硫普羅寧鉀及其製備方法和應用的製作方法
2023-06-14 07:23:36 1
專利名稱：硫普羅寧鉀及其製備方法和應用的製作方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及硫普羅寧的鉀鹽化合物及其
製備方法和其在醫藥上的應用。
背景技術：
硫普羅寧(英文名Tiopronin，化學名巰基丙醯甘氨酸)為一 種代謝改善解毒劑，其分子式C5H9N03S，分子量163.19，結構 式如下
formula see original document page 4硫普羅寧主要用於急、慢性肝病的肝功能改善。目前市場上已有 硫普羅寧的口服製劑，凍乾粉針和水針注射劑。硫普羅寧呈強酸性， 現有製劑多是將其配成中性使用。例如硫普羅寧凍乾粉針劑均配以專 用溶媒碳酸氫鈉水溶液。臨床使用時用碳酸氫鈉水溶液將硫普羅寧溶 解後注射使用。操作過程繁瑣，且在使用過程中易染菌。亦有文獻報 道硫普羅寧在水相中由酸性被鹼中和到中性的過程中很易分解產生 大量的副產物，對人體造成傷害，增加了臨床使用的危險性。
肝病患者並發低血鉀症相當常見，嚴重肝病時低鉀血症對病人威 脅甚大，隨病情加重，缺鉀缺鎂也更加嚴重，可成為致死的重要原因 之一。因此本發明人研究將硫普羅寧在體外有機溶液中進行成鹽反 應，製備成硫普羅寧鉀，既可以避免分解物進入體內或在體內產生分 解物進而引起毒副反應，又可以增加肝病患者鉀鹽的補充，調整肝炎 患者的電解質平衡紊亂
發明內容
本發明所要解決的技術問題在於研究設計硫普羅寧的的鉀鹽化 合物。
本發明提供了一種硫普羅寧的鉀鹽化合物——硫普羅寧鉀。 本發明提供的硫普羅寧的鉀鹽化合物，具有以下分子結構式
formula see original document page 5分子式C5H8N03SK。
應當理解，本發明硫普羅寧鉀在製備過程中，為保持特有晶型形 狀，會含有一定量的水分子，因此本發明硫普羅寧鉀還包括其結晶水 合物，其分子結構式如下
—CH3~CH— CONH— CH2COOK~l . yW 匕 SH
分子式C5H8N03SK xH20，其中x為每分子硫普羅寧鉀所含結 晶水的個數，x可以是整數，也可以是小數，x的取值範圍為0.5 5。
本發明的另一個目的是增加肝病患者鉀鹽的補充，調整肝炎患者 的電解質平衡紊亂。肝病患者並發低血鉀症相當常見，嚴重肝病時低 鉀血症對病人威脅甚大，隨病情加重，缺鉀缺鎂也更加嚴重，可成為 致死的重要原因之一。肝病患者多採用注射、口服、肛注氯化鉀的方 法補充流失的鉀鹽。肝病患者發生低血鉀的主要原因為(1)總熱 量攝入不足；(2)長期食欲不振；(3)肝病腹水時，常伴有繼發性 醛固酮增多症，尿鉀排出增多，加之重症肝炎患者利尿劑的應用，更 加重了鉀的排洩；(4)應用高滲葡萄糖液也可加強利尿而造成排鉀。
本發明另一個目的是提供一種製備硫普羅寧鉀的方法，該方法具 有簡便、成本低廉、質量穩定等特點。
本發明的硫普羅寧鉀是由硫普羅寧與含鉀無機鹼(如氫氧化鉀， 碳酸氫鉀等)在有機溶劑(如甲醇或乙醇等)中酸鹼成鹽，假如乙酸 乙脂、丙酮或三氯甲烷等沉澱劑析出，便可製得硫普羅寧鉀；其中可 以選擇性地輔以巰基保護劑。
本發明的硫普羅寧鉀的製備方法具體包括下列步驟
1. 稱取硫普羅寧，加入有機溶劑中，加入巰基保護劑攪拌。
2. 稱取含鉀無機鹼加入有機溶劑中；
3. 攪拌下反應，然後，將反應瓶移入水浴中，攪拌1小時。抽濾， 濾液加入沉澱劑，充分振搖，使混合均勻；
4. 待反應液中出現大量白色沉澱，抽濾，濾餅乾燥，得硫普羅寧 鉀。
本發明又一個目的是將本發明的硫普羅寧鉀作為原料藥，用於制 備藥劑學上的口服製劑、注射劑，以供臨床上使用。
本發明所提供的硫普羅寧鉀具有純度高、穩定性好、藥用效果佳 等特點，相比硫普羅寧而言，通過補充肝病患者一定量的鉀鹽可以預 防並調整肝病患者的電解質平衡，應具有更好的治療效果。本發明所 提供的硫普羅寧鉀是一種理想的原料藥，以本發明硫普羅寧鉀為活性 成分，以及含有一種或多種藥學上可接受的載體，按本領域已知方法 製備，可用於製備藥劑學上使用的片劑、膠囊劑、溶液劑、注射劑等， 以滿足臨床使用上的各種需要。
具體實施例方式
通過下面的實施例來對硫普羅寧鉀作進一步的具體說明，但並不 表示實施例對本發明的限制。
實施例一.硫普羅寧鉀及其製備方法
稱取硫普羅寧99.88g (0.612mol),置於三口燒瓶中，加入280ml 分析純甲醇，15。C水浴，加入巰基保護劑2-巰基乙醇l.Og，攪拌20
分鐘。稱取NaOH28.02g，分4次加入甲醇液中(每次加入7g)，每 次間隔1.5小時；第4次加入NaOH後，繼續在15。C水浴中攪拌下反 應1小時。然後，將反應瓶移入25"C水浴中，攪拌1小時。抽濾， 濾液加入800ml乙酸乙脂中，充分振搖，使混合均勻；待反應液中出 現大量白色沉澱，抽濾，濾餅於80'C乾燥，得硫普羅寧鉀87.71g， 收率71.20%。
元素分析結果(％): C29.69， H3.98， N6.81， K19.38，理論值(％): C29.83， H4.01， N6.96， K19.42，元素分析值與理論值一致。
核磁共振分析H^NMR S (ppm) (400MHZ，DMSO) :1.30(3H， 雙重峰)，2.47 (1H，雙重峰)，3.38 (2H，雙重峰)，3.58 (1H，多 重峰)，7.61 (1H，單峰)。
實施例二.硫普羅寧鉀結晶水合物及其製備方法
取硫普羅寧99.92g (0.612mol)，置於三口燒瓶中，加入200ml 分析純異丁醇，15。C水浴，攪拌20分鐘。稱取2-乙基己醇鉀118g， 分4次加入異丁醇液中(每次加入29.5g)，每次間隔1.5小時；第4 次加入2-乙基己醇鉀後，繼續在15-C水浴中攪拌下反應1小時。然 後，將反應瓶移入25"C水浴中，攪拌1小時。抽濾，濾液加入800ml 水，充分振搖，使混合均勻；待反應液中出現大量白色沉澱，抽濾， 濾餅採用真空乾燥法，6(TC乾燥5小時，得類白色固體96.53g，收率 71.92%。經熱失重和差熱分析含有一分子結晶水，即為硫普羅寧鉀一 水合物，分子式C5H8N03SK H20，元素分析結果(％): C27.35, H4.52, N6.34, K17.79,理論值(%): C27.38, H4.60, N6.39, K17.83,
元素分析值與理論值一致。
核磁共振分析H"-NMR譜與實施例一相同。 實施例三.硫普羅寧鉀片劑的製備
取實施例一中製備的硫普羅寧鉀123克，加入適量載體輔料(如 澱粉、乳糖、甘露醇、糊精、羥丙基纖維素、聚維酮、硬脂酸鎂等)， 溼法制粒、烘乾、用壓片機壓片，每片規格100mg(以硫普羅寧計算)， 供口服使用。
實施例四.硫普羅寧鉀膠囊的製備
取實施例一中製備的硫普羅寧鉀123克，加入適量載體輔料(如 澱粉、乳糖、甘露醇、糊精、羥丙基纖維素、聚維酮、硬脂酸鎂等)， 溼法制粒、烘乾整粒後、裝入空心膠囊中，每粒膠囊規格100mg(以 硫普羅寧計算)，供口服使用。 實施例五.硫普羅寧鉀腸溶片的製備
取實施例一中製備的硫普羅寧鉀123克，加入適量載體輔料(如 澱粉、乳糖、甘露醇、糊精、羥丙基纖維素、聚維酮、硬脂酸鎂等)， 溼法制粒、烘乾、用壓片機壓片，每片規格100mg(以硫普羅寧計算)， 腸溶包衣後，供口服使用。(腸溶包衣材料可選用卡樂康公司歐巴代 OY-P-7171)
實施例六.硫普羅寧鉀注射用凍乾粉的製備
取實施例一中製備的硫普羅寧鉀123克，採用甘露醇、乳糖等作 為支撐劑，注射用水溶解後定容，除菌過濾，灌裝至西林瓶中，冷凍 乾燥，即可製得硫普羅寧鉀注射用凍乾粉，每瓶含硫普羅寧鉀100mg (以硫普羅寧計算)。 實施例七.硫普羅寧鉀注射液的製備
取實施例一中製備的硫普羅寧鉀123克，注射用水溶解，加入抗 氧劑，螯合劑，緩衝劑調節pH為7.5後定容，除菌過濾，灌裝安瓿 瓶中，即可製得硫普羅寧鉀注射液，每支含硫普羅寧鉀100mg (以硫 普羅寧計算)。
權利要求
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2. 根據權利要求1所述的硫普羅寧鉀還包括其結晶水合物，其分子 結構式如下see original document page 2其中x為每分子硫普羅寧鉀所含結晶水的個數，x為0.5 5的小數 或整數。
3. —種製備硫普羅寧鉀的方法，其特徵在於該方法將硫普羅寧與含 鉀無機鹼在有機溶劑中進行酸鹼成鹽反應，反應結束後加入沉澱 劑進行沉澱析出，過濾、乾燥，製得硫普羅寧鉀。
4. 根據權利要求3所述的硫普羅寧鉀的製備方法，其特徵在於硫普 羅寧與含鉀無機鹼的反應過程中加入巰基保護劑。
5. 根據權利要求4的方法，其中所用巰基保護劑選自2-巰基乙醇、乙二硫醇、二硫蘇糖醇或苯酚中的一種或多種；其中硫普羅寧和 巰基保護劑的重量比為10-1000: 1。
6. 根據權利要求3所述的硫普羅寧鉀的製備方法，其特徵在於其中的有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇或異丁醇中的一種或多種， 優選甲醇。
7. 根據權利要求3所述的硫普羅寧鉀的製備方法，其特徵在於其中的含鉀無機鹼選自氫氧化鉀，碳酸氫鉀，碳酸鉀，磷酸鉀，乙酸 鉀，2-乙基己醇鉀中的一種或多種，優選氫氧化鉀；其中硫普羅寧和含鉀無機鹼的重量比為1-100: 1。
8. 根據權利要求3所述的硫普羅寧鉀的製備方法，其特徵在於其中 所用的沉澱劑選自乙酸乙脂、丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷、水中 的一種或多種，優選乙酸乙脂。
9. 權利要求1或2所述的硫普羅寧鉀作為活性成份，用於製備治療 肝病的片劑、膠囊劑、溶液劑或注射劑。
全文摘要
本發明具體涉及一種用於治療急、慢性肝病的藥物硫普羅寧鉀以及製備方法和其在醫藥上的應用。將硫普羅寧製成鉀鹽，可增加肝病患者鉀鹽的補充，調整肝炎患者的電解質平衡紊亂。該製備方法為將硫普羅寧與含鉀無機鹼在有機溶劑中進行酸鹼成鹽反應，反應過程中輔以巰基保護基，反應結束在體系中加入沉澱劑進行沉澱析出，過濾、乾燥，便可製得硫普羅寧鉀。
文檔編號C07C319/12GK101205206SQ20061014773
公開日2008年6月25日 申請日期2006年12月22日 優先權日2006年12月22日
發明者屠永銳, 莊蘇靜 申請人:常州市第四製藥廠有限公司