一種苯酞類化合物用於製備預防癌症的藥物的用途的製作方法
2023-05-01 12:23:06 1
本發明為醫藥領域，涉及一種苯酞類化合物用於製備預防癌症的藥物的用途。
背景技術：
癌症的發生雖然可能來自各種不同原因，包含先天基因遺傳或後天環境、空氣汙染甚至個人生活飲食習慣等。然而，這些看似迥異的致癌因素之所以導致癌症的根本及共同原因實際上卻只有一個，即組織細胞的血氧量過低。
諾貝爾生理及醫學獎得主ottowarburg早在1930年代即已提出：當任何正常細胞的含氧量低於其正常需氧量的60％時即會轉化為癌性。如圖9所示，有腫瘤的小鼠，其癌發部位的po2顯著低於健康小鼠的同部位。而有腫瘤的小鼠的非癌發部位的po2亦低於健康小鼠的同部位。
雖然癌症長久以來被視為先天遺傳性的疾病，然而越來越多的科學證據亦顯示，癌症其實為一種代謝疾病。各種後天環境因子，包括空氣汙染、空汙中的pm2.5、加工食品等等，都可能成為致癌因子。其中戶外空氣汙染及其當中的懸浮微粒已在2013年由世界衛生組織(who)正式宣布為致癌因子，其中以氣動粒徑(aerodynamicdiameter)在2.5微米以下的細懸浮微粒pm2.5對健康危害最劇。此外who亦於2015年正式宣布將加工處理過後的肉類宣告為致癌因子，且易導致大腸癌、胰腺癌、及前列腺癌等的發生。這些致癌因子中往往富含具高度氧化性的化學物質，例如活性含氧物質(reactiveoxygenspecies,ros)或活性含氮物質(reactivenitrogenspecies,rns)，可能與血紅蛋白作用，造成血紅蛋白的氧化傷害，進而破壞血紅蛋白的結構，使其輸送氧氣的效率降低，導致組織細胞含氧量下降。一旦組織細胞的含氧量低於其正常需氧量的60％時，即可能會發生惡性病變轉化為癌性細胞。
因此，如能將體內細胞的含氧量持續控制在其正常需氧量的60％以上時，將可能避免正常細胞轉變成癌細胞。
血紅蛋白(hemoglobin，簡稱hb)為紅血球細胞中，用以攜帶、運送氧氣的蛋白質，可以將氧氣自呼吸道及肺部等呼吸器官輸送並釋放至人體內各器官及周邊細胞組織，使各器官及周邊細胞組織得以獲得足夠的氧氣，以維持各器官及周邊細胞組織的正常生理功能。
正常成人血紅蛋白系由α1、α2、β1及β2等四個次單元(subunit)所組成的四聚體α2β2，各次單元內是藉由次單元內氫鍵(intra-subunithydrogenbond)等分子間作用力，以穩定各次單元的二級及三級結構(secondaryandtertiarystructures)，而各次單元的間另可以形成次單元間氫鍵(inter-subunithydrogenbond)，使前述四個次單元可以共同形成四級結構(quaternarystructure)。
血紅蛋白的四級結構存在高氧親合力的鬆弛態(relaxedform，r態)及低氧親合力的緊張態(tensedform，t態)兩種不同的構型，當血紅蛋白經血液循環運送至肺部時，血紅蛋白可以與氧氣結合，進而攜帶氧氣並呈現r態，並隨著血液循環運送至各器官及周邊組織，並且受到各器官及周邊組織的ph、二氧化碳濃度、2,3-bpg濃度等異構因子的影響，使血紅蛋白釋放氧氣至各器官及周邊組織中並轉換為對氧氣親和力較低的t態。
2,3-二磷酸甘油酸(2,3-bisphosphorglycerate(2,3-bpg)或2,3-diphosphoglycerate(2,3-dpg)，以下用2,3-bpg)是血紅蛋白的內源異構因子，為人體內紅血球中除了負責攜帶及輸送氧氣的血紅蛋白以外最重要的物質。2,3-bpg通過與hb的β1及β2兩個次單元間的作用精密地調控血紅蛋白的構型，使hb穩定於對氧親和力較小的t態，藉此降低血紅蛋白對氧的親合力，協助血紅蛋白將氧氣有效釋放至體內各器官及組織細胞。
技術實現要素：
本發明利用苯酞類化合物做為2,3-二磷酸甘油酸替代物來協助提升血紅蛋白釋放氧氣的能力以提升細胞含氧量，並藉此將各器官及周邊組織細胞的血氧含量控制在安全範圍以內使其不至轉變成癌性細胞。本發明將利用苯酞類化合物做為癌症預防用藥，可適用於有家族遺傳的癌症病史或癌症好發族群等可能有罹患癌症風險的高危險族群。
癌症好發的危險族群包含具有家族遺傳的癌症病史者、持續性暴露於致癌環境者、及經常性攝取加工食品者。致癌環境中包含許多致癌因子，例如pm2.5懸浮粒子、空氣汙染因子。
本發明可藉由定期密切追蹤可能罹患癌症風險的高危險族群的器官及細胞組織的含氧量，並根據個體所需提升的含氧量程度高低給藥，預防各器官組織細胞的血氧含量降到低於正常需氧量的60％以下，藉以防止正常細胞變性成癌細胞。
故本發明的主要目的為提供一種苯酞類化合物用於製備預防癌症的藥物的用途，其中該苯酞類化合物具有提升一受施者的血紅蛋白釋氧率的功效。本發明的用途藉由改變血紅蛋白的釋氧率，達到提升組織細胞中血氧量，預防各器官組織細胞的血氧含量降到低於正常需氧量的60％以下，藉以防止正常細胞變性成癌細胞。
該苯酞類化合物為任何包含苯酞官能基分子結構特徵的化合物，如圖8所示，圈起處為苯酞官能基分子結構，其特徵為一內環的氧原子及相鄰的酮。
本發明的苯酞類化合物不僅可以替代、補足受施者的2,3-bpg，也可以與2,3-bpg發生協同作用，而具有加乘提升血紅蛋白釋氧效率的功效(如圖1)。
血紅蛋白與氧親和力高低，常用p50表示。p50是使氧飽和度達到50％時所需的氧分壓。正常成人p50約為3.59kpa(27mmhg)。血液pco2升高、ph降低或紅細胞內2,3-bpg含量增加，都可使血紅蛋白氧親和力降低，使氧合平衡曲線右移，p50增大(如圖2)；反之，當血紅蛋白對氧親和力升高，會引發氧合平衡曲線左移，p50變小。
正常狀況下，人類一般細胞的po2(氧分壓)大約為9.9-19mmhg(j.cell.mol.med.,15,1239-1253(2011))，但透過觀察血紅蛋白氧合平衡曲線在固定氧分壓下不同濃度的2,3-bpg對血氧飽和度的影響(如圖3)，可更清楚了解到2,3-bpg對血紅蛋白釋氧率的提升效果。在施加12mm2,3-bpg後(圖3)在氧分壓固定在20mmhg狀態下，血紅蛋白的氧飽和度從不含2,3-bpg的血紅蛋白的大約80％(圖3)降至35％，也就是釋氧率從20％提升至65％。
在一較佳實施例中，苯酞類化合物可以發揮類似2,3-bpg的功能有效地提升血紅蛋白的p50值，即降低血紅蛋白的對氧親和力，且越高濃度的苯酞類化合物，其p50越高，對氧親和力越低(如圖4)。
在另一實施例中，沒有苯酞類化合物存在的下，需要約4mm的2,3-bpg使血紅蛋白的p50達到18.8mmhg；而給予苯酞類化合物後，僅需約0.6-1.2mm的2,3-bpg即可達到接近或更高的p50(如圖5)。
在另一實施例中，如圖6所示，於po2＝20mmhg/1.2mm的2,3-bpg情況下，氧飽和度約為60％，但施予了額外的苯酞類化合物後，血氧飽和度降至約47％，也就是說釋氧率從40％提升至53％。因此可以證實苯酞類化合物可以協助受施者的2,3-bpg，使血紅蛋白在同樣氧分壓生理條件下釋放出較多氧氣。
故本發明提供一種苯酞類化合物用於製備預防癌症的藥物的用途，其中該苯酞類化合物具有提升一受施者的血紅蛋白釋氧率的功效。本發明藉由改變血紅蛋白的釋氧率，達到提升組織細胞中血氧量，以預防各器官組織細胞的血氧含量降到低於正常需氧量的60％以下，藉此防止正常細胞變性成癌細胞。且該苯酞類化合物與2,3-bpg具有加乘的功效。
附圖說明
圖1為苯酞化合物與2,3-bpg的加乘作用程度圖；a：z-藳本內酯；b：洋川芎內酯i。
圖2為在不同濃度的2,3-bpg(0-12mm)之下，血紅蛋白的氧合平衡曲線，顯示2,3-bpg濃度越高時，血紅蛋白的氧合平衡曲線越向右移，且p50值越高；曲線代表意義由左至右分別為純血紅蛋白(purehb)，做為控制組、0.6mm2,3-bpg、1.2mm2,3-bpg、4.0mm2,3-bpg、8.0mm2,3-bpg、及12.0mm2,3-bpg。
圖3顯示在不同濃度的2,3-bpg(0-12mm)下，血紅蛋白的氧合曲線以及其對應到人類腦部組織、一般細胞、及肺泡在不同生理氧分壓條件下其血氧飽和分率受2,3-bpg調控改變情形；曲線代表意義由左至右分別為純血紅蛋白(purehb)，做為控制組、0.6mm2,3-bpg、1.2mm2,3-bpg、4.0mm2,3-bpg、8.0mm2,3-bpg、及12.0mm2,3-bpg。
圖4顯示血紅蛋白的p50隨著不同的苯酞化合物的濃度提升而上升，代表血紅蛋白的對氧親和力下降，釋氧率上升。
圖5顯示即使在較低的2,3-bpg含量的狀況下，不同苯酞類化合物可協助調控血紅蛋白，使hb達到正常的p50。
圖6為血紅蛋白的氧合平衡曲線受2,3-bpg及苯酞類化合物協同調控，顯示苯酞類化合物可以協助2,3-bpg使血紅蛋白在氧分壓不變狀況下降低血氧飽和分率、提升釋氧率；曲線代表意義由左至右分別為純血紅蛋白(purehb)，做為控制組、1.2mm2,3-bpg、1.2mm2,3-bpg及1.2mm苯酞類化合物、1.2mm2,3-bpg及4.0mm苯酞類化合物。
圖7a至7l為12種苯酞類化合物的結構式；7a：z-丁烯基苯酞；7b：z-藳本內酯；7c：洋川芎內酯a；7d：洋川芎內酯h；7e：洋川芎內酯i；7f：洋川芎內酯f；7g：e-丁烯基苯酞；7h：e-藳本內酯；7i：3-丁基苯酞；7j：3-丁烯基-4羫基苯酞；7k：6,7-二羫基藳本內酯；7l：6,7-環氧藳本內酯。
圖8為苯酞化合物官能基分子結構示意圖。
圖9為健康的小鼠與癌症小鼠的癌發部位解剖圖及po2分布對照圖；a：健康小鼠解剖圖；b：健康小鼠的po2；c：癌症小鼠解剖圖；d：癌症小鼠的po2；e：po2量化表。
具體實施方式
為了能夠更清楚地理解本發明的技術內容、特徵、及優點，特舉以下實施例並配合圖式詳細說明，但以下實施例並非用於限制本發明。
本發明所述的苯酞類化合物，為任何包含苯酞分子結構特徵的化合物，如，z-丁烯基苯酞(z-butylidenephthalide)(圖7a)、z-藳本內酯(z-ligustilide)(圖7b)、洋川芎內酯a(senkyunolidea)(圖7c)、洋川芎內酯h(senkyunolideh)(圖7d)、洋川芎內酯i(senkyunolidei)(圖7e)、洋川芎內酯f(senkyunolidef)(圖7f)、e-丁烯基苯酞(e-butylidenephthalide)(圖7g)、e-藳本內酯(e-ligustilide)(圖7h)、3-丁基苯酞(3-butylphthalide)(圖7i)、3-丁烯基-4羫基苯酞(3-butylidene-4-hydrophthalide)(圖7j)、6,7-二羫基藳本內酯(6,7-dihydroxyligustilide)(圖7k)、及6,7-環氧藳本內酯(6,7-epoxyligustilide)(圖7l)中的一種或多種組合。
血紅蛋白與氧親和力高低，常用p50表示。p50是使氧飽和度達到50％時所需的氧分壓。正常成人p50約為3.59kpa(27mmhg)。血液pco2升高、ph降低或紅細胞內2,3-bpg含量增加，都可使血紅蛋白氧親和力降低，使氧合平衡曲線右移，p50增大(如圖2)；反之，當血紅蛋白對氧親和力升高，會引發氧合平衡曲線左移，p50變小。
正常狀況下，人類一般細胞的po2(氧分壓)大約為9.9-19mmhg(j.cell.mol.med.,15,1239-1253(2011))，但透過觀察血紅蛋白氧合平衡曲線在固定氧分壓下不同濃度的2,3-bpg對血氧飽和度的影響(如圖3)，可更清楚了解到2,3-bpg對血紅蛋白釋氧率的提升效果。在施加12mm2,3-bpg後(圖3)在氧分壓固定在20mmhg狀態下，血紅蛋白的氧飽和度從不含2,3-bpg的血紅蛋白的大約80％(圖3)降至35％，也就是釋氧率從20％提升至65％。
在一較佳實施例中，苯酞類化合物可以發揮類似2,3-bpg的功能有效地提升血紅蛋白的p50值，即降低血紅蛋白的對氧親和力，且越高濃度的苯酞類化合物，其p50越高，對氧親和力越低(如圖4)。
在另一實施例中，沒有苯酞類化合物存在之下，需要約4mm的2,3-bpg使血紅蛋白的p50達到18.8mmhg；而給予苯酞類化合物後，僅需約0.6-1.2mm的2,3-bpg即可達到接近或更高的p50(如圖5)。
在另一實施例中，如圖6所示，於po2＝20mmhg/1.2mm的2,3-bpg情況下，氧飽和度約為60％，但施予了額外的苯酞類化合物後，氧飽和度降至約47％，也就是說釋氧率從40％提升至53％。因此可以證實苯酞類化合物可以協助受施者的2,3-bpg，使血紅蛋白在生理氧分壓不變狀況下釋出較多氧氣，藉此提升組織細胞含氧量，避免組織細胞的含氧量低於可能導致癌變的臨界範圍，即正常需氧量的60％。
在一實施例中，該苯酞類化合物更可以與能夠穩定帶氧血紅蛋白呈於t態並有效降低血紅蛋白對氧親和力的他種化合物共同使用，進而提升受施者血紅蛋白的釋氧效率。
在一實施例中，可額外將2,3-bpg與該苯酞類化合物所製備的藥物共同投予一受施者，投予方式包含：注射。
在另一實施例中，該藥物可另包含2,3-bpg。
在一實施例中，該苯酞類化合物所製備的藥物投予方式包含：口服及注射，以提升受施者的血紅蛋白釋氧率。
在另一實施例中，該藥物可偕同其他癌症治療方式投予一患者，作為輔助治療的用途，其投藥方式包含：口服、注射或噴霧。
綜合上述，本發明提供了一種苯酞類化合物用於製備預防癌症的藥物的用途，其中該苯酞類化合物具有提升一受施者的血紅蛋白釋氧率的功效。本發明的用途藉由改變血紅蛋白的釋氧率，達到提升各器官組織細胞的含氧量，預防各器官組織細胞的氧含量降到低於正常需氧量的60％以下，藉以防止正常細胞變性成癌細胞。
雖然本發明已利用上述較佳實施例揭示，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者在不脫離本發明的精神和範圍的內，相對上述實施例進行各種更動與修改仍屬本發明所保護的技術範疇，因此本發明的保護範圍當視後附的申請專利範圍所界定者為準。