用於癌症靶向治療的小分子配體-藥物軛合物的製作方法

2023-05-28 01:05:56 3

專利名稱：用於癌症靶向治療的小分子配體-藥物軛合物的製作方法
用於癌症靶向治療的小分子配體-藥物軛合物 關於聯邦政府贊助研究或研發的聲明本發明是在國家科學基金頒發的授權號0748834和國立癌症研究所的授權號 CA-119338下得到政府支持而完成。政府對本發明具有一些權利。
背景技術：
癌症是美國人死亡的第二首要原因。大多數死於癌症的人是由沒有有效治療方法 的轉移導致的。改善藥物向癌細胞的遞送對於研究患者的有效化學治療是關鍵性的。一種 途徑是合成有希望的藥物與靶向配體的化學軛合物，其中所述靶向配體識別癌細胞表面上 獨特的生物標記。不幸的是，由於癌細胞表面生物標記的不均一性和進化性以及靶向配體 較大的化學結構，儘管有希望，但從技術和轉譯(translation)的觀點來看，這種類型的靶 向途徑仍然是一種挑戰。需要對癌症具有特異性的改善的藥物遞送系統，它具有負載藥物的時間依賴性釋 放，所釋放的藥物能誘導對癌細胞的最大化殺滅，但對正常宿主細胞幾乎不或不會產生損害。發明綜述本發明提供小分子軛合化合物，包含靶向配體；治療劑和/或顯像劑；和將配體 連接到治療劑和/或顯像劑上的連接子。在一些實施方案中，所述靶向配體包含吸電子基團或給電子基團。在其他實施方案中，所述靶向配體包含吲哚部分；多烯(polyen)部分；和側鏈部 分。在一些實施方案中，所述吲哚部分、多烯部分和/或側鏈部分包含軛合順應性的 官能團。在各種實施方案中，所述軛合順應性的官能團可以選自OH、NH2、SH*COOH。在一些實施方案中，所述吲哚部分和多烯部分如下式所示其中E表示多烯部分，R1A2和R3各自獨立地選自=OH ；NH2 ；SH ；COOH ；H ；C1-C15 ^ 基，並任選被一個或多個含氮基團、含氧基團、含硫或滷素原子取代；烷氧基，並任選被一個 或多個含氮基團、含氧基團、含硫或滷素原子取代；芳基，並任選被一個或多個雜原子或取 代基取代；芳香環，並任選被一個或多個雜原子或取代基取代；非芳香環，並任選被一個或 多個雜原子或取代基取代；氧基(oxy)；羰基；烯基；硝基；和氨基。在一些實施方案中，所述多烯部分可以是被選自0H、NH2、SH和COOH的取代基取代 的多烯。在一些實施方案中，所述多烯部分可以是二烯、三烯或四烯，並任選被一個或多個 雜原子或取代基取代；任選包含芳基，所述芳基任選被一個或多個雜原子或取代基取代；任選包含芳香環，所述芳香環任選被一個或多個雜原子或取代基取代；或任選包含非-芳 香環，所述非-芳香環任選被一個或多個雜原子或取代基取代，其中一個或多個取代基選 自 0H、NH2、SH 禾口 C00H。在一些實施方案中，所述側鏈部分和吲哚部分如下式所示
權利要求
1.一種小分子軛合化合物，包含靶向配體；治療劑和/或顯像劑；和將配體連接到治療劑和/或顯像劑上的連接子。
2.權利要求1的化合物，其中該靶向配體包含吸電子基團或給電子基團。
3.權利要求1的化合物，其中該靶向配體包含吲哚部分；多烯部分；和側鏈部分。
4.權利要求1的化合物，其中吲哚部分、多烯部分和/或側鏈部分包含軛合順應性的官 能團。
5.權利要求4的化合物，其中軛合順應性的官能團選自OH、NH2,SH和COOH。
6.權利要求3的化合物，其中吲哚部分和多烯部分如下式所示母其中E表示多烯部分，R1、R2和R3各自獨立地選自=OH ；NH2 ；SH ；COOH ；H ；C1-C15烷基， 並任選被一個或多個含氮基團、含氧基團、含硫或滷素原子取代；烷氧基，並任選被一個或 多個含氮基團、含氧基團、含硫或滷素原子取代；芳基，並任選被一個或多個雜原子或取代 基取代；芳香環，並任選被一個或多個雜原子或取代基取代；非芳香環，並任選被一個或多 個雜原子或取代基取代；氧基；羰基；烯基；硝基；和氨基。
7.權利要求3的化合物，其中多烯部分是被選自OH、NH2,SH和COOH的取代基取代的 多火布ο
8.權利要求3的化合物，其中多烯部分是二烯、三烯或四烯，並任選被一個或多個雜原 子或取代基取代；任選包含芳基，所述芳基任選被一個或多個雜原子或取代基取代；任選 包含芳香環，所述芳香環任選被一個或多個雜原子或取代基取代；或任選包含非_芳香環， 所述非_芳香環任選被一個或多個雜原子或取代基取代，其中所述一個或多個取代基選自 OH, NH2, SH 禾口 COOH0
9.權利要求3的化合物，其中側鏈部分和吲哚部分如下式所示
10.權利要求3的化合物，其中吲哚部分選自
11.權利要求3的化合物，其中多烯部分和吲哚部分選自
12.權利要求3的化合物，其中側鏈部分和吲哚部分選自
13.權利要求1的化合物，其中靶向配體是連接兩個脂肪族吲哚的多烯。
14.權利要求13的化合物，其中多烯包含2-4個共軛雙鍵。
15.權利要求1的化合物，其中靶向配體是花青染料。
16.權利要求15的化合物，其中花青染料是
17.權利要求15的化合物，其中花青染料選自
18.權利要求1的化合物，其中靶向配體是IR-783或其衍生物。
19.權利要求18的化合物，其中IR-783的衍生物選自S2-I3_E2、S4c-Il_E4cCl、 S1-I2-E3, S1-I4-E3CU S1-I1-E3, S5c_Il_E4cCl, S5_Il_E4cCl, S3_Il_E4cCl, S4s-Il-E4cba、S3p_Il_E4cCl、S4ac-Il_E4cCl、S3-I1-E3 和 S2-Il_E4cCl。
20.權利要求1的化合物，其中所述靶向配體是最大螢光發射波長大於700nm的染料。
21.權利要求1的化合物，其中連接子選自琥珀酸酯、胺基酸、肽、二酸、二胺、二 醇、酐、CN、能點擊反應的炔基、環氧、胼、疊氮、醛、酮、磺酸、磷酸、phosphoamidite、胍、短 (C1-C6)烷基、芳香基、酯、醯胺、脲、硫脲、咪唑、咪唑衍生物、硫酯、丙烯酸酯、硫醚、二硫代 酸酯、硒化物和苯基硒化物、二烯、二酮、嘧啶、嘌呤、雜環結構、冠醚、酚二氮烯、硝基苯、硝 基苯衍生物、碘或溴、單糖、寡糖、azirine、二苯甲酮、聯吡啶、聯苯酚、氨基苯酚、能作為電 化學交聯劑的吲哚衍生物、放射性原子和放射性原子的螯合劑。
22.權利要求1的化合物，其中治療劑選自能靶向於細胞生長、存活、血管發生、粘連、 遷移、侵入、轉移、細胞周期進程和/或細胞分化的抗癌藥；能靶向於細胞生長、存活、血管 發生、粘連、遷移、侵入、轉移、細胞周期進程和/或細胞分化的小分子藥物；用於轉移性骨癌治療的二碳磷酸鹽藥物；肽治療劑及其組合。
23.權利要求22的化合物，還包含能在腫瘤微環境中識別腫瘤間質、腫瘤細胞和/或基 質的配體。
24.權利要求23的化合物，其中能在腫瘤微環境中識別腫瘤間質、腫瘤細胞和/或基 質的配體選自識別細胞表面整聯蛋白受體的RGD肽、識別細胞表面生長因子受體的生長因 子、能識別功能性細胞表面的肽和能識別功能性細胞表面的小分子底物。
25.權利要求22的化合物，其中所述抗癌藥選自氨魯米特、門冬醯胺酶、博來黴素、 白消安、卡鉬、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、順鉬(順-DDP)、環磷醯胺、鹽酸阿糖胞苷、達 卡巴嗪、更生黴素、鹽酸柔紅黴素、鹽酸多柔比星、雌氮芥磷酸鈉、依託泊苷(VP-16)、氟尿 嘧啶脫氧核苷、氟尿嘧啶(5-FU)、氟他胺、羥基脲、羥基脲、異環磷醯胺、幹擾素α _2a、幹擾 素α-2b、醋酸亮丙瑞林、洛莫司汀(CCNU)、鹽酸氮芥、美法侖、巰嘌呤、美司鈉、甲氨蝶呤 (MTX)、絲裂黴素、米託坦(o. p』 -DDD)、鹽酸米託蒽醌、奧曲肽、普卡黴素、鹽酸甲基苄胼、鏈 脲黴素、檸檬酸他莫昔芬、硫鳥嘌呤、噻替哌、硫酸長春鹼、硫酸長春新鹼、安吖啶(m-AMSA)、 阿扎胞苷，六甲蜜胺(HMM)、白細胞介素2、米託胍腙(甲基-GAG，甲基乙二醛雙-丙咪腙 (MGBG)、噴司他丁、司莫司汀(甲基-CCNU)、替尼泊苷(VM-26)、紫杉醇、多西紫杉醇、紫杉 烷、長春地辛和硫酸鹽。
26.權利要求1的化合物，其中所述治療劑是紫杉醇或多西紫杉醇。
27.權利要求22的化合物，其中小分子藥物選自抗體、反義核苷酸、小幹擾RNA和微RNA。
28.權利要求22的化合物，其中二碳磷酸鹽藥物是zolendrate或palmedranate.
29.權利要求22的化合物，其中肽治療劑是環孢素或生長抑素。
30.權利要求1的化合物，其中該化合物是S4s-Il-E4cCl-Suc-多西紫杉醇或 S4s-Il-E4cCl-Suc-紫杉醇。
31.權利要求1的化合物，其中治療劑是α輻射體。
32.權利要求31的化合物，其中α輻射體是鐳-223、鈾-238、釷-232、釙-210或 鐧-225。
33.權利要求1的化合物，其中顯像劑是正電子發射體層攝影術(PET)顯像劑或核磁共 振顯像(MRI)造影劑。
34.權利要求33的化合物，其中PET顯像劑是氟-18(F-18)、碳-11 (C-Il)、 氮-13 (N-13)或氧-15 (0-15)。
35.權利要求33的化合物，其中MRI造影劑是釓。
36.一種在需要的患者中治療癌症的方法，包括提供小分子軛合化合物，所述化合物包含靶向配體；治療劑和/或顯像劑；和將配體連接到治療劑和/或顯像劑上的連接子。
37.權利要求36的方法，其中靶向配體包含吸電子基團或給電子基團。
38.權利要求36的方法，其中靶向配體包含吲哚部分；多烯部分；和側鏈部分。
39.權利要求36的方法，其中吲哚部分、多烯部分和/或側鏈部分包含軛合順應性的官 能團。
40.權利要求39的方法，其中軛合順應性的官能團選自OH、NH2,SH和COOH。
41.權利要求38的方法，其中吲哚部分和多烯部分如下式所示其中E表示多烯部分，R1、R2和R3各自獨立地選自=OH ；NH2 ；SH ；COOH ；H ；C1-C15烷基， 並任選被一個或多個含氮基團、含氧基團、含硫或滷素原子取代；烷氧基，並任選被一個或 多個含氮基團、含氧基團、含硫或滷素原子取代；芳基，並任選被一個或多個雜原子或取代 基取代；芳香環，並任選被一個或多個雜原子或取代基取代；非_芳香環，並任選被一個或 多個雜原子或取代基取代；氧基；羰基；烯基；硝基；和氨基。
42.權利要求38的方法，其中多烯部分是被選自OH、NH2,SH和COOH的取代基取代的 多火布ο
43.權利要求38的方法，其中多烯部分是二烯、三烯或四烯，並任選被一個或多個雜原 子或取代基取代；任選包含芳基，所述芳基任選被一個或多個雜原子或取代基取代；任選 包含芳香環，所述芳香環任選被一個或多個雜原子或取代基取代；或任選包含非_芳香環， 所述非_芳香環任選被一個或多個雜原子或取代基取代，其中一個或多個取代基選自0Η、 NH2、SH 禾口 COOH0
44.權利要求38的方法，其中側鏈部分和吲哚部分如下式所示
45.權利要求38的方法，其中吲哚部分選自
46.權利要求38的方法，其中多烯部分和吲哚部分選自
47.權利要求38的方法，其中側鏈部分和吲哚部分選自
48.權利要求36的方法，其中靶向配體是連接兩個脂肪族吲哚的多烯。
49.權利要求48的方法，其中多烯包含2-4個共軛雙鍵。
50.權利要求36的方法，其中靶向配體是花青染料。
51.權利要求50的方法，其中花青染料是
52.權利要求51的方法，其中花青染料選自
53.權利要求36的方法，其中靶向配體是IR-783或其衍生物。
54.權利要求53的方法，其中IR-783衍生物選自S2-I3_E2、S4c-Il_E4cCl、 S1-I2-E3, S1-I4-E3C1, S1-I1-E3, S5c_Il_E4cCl, S5_Il_E4cCl, S3_Il_E4cCl, S4s-11-E4cba、S3p_Il_E4cCl、S4ac_Il_E4cCl、S3-11-E3 和 S2-Il_E4cCl。
55.權利要求36的方法，其中所述靶向配體是是最大螢光發射波長大於700nm的染料。
56.權利要求36的方法，其中所述連接子選自琥珀酯、胺基酸、肽、二酸、二胺、二 醇、酐、CN、能點擊反應的炔基、環氧、胼、疊氮、醛、酮、磺酸、磷酸、phosphoamidite、胍、短 (C1-C6)烷基、芳香基、酯、醯胺、脲、硫脲、咪唑、咪唑衍生物、硫酯、丙烯酸酯、硫醚、二硫代 酸酯、硒化物和苯基硒化物、二烯、二酮、嘧啶、嘌呤、雜環結構、冠醚、酚二氮烯、硝基苯、硝 基苯衍生物、碘或溴、單糖、寡糖、azirine、二苯甲酮、聯吡啶、聯苯酚、氨基苯酚、能作為電 化學交聯劑的吲哚衍生物、放射性原子和放射性原子的螯合劑。
57.權利要求36的方法，其中治療劑選自能靶向於細胞生長、存活、血管發生、粘連、 遷移、侵入、轉移、細胞周期進程和/或細胞分化的抗癌藥；能靶向於細胞生長、存活、血管發生、粘連、遷移、侵入、轉移、細胞周期進程和/或細胞分化的小分子藥物；用於轉移性骨 癌治療的二碳磷酸鹽藥物；肽治療劑及其組合。
58.權利要求57的方法，還包含能在腫瘤微環境中識別腫瘤間質、腫瘤細胞和/或基質 的配體。
59.權利要求58的方法，其中能在腫瘤微環境中識別腫瘤間質、腫瘤細胞和/或基質的 配體選自識別細胞表面整聯蛋白受體的RGD肽、識別細胞表面生長因子受體的生長因子、 能識別功能性細胞表面的肽和能識別功能性細胞表面的小分子底物。
60.權利要求57的方法，其中所述抗癌藥選自氨魯米特、門冬醯胺酶、博來黴素、白 消安、卡鉬、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、順鉬(順-DDP)、環磷醯胺、鹽酸阿糖胞苷、達卡 巴嗪、更生黴素、鹽酸柔紅黴素、鹽酸多柔比星、雌氮芥磷酸鈉、依託泊苷(VP-16)、氟尿嘧 啶脫氧核苷、氟尿嘧啶(5-FU)、氟他胺、羥基脲、羥基脲、異環磷醯胺、幹擾素α _2a、幹擾 素α-2b、醋酸亮丙瑞林、洛莫司汀(CCNU)、鹽酸氮芥、美法侖、巰嘌呤、美司鈉、甲氨蝶呤 (MTX)、絲裂黴素、米託坦(o. p』 -DDD)、鹽酸米託蒽醌、奧曲肽、普卡黴素、鹽酸甲基苄胼、鏈 脲黴素、檸檬酸他莫昔芬、硫鳥嘌呤、噻替哌、硫酸長春鹼、硫酸長春新鹼、安吖啶(m-AMSA)、 阿扎胞苷，六甲蜜胺(HMM)、白細胞介素2、米託胍腙(甲基-GAG，甲基乙二醛雙-丙咪腙 (MGBG)、噴司他丁、司莫司汀(甲基-CCNU)、替尼泊苷(VM-26)、紫杉醇、多西紫杉醇、紫杉 烷、長春地辛和硫酸鹽。
61.權利要求36的方法，其中所述治療劑是紫杉醇或多西紫杉醇。
62.權利要求57的方法，其中小分子藥物選自抗體、反義核苷酸、小幹擾RNA和微RNA。
63.權利要求57的方法，其中二碳磷酸鹽藥物是zolendrate或palmedranate。
64.權利要求57的方法，其中肽治療劑是環孢素或生長抑素。
65.權利要求36的方法，其中該化合物是S4s-Il-E4cci-Suc-多西紫杉醇或 S4s-Il-E4cCl-Suc-紫杉醇。
66.權利要求36的方法，其中治療劑是α輻射體。
67.權利要求66的方法，其中α輻射體是鐳-223、鈾-238、釷-232、釙-210或錒-225。
68.權利要求36的方法，其中顯像劑是正電子發射體層攝影術(PET)顯像劑或核磁共 振顯像(MRI)造影劑。
69.權利要求68的方法，其中PET顯像劑是氟-18(F-18)、碳-11 (C-Il)、氮-13 (Ν-13) 或氧-15 (0-15).
70.權利要求68的方法，其中MRI造影劑是釓。
71.一種在需要的患者中消滅循環腫瘤細胞的方法，包括提供權利要求1的化合物；和給該患者施用有效量的化合物，減少或防止癌細胞後續粘連和/或外滲形成轉移性沉 積物。
72.—種在癌組織中確定藥物濃度的方法，包括提供權利要求1的化合物；給需要的患者施用所述化合物或將該化合物與組織接觸；使患者或組織成像；和將顯像的強度與該組織中藥物的量建立關係。
73.一種使癌細胞或癌組織顯像的方法，包括 提供權利要求1的化合物；給需要的患者施用所述化合物或將該化合物與組織接觸，其中靶向配體包含吲哚部 分；多烯部分；和側鏈部分，其中顯像劑是核磁共振顯像(MRI)造影劑或正電子發射體層攝 影術(PET)顯像劑；和 使患者或組織顯像。
74.權利要求73的方法，其中MRI造影劑是釓。
75.權利要求73的方法，其中PET顯像劑是氟-18(F-18)、碳-11 (C-Il)、氮-13 (N-13) 或氧-15(0-15)。
全文摘要
本發明描述了小分子配體-藥物軛合物和使用該小分子配體-藥物軛合物在需要的患者中靶向治療癌症的方法。此外還描述了在癌症組織中殺滅循環性腫瘤細胞和確定藥物濃度的方法。
文檔編號A61K51/00GK102099059SQ200980126216
公開日2011年6月15日 申請日期2009年6月12日 優先權日2008年6月13日
發明者L·W·K·仲, X·楊, 同嶸, 程建軍 申請人:埃默裡大學, 西塞醫療中心