包括片劑或膠囊的固體形式，溶液，懸浮液，乳液，酏劑的液體形式或以相同成分填充的膠囊，用於透皮給藥的貼劑或無菌可注射溶液形式。
本發明的藥物組合物可通過蓋倫藥學的常規方法製劑。
常規賦形劑是適用於非腸道或口服給藥而且不與活性化合物發生有害反應的可藥用有機或無機載體物質。
這類載體的實例是水，鹽溶液，醇類，聚乙二醇，多羥基乙氧基化的蓖麻油，糖漿，花生油，橄欖油，明膠，乳糖，白土，蔗糖，瓊脂，果膠，阿拉伯樹膠，直鏈澱粉，硬脂酸鎂，滑石，矽酸，硬脂酸，脂肪酸單甘油酯及二甘油酯，季戊四醇脂肪酸酯，羥基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。
藥物製劑可以是滅菌的，如果需要，可與輔劑如粘結劑，潤滑劑，防腐劑，崩解劑，穩定劑，潤溼劑，乳化劑，用於調節滲透壓的鹽，緩衝劑和/或著色物質等混合，這些物質不與活性化合物發生有害反應。
對於非腸道應用，特別適宜的是可注射溶液或懸浮液，優選活性化合物溶解在多羥基化的蓖麻油中的水性溶液。
對於口服給藥，特別適宜的是含有滑石和/或碳水化合物載體或粘結劑等的片劑，糖衣丸，或膠囊，載體優選乳糖和/或玉米澱粉和/或馬鈴薯澱粉。當可以使用甜味劑載體時，可以使用糖漿，酏劑等。
可以用常規製片技術製備的典型的片劑含有
本發明還提供治療哺乳動物包括人的與GABA攝取相關的疾病的方法，該方法包括施用有效量的R(-)-N-(4，4-二(3-甲基噻吩-2-基)丁-3-烯基)-3-哌啶甲酸鹽酸鹽的無水結晶形式。
本發明進一步提供用於治療癲癇及其它與GABA攝取相關的疾病的可藥用R(-)-N-(4，4-二(3-甲基噻吩-2-基)丁-3-烯基)-3-哌啶甲酸鹽酸鹽的無水結晶形式。
實施例1硫加賓，鹽酸鹽(無水)在55℃，將100g硫加賓，鹽酸鹽一水合物溶解在700ml 0.2N鹽酸中。通過加入濃鹽酸將鹽酸的濃度調節至1.3N。在加入鹽酸過程中產物的結晶同時開始。在50℃連續攪拌17小時。濾出產物，並真空乾燥得到95％的硫加賓，鹽酸鹽。
費歇爾(K.F.)＜1％水。
X-射線與無水結晶形式一致。
實施例2硫加賓，鹽酸鹽(無水)在55℃，將每克硫加賓鹽酸鹽溶解在7ml 0.25N鹽酸中。通過加入濃鹽酸將溶液調節至0.8N。然後將0.5g/l的晶種加到溶液中，將其在52℃攪拌18小時。濾出產物並室溫乾燥，產率85％。
X-射線與無水結晶形式一致。
實施例3硫加賓，鹽酸鹽(無水)將75g硫加賓鹽酸鹽一水合物溶解在613ml 65℃的水中。過濾溶液並加入37g稀釋在115g水中的濃鹽酸。
將溶液冷卻至52℃並攪拌過夜。
在濾出產物之前將懸浮液冷卻至40℃。用55g水衝洗濾餅兩次然後在30℃真空乾燥。
K.F.0％水。
X-射線與無水結晶形式一致。
DSC起始193℃。
HPLC純度99.9％。
實施例4硫加賓，鹽酸鹽(無水)
將10g硫加賓，鹽酸鹽一水合物與100ml 1N鹽酸在70℃攪拌。
將該混合物冷卻至室溫並攪拌過夜得到精細結晶的懸浮液。
濾出產物並用水洗滌然後在40℃真空乾燥。
產量9g，約95％HPLC純度99.9％DSC(起始)197.8℃熱重分析(TGA)0.15％失重至160℃X-射線與無水結晶形式一致。
實施例5硫加賓，鹽酸鹽(無水)向1L燒瓶中裝入50g硫加賓乙酯，750ml水和11g濃鹽酸。將該混合物加熱回流2小時，然後在4小時內蒸餾出總量400ml的乙醇/水。將剩餘溶液攪拌回流過夜。冷卻至55-60℃，然後在5分鐘內加入37.5g濃鹽酸。將該溶液冷卻至50-52℃並在該溫度攪拌18小時。過濾收集所得沉澱並用20ml水洗滌。室溫真空乾燥產物得到40.5g硫加賓，鹽酸鹽。
產率86％。
K.F.0.4％水。
X-射線與無水結晶形式一致。
實施例6硫加賓，鹽酸鹽(無水)向1L燒瓶中裝入50g硫加賓乙酯，575ml水和25g濃鹽酸。將該混合物加熱回流1小時，然後在4小時內蒸餾出總量200ml的乙醇/水。將反應溶液冷卻至88℃然後再加入23.5g濃鹽酸。將溶液逐漸冷卻至室溫(22℃)並將反應攪拌18小時。過濾收集所得沉澱並用20ml水洗滌。室溫真空乾燥產物得到42.0g硫加賓，鹽酸鹽。
產率90％。
K.F.0.1％水。
X-射線與無水結晶形式一致。
權利要求
1.R(-)-N-(4，4-二(3-甲基噻吩-2-基)丁-3-烯基)-3-哌啶甲酸鹽酸鹽的無水結晶形式。
2.基本上沒有結合的有機溶劑的R(-)-N-(4，4-二(3-甲基噻吩-2-基)丁-3-烯基)-3-哌啶甲酸鹽酸鹽的無水結晶形式。
3.製備R(-)-N-(4，4-二(3-甲基噻吩-2-基)丁-3-烯基)-3-哌啶甲酸鹽酸鹽的無水結晶形式的方法，該方法包括a)將硫加賓鹽酸鹽溶解在鹽酸水溶液中，b)從鹽酸水溶液中沉澱硫加賓鹽酸鹽。
4.一種藥物組合物，包括治療有效量的根據權利要求1或2的結晶鹽及可藥用載體或稀釋劑。
5.根據權利要求4的藥物組合物，其為劑量單元的形式，所述劑量單元含有約1.0-1500mg活性成分。
6.用於治療與GABA攝取相關性疾病治療有關的適應症的藥物組合物。
7.權利要求1的結晶鹽在製備治療與癲癇和其它GABA攝取相關性疾病的治療有關的適應症的藥物組合物中的應用。
8.一種治療哺乳動物的與GABA攝取相關性疾病治療有關的適應症的方法，包括施用有效量的根據權利要求1的結晶鹽。
9.一種治療哺乳動物的與GABA攝取相關性疾病治療有關的適應症的方法，包括施用根據權利要求1的藥物組合物。
全文摘要
本發明提供了純的及穩定的無水形式的R(－)－N－(4，4－二(3－甲基噻吩－2－基)丁－3－烯基)－3－哌啶甲酸鹽酸鹽。
文檔編號C07D211/36GK1636565SQ20041009262
公開日2005年7月13日 申請日期1997年6月3日 優先權日1996年6月14日
發明者P·阿恩德特, H·B·佩特森, V·H·常, K·A·艾倫, M·H·查因 申請人:諾沃挪第克公司