一種製備化合物2-(咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙腈的方法
2023-06-11 06:48:21 2
專利名稱：一種製備化合物2-(咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)乙腈的方法
技術領域：
本發明是一種藥物中間體的製備方法，涉及米諾膦酸關鍵中間體的製備，具體地 說，是一種製備2-(咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基)乙腈的方法，可作為製備米諾膦酸的中間 體。
背景技術：
米諾膦酸，化學名為1-羥基-2-{(咪唑並[l，2_a]吡啶_3_基)}亞乙基_1，1_雙 膦酸，是一種新型雜環雙膦酸類化合物，由日本山之內公司開發，用於治療骨質疏鬆以及由 骨質疏鬆症和惡性腫瘤引起的高血鈣症。藥理實驗結果表明本品抑制骨吸收的活性分別 是英卡膦酸二鈉(disodium incadronate)、阿倫膦酸鈉(alendronate)和帕米膦酸二鈉 (disodium pamidronate)的2、10和100倍。其化學結構如下
權利要求
1. 一種製備式(I)化合物2-(咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基)乙腈的方法，其特徵是以 式(II)化合物3-咪唑並[l，2-a]吡啶甲醛和式(III)化合物對甲基苯磺醯甲基異腈為原 料，在包括乙二醇二甲醚的有機溶劑中，在叔丁醇鉀或叔丁醇鈉的鹼性介質中，經化學反應 後，並經分離和提純而得，其化學反應過程如下
2.根據權利要求1所述的一種製備式(I)化合物2-(咪唑並[l，2-a]吡啶_3_基)乙 腈的方法，其特徵是製備式(I)化合物2-(咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基)乙腈的工藝步驟 為(1)將式(III)化合物對甲基苯磺醯甲基異腈溶於有機溶劑中；(2)將式(II)化合物3-咪唑並[l，2-a]吡啶甲醛溶於步驟⑴相同的有機溶劑中；(3)將叔丁醇鉀或叔丁醇鈉溶於步驟(1)相同的有機溶劑中；(4)將步驟(1)溶液在氮氣保護下，-30 -50°C條件下，逐滴加入至步驟C3)溶液中， 得步驟⑷溶液；(5)將步驟( 溶液在-80 10°C條件下，逐滴加入至步驟(4)溶液中，至反應完全， 得步驟(5)溶液；(6)在步驟( 溶液中加入甲醇、乙醇或異丙醇之一的醇性溶劑，加熱回流反應0.5 2. 5小時，得步驟(6)溶液；(7)將步驟(6)溶液蒸除溶劑，加入甲酸或乙酸之一的有機酸水溶液；(8)用乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷之一的有機萃取劑對步驟(7)體系進行萃取，取 萃取液，用飽和碳酸氫鈉水溶液或飽和碳酸鈉水溶液之一的鹼性溶液對萃取液洗滌後經幹 燥、蒸除萃取劑，得化合物2-(咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基)乙腈粗品；(9)用甲醇或乙醇的水溶液對粗品進行重結晶，醇水=2 1作八)，得化合物2-(咪 唑並[1，2-a]吡啶-3-基)乙腈產品。
3.根據權利要求2所述的一種製備式(I)化合物2-(咪唑並[l，2-a]吡啶_3_基)乙 腈的方法，其特徵是各步驟的工藝條件是(1)常溫溶解，濃度每升有機溶劑含式(III)化合物對甲基苯磺醯甲基異腈146 438g ；(2)常溫溶解，濃度每升有機溶劑含式(II)化合物3-咪唑並[l，2-a]吡啶甲醛 122 36 ；(3)常溫溶解，濃度每升有機溶劑含叔丁醇鉀或叔丁醇鈉84 252g；(4)同工藝步驟⑷條件；(5)同工藝步驟(5)條件；(6)醇性溶劑加入量為醇有機溶劑=1 1 3(V/V)；(7)有機酸水溶液濃度為每升水含有機酸25 70mL，加入量與醇性溶劑體積相當；(8)有機萃取劑體積與有機酸水溶液相同，分三次萃取；(9)用醇水溶液重結晶，醇水=1 1 3(V/V)；在製備式(I)化合物2-(咪唑並[l，2-a]吡啶-3-基)乙腈的方法中，式(II)化合 物3-咪唑並[l，2-a]吡啶甲醛和式(III)化合物對甲基苯磺醯甲基異腈的物質量比為 1 1 3。
4.根據權利要求1、2或3所述的一種製備式⑴化合物2-(咪唑並[l，2-a]吡 啶-3-基)乙腈的方法，其特徵是所指的有機溶液除乙二醇二甲醚外，還包括四氫呋喃、二 氧六環、乙二醇二甲醚中的一種或任意二種的混合物。
5.根據權利要求1、2或3所述的一種製備式⑴化合物2-(咪唑並[l，2-a]吡 啶-3-基)乙腈的方法，其特徵是所使用的鹼性介質為叔丁醇鉀或叔丁醇鈉，優選為叔丁醇 鉀。
全文摘要
本發明公開了一種製備化合物2-(咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基)乙腈的方法，是米諾膦酸關鍵中間體的新的製備方法，是以式(II)化合物3-咪唑並[1，2-a]吡啶甲醛和式(III)化合物對甲基苯磺醯甲基異腈為原料，在包括乙二醇二甲醚的有機溶劑中，在叔丁醇鉀或叔丁醇鈉的鹼性介質中，經化學反應後，並經分離和提純而得，其化學反應過程如下。本發明提供式(I)化合物的製備方法，縮短反應步驟，簡化了整個反應的工藝過程，同時避免使用劇毒物質氰化鈉，反應可操作性強，收率高，所得產品純度高，成本較低，且易於工業化生產應用。
文檔編號C07D471/04GK102030752SQ201110001679
公開日2011年4月27日 申請日期2011年1月6日 優先權日2011年1月6日
發明者柴慧芳 申請人:貴陽中醫學院