作為Kv1.3鉀通道阻斷劑的螺氮雜環庚烷-噁唑烷酮的製作方法
2023-11-07 10:05:07
專利名稱:作為Kv1.3鉀通道阻斷劑的螺氮雜環庚烷-噁唑烷酮的製作方法
技術領域:
本發明涉及藥物和有機化學領域。本發明的實施方案涉及並且提供了作為電壓門控性Kvl. 3鉀通道阻斷劑的螺氮雜環庚烷-噁唑烷酮(1-氧雜_3,8-二氮雜螺[4. 6]十一烷-2-酮),以及中間體、製劑和方法。
背景技術:
WO 00/25786 (Merck&Co. ,2000)、 Schmalhofer ·人(Biochemistry,41, 7781-7794,2002)、Baell (Expert Opin. Ther. Patents, 15 (9),1209—1220,2005)和 Harvey (J. Med. Chem.,49 (4),1433-1441,2006)均公開了基於苯甲醯氨基亞甲基-環己基骨架(s caffo Id)的電壓門控性Kvl. 3鉀通道阻斷劑。公開內容據發現,取代的螺氮雜環庚烷-噁唑烷酮(1-氧雜-3,8_ 二氮雜螺[4.6]十一烷-2-酮)是新穎的電壓門控性Kvl. 3鉀通道阻斷劑。本發明涉及式(1)的化合物,或互變異構體、立體異構體或前述任一種的藥理學上可接受的鹽,
權利要求
1.式(1)的化合物,或互變異構體、立體異構體,或前述任一種的藥理學上可接受的
2.權利要求1的化合物,或互變異構體、立體異構體,或前述任一種的藥理學上可接受的鹽,其中R1和&獨立地為氫或甲基,η為0(零)或1,民為氫,m為1或2,且禮選自滷素、CF3、CN、OCH3或OCF3,或(R4)m與其所連接的苯環一起形成萘基。
3.權利要求1的化合物或互變異構體、立體異構體,或前述任一種的藥理學上可接受的鹽,所述化合物選自(5S)-8-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲醯基]-3_[(1S)-1-苯基乙基]-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4. 6]-十一烷-2-酮,(5R)-8-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲醯基]-3_[(1S)-1-苯基乙基]-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4. 6]-十一烷-2-酮,(5R)-8-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲醯基]-3_[(1R)-1-苯基乙基]-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4. 6]-十一烷-2-酮,(5S)-8-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲醯基]-3_[(1R)-1-苯基乙基]-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4. 6]-十一烷-2-酮,(5S)-8-[3-氰基苯甲醯基]-3_[(1S)-1-苯基乙基]-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4. 6] 十一烷-2-酮,(5R)-8-[3-氰基苯甲醯基]-3_[(1S)-1-苯基乙基]-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4. 6] 十一烷-2-酮,(5R)-8-[3-氰基苯甲醯基]-3_[(1R)-1-苯基乙基]-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4. 6] 十一烷-2-酮,(5S)-8-[3-氰基苯甲醯基]-3_[(1R)-1-苯基乙基]-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4. 6] 十一烷-2-酮。
4.權利要求1或權利要求2的化合物,或其藥理學上可接受的鹽,所述化合物為光學活性的對映異構體或非對映異構體。
5.權利要求1或權利要求2的化合物,或其藥理學上可接受的鹽,其中與噁唑烷酮環上的氮原子相連的碳原子是(R)或(S)對映異構體。
6.權利要求1或權利要求2的化合物,或其藥理學上可接受的鹽,其中所述中心季螺-碳原子為(R)或⑶對映異構體。
7.式(ν)的化合物,
8.式(vi)的化合物,
9.式(vii)的化合物,3
10.權利要求9的化合物,所述化合物為
11.製備權利要求1的化合物的方法,包括下述步驟(i)用保護基保護六氫(IH)-氮雜環庚三烯-4-酮1的氨基,得到式2的酮
12.權利要求11的方法,其中所述保護基選自苄氧基羰基(Cbz)或叔丁氧基羰基 (t-Boc)。
13.藥物,所述藥物包含權利要求1-6中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽。
14.權利要求1-11中任一項的化合物用於製備藥物組合物的用途,其中所述藥物組合物用於治療糖尿病、銀屑病、肥胖症、移植排斥和炎症性神經病,包括T-細胞介導的自身免疫疾病,例如類風溼性關節炎和多發性硬化。
15.藥物組合物,所述組合物包含至少一種藥學上可接受的載體,或至少一種藥學上可接受的輔助物質,或其兩種或更多種的組合;和藥理學活性量的至少一種權利要求1-11中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽。
全文摘要
本發明涉及作為電壓門控性Kv1.3鉀通道阻斷劑的螺氮雜環庚烷-噁唑烷酮,含有這些化合物的藥物組合物,所述化合物的製備方法,用於其合成的新穎中間體的製備方法,和組合物的製備方法。本發明還涉及這種化合物和組合物的用途,尤其是將其給予病人以在對糖尿病、銀屑病、肥胖症、移植排斥和炎症性神經病,包括T*細胞介導的自身免疫疾病,例如類風溼性關節炎和多發性硬化的治療中實現治療效果的用途。所述化合物具有式(1),其中所述符號具有說明書中給出的含義
文檔編號C07D498/10GK102333782SQ200980149479
公開日2012年1月25日 申請日期2009年12月10日 優先權日2008年12月12日
發明者E·韋格納, J·H·M·蘭格, K·F·科勒, M·穆利納裡奇, P·斯米德, S·努納茲-加西亞 申請人:雅培衛生保健產品有限責任公司