一種鹽酸法舒地爾的生產方法
2023-07-16 18:34:46
專利名稱:一種鹽酸法舒地爾的生產方法
技術領域:
本發明屬藥物合成領域,涉及抗心絞疼、心腦血管藥物異喹啉磺胺衍生物,具體涉 及鹽酸法舒地爾生產方法的改進。 鹽酸法舒地爾(fasudil hydrochloride),其化學名稱六氫-1-(5-異喹啉磺醯 基)-1Η-1,4-二氮雜卓鹽酸鹽,其英文名稱l-(5-isquinoline-sulfonyl)-homopiperazi ne hydrochloride 或者 5-(1,4-diazepan-l-ylsulfonyl) isoquinoline hydrochloride, 是一種新型異喹啉磺胺衍生物。做為一種新型、高效的血管擴張藥,法舒地爾可以有效緩解 腦血管痙攣,改善蛛網膜下隙出血(SAH)患者的預後,防治慢性缺血性腦血管痙攣。近年 來,關於其藥理作用及臨床應用的研究不斷深入,並取得了大量成果。但合成工藝較少改 進,仍採用傳統工藝。目前鹽酸法舒地爾現有工藝路線如下參見日本專利JP11158177, JP11171885 以及 chem. pharm. bull 40(3)770-773(1992)。
權利要求
一種鹽酸法舒地爾的生產方法,其特徵在於,通過如下步驟實現(1)將1,4 二碳酸叔丁酯基 1,4 二氮雜卓溶於醇類溶劑或醇類溶劑與乙酸乙酯混合溶劑中,加入酸性物質,在酸性條件下攪拌,0 40℃反應,得到1 碳酸叔丁酯基 1,4 二氮雜卓;(2)在醇類或酯類溶劑中,將1 碳酸叔丁酯基 1,4 二氮雜卓與異喹啉 5 磺醯氯混合,加入鹼性物質,在鹼性條件下攪拌,0 40℃反應,得到1 (5 異喹啉磺醯基) 4 碳酸叔丁酯基 1,4 二氮雜卓;(3)將1 (5 異喹啉磺醯基) 4 碳酸叔丁酯基 1,4 二氮雜卓溶解於醇類溶劑中,滴加氯化亞碸,過濾,乾燥,得到六氫 1 (5 異喹啉磺醯基) 1H 1,4 二氮雜卓鹽酸鹽。
2.依據權利要求1所述鹽酸法舒地爾的生產方法,其特徵在於,步驟(1)所述的醇類溶 劑優選甲醇,乙醇,異丙醇。
3.依據權利要求1中所述鹽酸法舒地爾的生產方法,其特徵在於,步驟(1)所述的酸性 物質優選乙醯氯,三氯化磷,三氯氧磷,氯化亞碸。
4.依據權利要求1所述鹽酸法舒地爾的生產方法,其特徵在於,步驟(2)所述的醇類或 酯類溶劑優選乙醇,乙酸乙酯或乙醇與水混合溶劑。
5.依據權利要求1所述鹽酸法舒地爾的生產方法,其特徵在於,步驟(2)所述的鹼性物 質優選氫氧化鈉,碳酸鈉,碳酸氫鈉,氫氧化鉀,碳酸鉀,碳酸氫鉀,三乙胺,吡啶。
全文摘要
本發明公開了一種鹽酸法舒地爾的生產方法,涉及藥物合成領域。該方法對傳統工藝進行了改進,首先用二碳酸二叔丁酯對高哌嗪進行保護,生成1-Boc-高哌嗪,再與異喹啉-5-磺醯氯進行反應。此改進能大大提高反應收率,同時還避免了使用一類或者二類溶劑,有利於安全生產和工業化生產。
文檔編號C07D401/12GK101973982SQ20101050113
公開日2011年2月16日 申請日期2010年10月9日 優先權日2010年10月9日
發明者葉乾堂, 張紅雨, 張靜芳, 閆東海 申請人:河南省健康偉業醫藥科技有限公司