含有dha酯的非胃腸道給藥的藥用組合物的製作方法
2023-07-20 00:41:01
專利名稱：含有dha酯的非胃腸道給藥的藥用組合物的製作方法
含有DHA酯的非胃腸道給藥的藥用組合物本發明涉及包含二十二碳六烯酸酯的，非胃腸道給藥的藥用組合物。Ω3脂肪酸是多元不飽和脂肪酸，其特別發現於藻類、油質魚(鮭魚、鯖、沙丁魚、 金槍魚)、油菜籽、胡桃、大豆等。通常而言，脂肪酸CH3-(CH2)n-COOH的類別是基於碳鏈長度 (短鏈為η = 2-4，中等鏈為η = 6-8且長鏈為η ^ 10)、雙鍵數量(不飽和的、單或多元不飽和的)以及羧基中碳原子起始的雙鍵的位置。ω參照系統表明了碳鏈長度、雙鍵數量和距離所述ω碳的最近的雙鍵的位置，根據定義，所述ω碳為鏈中最後的碳，距離羧基最遠。Ω 3基團中主要的脂肪酸是-亞麻酸18:3(9，12，15)或丙氨酸(ALA)- 二十碳五烯酸20:5 (5，8，11，14，17)或二十碳五烯酸(EPA)-二十二碳六烯酸22:6 ，7，10，13，16，19)或二十二碳六烯酸(DHA) Ω 3脂肪酸對人體健康提供多種有益效果。專利申請WO 01/46115Α1公開了基於富含EPA和DHA魚油的飲食有利於降低心血管疾病的突發。其中提到的EPA和DHA的非胃腸道形式，是採用本領域技術人員所熟知的方法(例如通過稀釋水中非離子除垢表面活性劑，加熱並且加入DHA和EPA酯)得到的球狀顆粒混懸體的形式。該申請通過引證出版物第8頁第2行(Billman等人，1997 Lipids 32 1161-1168)，也公開了包含豆油和三酸甘油酯的用於靜脈注射給藥的乳劑。1997 Lipids 32 1161-1168).但是，使用這種方法，很難得到適合使用的穩定的非胃腸道製劑，或者很難用冷凍乾燥形式(其中平均粒徑低於IOOnm)復溶，以加入大量的活性成分且不包含過高比例的被證實為長期毒性的表面活性劑。DHA酯中，煙酸酯或吡啶-3-基甲基-順-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸是具有相當大治療優勢的酯。DHA煙酸酯或吡啶-3-基甲基-順-4，7，10，13，16，19- 二十二碳六烯酸的結構通
式如下所示
權利要求
1.非胃腸道給藥的藥學組合物，包括使用至少兩種選自a)至少一種聚氧乙烯脂肪酸酯和b)至少一種磷脂衍生物的表面活性劑的混合物而分散在水相中的二十二碳六烯酸的亞微米酯顆粒。
2.根據權利要求1所述的藥學組合物，其特徵在於二十二碳六烯酸酯是煙酸酯。
3.根據權利要求1所述的藥學組合物，其特徵在於二十二碳六烯酸酯是具有下列通式 A的DHA泛醇酯
4.根據權利要求3所述的藥學組合物，其特徵在於二十二碳六烯酸酯是有具下列通式 B的DHA泛醇酯
5.根據權利要求1-4任一項所述的藥學組合物，其特徵在於聚氧乙烯脂肪酸酯是聚乙二醇-15羥基硬脂酸。
6.根據權利要求1-5任一項所述的藥學組合物，其特徵在於磷脂衍生物選自如例如大豆或雞蛋卵磷脂的天然卵磷脂，如例如大豆或雞蛋磷脂的天然磷脂，或合成磷脂，或其混合物。
7.根據權利要求6所述的藥學組合物，其特徵在於磷脂衍生物是中性磷脂和帶負電荷磷脂的混合物。
8.根據權利要求1-7任一項所述的藥學組合物，其特徵在於二十二碳六烯酸酯濃度大於或等於10mg/ml，有利地大於或等於30mg/ml。
9.根據權利要求1-8任一項所述的藥學組合物，其特徵在於它是混合膠束或囊或膠束的和囊的結構混合物的分散體。
10.根據權利要求1-9任一項所述的藥學組合物，其特徵在於亞微米顆粒的平均粒徑 < IOOnm,更特別地在25和70nm之間，且多分散性< 0. 5。
11.製備如權利要求1-10任一項所述的藥學組合物的方法，其特徵在於該方法包含下列步驟-將DHA酯，特別是如權利要求2所述的DHA煙酸酯或如權利要求3或4所述的DHA泛醇酯，磷脂衍生物和聚氧乙烯脂肪酸酯，特別是SOLUTOL HS15，分散在非胃腸道給藥的水溶液中，特別是5%葡萄糖溶液，攪拌，特別是在大約700rpm下，直到得到均勻但渾濁的分散體，-均化所得分散體，例如使用轉子/渦輪靜子，特別是在大約13，500rpm下，隨後高壓勻漿機，特別是在1300-1600帕之間的壓力下，-滅菌所得膠體製劑，例如穿過0. 2 μ m滅菌過濾器。
12.根據權利要求1-10任一項所述的藥學組合物，其特徵在於該藥物組合物通過靜脈、動脈、心臟、皮下、皮膚內、肌肉內、脊椎內、鞘膜內、腹膜內、眼內、心室內、心包內、硬膜內或關節內給藥。
13.根據權利要求1-10或12任一項所述的藥學組合物，用作藥用產品。
14.根據權利要求13所述的藥學組合物，其特徵在於藥用產品用於預防和/或治療心血管疾病，如選自室上性和/或心室性心律失常、心動過速和/或纖維性顫動，如心房顫動； 用於預防和/或治療由心肌細胞電傳導缺陷表徵的疾病；用於預防和/或治療心血管疾病的多風險因素，例如選自高三酸甘油脂血症、高膽固醇血症、高血脂症、脂肪代謝紊亂，如血液凝血和/或血小板聚集因子II (凝血酶)的活躍過度和/或動脈高血壓誘導的混合脂肪代謝紊亂，動脈和靜脈血栓的形成；用於主要或次要預防和/或治療心血管疾病，所述疾病來源於心肌梗死，特別是猝死誘導的室上性和/或心室性心律失常、心動過速、纖維性顫動和/或電傳導缺陷；和/或用於梗塞後的治療。
全文摘要
本發明涉及非胃腸道給藥的藥用組合物，包括使用至少兩種選自a)至少一種聚氧乙烯脂肪酸酯和b)至少一種磷脂衍生物的表面活性劑的混合物而分散在水相中的二十二碳六烯酸的亞微米酯顆粒。本發明也涉及製備所述藥用組合物的方法。
文檔編號A61K9/127GK102470104SQ201080035192
公開日2012年5月23日 申請日期2010年8月11日 優先權日2009年8月11日
發明者E·勒韋爾, E·孔, M·利, P·范霍赫韋斯特 申請人:皮埃爾法布雷醫藥公司