一種沃尼妙林鹽酸鹽的結晶方法
2023-04-27 09:52:51 2
專利名稱：一種沃尼妙林鹽酸鹽的結晶方法
技術領域：
本發明提供了一種沃尼妙林鹽酸鹽的結晶方法。
背景技術：
沃尼妙林(Valnemulin)屬動物專用第二代截短側耳素類(pleuromutilins)半合成抗生素，屬萜烯類，與泰妙菌素屬同一類藥物。主要用於防治豬、牛、羊及家禽的支原體病和革蘭氏陽性菌感染。1984年首先由Sandoz公司利用pleuromutilin為原料半合成的抗生素。由於沃尼妙林不穩定，臨床上一般將其製成沃尼妙林鹽酸鹽預混劑使用。1999年， 沃尼妙林鹽酸鹽預混劑在美國首次上市，商品名Econor。它同時也是第一個全歐洲批准的獸用藥物預混劑，被列為獸用處方藥。US5164526採用噴霧乾燥法製得沃尼妙林鹽酸鹽固體；CN101597248和 CN101735123均採用凍幹法製得沃尼妙林鹽酸鹽固體。但是上述的兩種方法均存在明顯的局限性首先，這兩種方法僅僅是一個脫去溶劑的過程，對產品沒有提純作用，因此對沃尼妙林鹽酸鹽水溶液的含量要求很高；其次，沃尼妙林鹽酸鹽水溶液呈較強的酸性，而噴霧乾燥設備的主體材質一般為不鏽鋼，長期使用對設備的腐蝕很嚴重；最後，噴霧乾燥設備和凍幹設備價格昂貴，能耗高，使用成本和維護成本較高。
發明內容
本發明提供了一種較為簡便經濟的製備沃尼妙林鹽酸鹽結晶的方法，具體的技術特徵如下
將沃尼妙林溶於有機溶劑中，再加入一定量的乾燥氯化氫氣體或氯化氫有機溶液，析出晶體，收集所得的晶體，乾燥，得到沃尼妙林鹽酸鹽。所述的有機溶劑為醚、苯的衍生物、滷代烷烴以及上述有機溶劑的任意組合。所述的醚為甲基叔丁基醚、乙醚、四氫呋喃，優選甲基叔丁基醚。所述的苯的衍生物為甲苯、二甲苯。所述的滷代烷烴為廣3個碳原子的滷代烷烴。所述的滷代烷烴為二氯甲烷、三氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷。所述的加入乾燥氯化氫氣體或氯化氫有機溶液的溫度為_20°C _50°C，優選 0-20 °C。所述的氯化氫溶液為氯化氫溶解於有機溶劑中所得到的溶液，該有機溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丁醇、丙酮、甲乙酮、丁酮、二氯甲烷、氯仿的一種或它們的任意組合，優選甲醇或乙醇。所述的沃尼妙林與氯化氫的物質的量比為1:0. 5-1:50，優選1:10-1:20。本發明提供的製備沃尼妙林鹽酸鹽結晶方法與現有公開的方法相比，具有如下特點。
1、操作簡便，利用化學上通用的結晶技術製備沃尼妙林鹽酸鹽，適合工業上大規模生產。2、成本低廉，無需採用昂貴的設備，採用製藥行業普通的反應釜、離心機、乾燥機即可。3、對產品有提純效果。用本發明提供的方法製得的沃尼妙林鹽酸鹽的色譜含量比相應的沃尼妙林提高了 1_5%。
具體實施例方式實施例1
取10. Og (0. 017711101)沃尼妙林(朋^含量95. 0%)，完全溶解於IOOmL甲基叔丁基醚中，冷至0°C，攪拌下滴加21. 7g氯化氫的甲醇溶液(含氯化氫6. 5g，0. 178mol),滴加畢，攪拌2小時，減壓過濾，濾餅用適量甲基叔丁基醚漂洗，烘乾，得沃尼妙林鹽酸鹽10. Ig (收率 94. 9%，HPLC 含量 98. 2%)。實施例2
取10. Og (0. 0177mol)沃尼妙林(HPLC含量95. 0%)，完全溶解於IOOmL 二氯甲烷中， 冷至-20°C，攪拌下緩慢通入乾燥氯化氫0. 65g (0. 0178mol),通畢，攪拌2小時，減壓過濾，濾餅用適量甲基叔丁基醚漂洗，烘乾，得沃尼妙林鹽酸鹽7. Sg (收率73. 3%，HPLC含量 96. 5%) ο實施例3
取10. Og (0. 0177mol)沃尼妙林(HPLC含量95. 0%)，完全溶解於IOOmL甲苯中，升溫至40°C，攪拌下緩慢通入乾燥氯化氫12. 9g (0. 353mol)，通畢，攪拌2小時，減壓過濾，濾餅用適量甲基叔丁基醚漂洗，烘乾，得沃尼妙林鹽酸鹽9. Og (收率84. 6%，HPLC含量96. 8%)。實施例4
取10. Og (0. 0177mol)沃尼妙林(HPLC含量95. 0%)，完全溶解於IOOmL甲基叔丁基醚和甲苯的混合溶劑中(體積比1:1)，升溫至50°C，攪拌下緩慢通入乾燥氯化氫32. 3g (0. 885mol),通畢，攪拌2小時，減壓過濾，濾餅用適量甲基叔丁基醚漂洗，烘乾，得沃尼妙林鹽酸鹽9. 7g (收率91. 2%, HPLC含量97. 0%)。實施例5
取10. Og (0. 0177mol)沃尼妙林(HPLC含量95. 0%)，完全溶解於IOOmL甲基叔丁基醚中，保持溫度在20°C，攪拌下滴加43. Og氯化氫的乙醇溶液(含氯化氫12. 9g，0. 354mol)，滴加畢，攪拌2小時，減壓過濾，濾餅用適量甲基叔丁基醚漂洗，烘乾，得沃尼妙林鹽酸鹽9. 4g (收率 88. 3%，HPLC 含量 97. 8%)。實施例6
取10. Og (0. 0177mol)沃尼妙林(HPLC含量95. 0%)，完全溶解於IOOmL四氫呋喃中， 保持溫度在20°C，攪拌下滴加1. 08g氯化氫的甲醇溶液(含氯化氫0. 324g，0. 00888mol)，滴畢，攪拌2小時，減壓過濾，濾餅用適量四氫呋喃漂洗，烘乾，得沃尼妙林鹽酸鹽4. Sg (收率 45. 1%，HPLC 含量 97. 3%)。實施例7取10. 0g(0. 0177mol)沃尼妙林(HPLC含量95. 0%)，完全溶解於IOOmL氯仿中，保持溫度在5°C，攪拌下滴加1. 08g氯化氫的氯仿溶液(含氯化氫0. 324g,0. 00888mol )，滴畢，攪拌 2小時，減壓過濾，濾餅用適量四氫呋喃漂洗，烘乾，得沃尼妙林鹽酸鹽4. 8g (收率45. 1%, HPLC 含量 97. 3%) ο
實施例8
取10. Og (0. 0177mol)沃尼妙林(HPLC含量95. 0%)，完全溶解於IOOmL乙醚中，保持溫度在15°C，攪拌下滴加32. 2g氯化氫的甲醇溶液(含氯化氫9. 67g, 0. 265mol),滴畢，攪拌 2小時，減壓過濾，濾餅用適量乙醚漂洗，烘乾，得沃尼妙林鹽酸鹽9. 6g (收率90. 2%, HPLC 含量 98. 0%)。
權利要求
1.一種沃尼妙林鹽酸鹽的結晶方法，其特徵在於將沃尼妙林溶於有機溶劑中，再加入一定量的乾燥氯化氫氣體或氯化氫有機溶液，析出晶體，收集所得的晶體，乾燥，得到沃尼妙林鹽酸鹽。
2.如權利要求1所述的一種沃尼妙林鹽酸鹽的結晶方法，其特徵在於所述的有機溶劑為醚、苯的衍生物、滷代烷烴以及上述有機溶劑的任意組合。
3.如權利要求2所述的一種沃尼妙林鹽酸鹽的結晶方法，其特徵在於所述的醚為甲基叔丁基醚、乙醚、四氫呋喃，優選甲基叔丁基醚。
4.如權利要求2所述的一種沃尼妙林鹽酸鹽的結晶方法，其特徵在於所述的苯的衍生物為甲苯、二甲苯。
5.如權利要求2所述的一種沃尼妙林鹽酸鹽的結晶方法，其特徵在於所述的滷代烷烴為1 3個碳原子的滷代烷烴。
6.如權利要求2或5所述的一種沃尼妙林鹽酸鹽的結晶方法，其特徵在於所述的滷代烷烴為二氯甲烷、三氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷。
7.如權利要求1所述的一種沃尼妙林鹽酸鹽的結晶方法，其特徵在於所述的加入乾燥氯化氫氣體或氯化氫有機溶液的溫度為_20°C -50°C，優選0-20°C。
8.如權利要求1所述的一種沃尼妙林鹽酸鹽的結晶方法，其特徵在於所述的氯化氫溶液為氯化氫溶解於有機溶劑中所得到的溶液，該有機溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、 丁醇、丙酮、甲乙酮、丁酮、二氯甲烷、氯仿的一種或它們的任意組合，優選甲醇或乙醇。
9.如權利要求1所述的一種沃尼妙林鹽酸鹽的結晶方法，其特徵在於所述的沃尼妙林與氯化氫的物質的量比為1:0. 5-1:50，優選1:10-1:20。
全文摘要
本發明主要公開了一種沃尼妙林鹽酸鹽的結晶方法，將沃尼妙林溶於有機溶劑中，再加入一定量的乾燥氯化氫氣體或氯化氫有機溶液，析出晶體，收集所得的晶體，乾燥，得到沃尼妙林鹽酸鹽。本發明操作簡便，適合工業上大規模生產，成本低廉，對產品有提純效果。用本發明提供的方法製得的沃尼妙林鹽酸鹽的色譜含量比相應的沃尼妙林提高了1-5％。
文檔編號C07C319/28GK102225906SQ20111012242
公開日2011年10月26日 申請日期2011年5月12日 優先權日2011年5月12日
發明者付君平, 侯仲軻, 姚禮高, 楊訓, 王霞, 邱家軍, 韓利華 申請人:浙江國邦藥業有限公司