一種新的伏立康唑可溶性鹽的製備方法及其製劑的製作方法
2023-07-11 19:42:51 1
專利名稱：一種新的伏立康唑可溶性鹽的製備方法及其製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種可溶性鹽的製備方法，尤其是一種伏立康唑的可溶性鹽的製備方法。
背景技術：
伏立康唑是一種合成的三唑類藥物，為第二代合成的氟康唑衍生物。作為新型的抗真菌藥，它具有抗菌譜廣、抗菌效力強的特點。Pfizer公司於80年代發現了本品，可用於死亡率較高的嚴重真菌感染治療。此前上市的治療藥物只能對抗有限的真菌感染，或可能引起嚴重的毒性，且其中有些尚無口服和靜脈注射製劑。本品可口服或注射用，口服後吸收迅速，血漿達峰時間為1～2小時，且生物利用度較高，可達96％，食物可影響本品的吸收，因此應在進食後1～2小時服用。本品消除半衰期為6小時，經肝細胞色素P450酶系代謝，代謝產物經尿液排洩，尿中原形藥物低於5％。本品可用於治療侵入性麴黴病，以及對氟康唑耐藥的嚴重侵入性念珠菌病(包括克魯斯念珠菌)感染及由足放線病菌屬(Scedosporium Spp.)和鐮刀菌屬引起的嚴重真菌感染。主要用於進行性、有致命危險的免疫系統受損的2歲以上患者。臨床研究結果顯示，12周治療後，本品組53％的病人獲得成功，而接受標準療法兩性黴素B的病人組為32％。本品組的存活率達71％，而兩性黴素B組為58％。其抗新生隱球菌的活性比氟康唑高16倍，相似於酮康唑，比伊曲康唑高2倍。
伏立康唑在水中的溶解度較低約為0.2mg/ml，pH3)而且不穩定，易水解。製成凍乾粉針劑無疑是一個很好的解決辦法，但其較低的溶解度如果不經增溶很難達到治療效果的濃度。
中國專利CN1261287公開了一種伏立康唑經環糊精包合增溶製成凍乾粉針劑的方法，但採用的環糊精為二丁醚硫-β-環糊精，該環糊精對機體有一定的毒性。
發明內容
本發明的目的是提供一種伏立康唑可溶性鹽及其得到的鹽的製劑的製備方法，與中國專利CN1261287公開的採用二丁醚硫-β-環糊精包合的凍幹製劑相比，本發明得到的產品的毒性更低。另外成鹽後溶解度更大，更易達到有效的藥物治療濃度。
一種伏立康唑可溶性鹽的製備方法，其特徵在於1)取1-10份伏立康唑溶解於60-90份乙醇中，15-40℃溫度下攪拌下充分溶解；2)攪拌中滴加入2-5份的酸，持續攪拌20-40分鐘；3)常溫下靜置析晶，過濾後固體用少量的乙醇洗滌後，乾燥即得；所述的製備方法中每一步加入的成分配比均為重量份。
所述的製備方法中加入的酸可以為鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、枸櫞酸、醋酸等藥學上可接受的有機酸或無機酸。
另外，由本發明所製備的伏立康唑鹽可以加入合理量的藥學上可接受的輔料製成粉針劑、靜脈乳製劑、注射液。
本發明提供的伏立康唑可溶性鹽製備工藝簡單，但是收率可高達97％以上，而且製得的伏立康唑鹽溶解度高，從而因此得到的伏立康唑鹽製劑很好的解決了普通伏立康唑製劑藥物濃度偏低的缺點，而且避免了普通伏立康唑粉針劑中環糊精類增溶劑對機體的毒性作用。
具體實施例以下實施例用來進一步說明本發明，而不是對本發明範圍的限制。
實施例1取5g伏立康唑溶解於60ml乙醇中，15℃溫度下攪拌下充分溶解；攪拌中滴加入2ml的鹽酸，持續攪拌20分鐘；常溫下靜置析晶，過濾後固體用少量的乙醇洗滌後，乾燥即得鹽酸伏立康唑；實施例2取10g伏立康唑溶解於80ml的乙醇中，25℃溫度下攪拌下充分溶解；攪拌中滴加入2ml的鹽酸，持續攪拌20分鐘；常溫下靜置析晶，過濾後固體用少量的乙醇洗滌後，乾燥即得鹽酸伏立康唑；實施例3處方鹽酸伏立康唑 20g注射用水 1000ml製法取鹽酸伏立康唑20g，加注射用水800ml溶解，用NaoH溶液調PH至3.5-5.5，加入0.1％針用活性炭。攪拌吸附15分鐘，脫碳過濾，加入注射用水至1000ml，用0.45um微孔濾膜過濾灌裝，熱壓滅菌即得。
實施例4處方鹽酸伏立康唑 20g甘露醇 100g注射用水 1000ml製法1、將膠塞、鋁蓋、西林瓶處理後備用；2、稱取甘露醇100g溶解到約800ml的注射用水中，備用；3、稱取鹽酸伏立康唑20加入到以上溶液中，攪拌溶解。
4、用0.1％的活性炭在60℃下吸附15分鐘，脫炭過濾，加注射用水至1000ml用0.22μm微孔濾膜過濾，對所得澄明濾液進行檢驗。
5、檢驗合格的藥液稀釋到全量，每10ml灌裝於30ml的西林瓶中；6、真空乾燥1)預凍把分裝好的藥品放入凍幹箱內隔板上在-40℃下預凍4小時；2)升華乾燥將冷凝器溫度下降至-45℃以下，啟動真空泵，待真空度達到一定數值後，緩緩打開蝶閥，當乾燥箱內的真空度達13.33Pa(0.1mmHg)以下關閉冷凍機，通過隔板下的加熱系統緩緩加熱，使凍結產品的溫度逐漸升高至-20℃。整個升華乾燥過程約24小時。
3)再乾燥在10℃下乾燥約10小時，乾燥失重符合規定。
7、在真空乾燥的條件下，壓蓋密封；8、包裝，成品檢驗合格後進行入庫。
權利要求
1.一種伏立康唑可溶性鹽的製備方法，其特徵在於1)取1-10份伏立康唑溶解於60-90份乙醇中，15-40℃溫度下攪拌下充分溶解；2)攪拌中滴加入2-5份的酸，持續攪拌20-40分鐘；3)常溫下靜置析晶，過濾後固體用少量的乙醇洗滌後，乾燥即得；
2.如權利要求1所述的伏立康唑可溶性鹽的製備方法，其特徵在於製備中加入原料的配比都為重量比。
3.如權利要求1所述的伏立康唑可溶性鹽的製備方法，其特徵在於製備中加入的酸可以是鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、枸櫞酸、醋酸等藥學上可接受的有機酸或無機酸。
4.一種權利要求1所述方法製得的伏立康唑可溶性鹽，其特徵在於它可以和合理量的藥學上可以接受的藥用輔料製備得到粉針劑、靜脈乳製劑、注射液。
全文摘要
本發明公開了一種伏立康唑可溶性鹽的製備方法，其中包括1)取1－10份伏立康唑溶解於60－90份乙醇中，15－40℃溫度下攪拌下充分溶解；2)攪拌中滴加入2－5份的酸，持續攪拌20－40分鐘；3)常溫下靜置析晶，過濾後固體用少量的乙醇洗滌後，乾燥即得；得到的鹽加上合理量的藥學上可接受的輔料可以製成粉針劑、靜脈乳製劑、注射液。本發明成鹽工藝簡單，製得的伏立康唑鹽溶解度高，因此得到的伏立康唑鹽製劑很好的解決了普通伏立康唑製劑藥物濃度偏低的缺點，而且避免了普通伏立康唑粉針劑中環糊精類增溶劑對機體的毒性作用。
文檔編號A61K9/10GK1847243SQ20061007872
公開日2006年10月18日 申請日期2006年5月10日 優先權日2005年7月8日
發明者周英 申請人:北京博爾達生物技術開發有限公司