一種長春瑞濱長循環脂質體製劑及其製備方法

2023-05-04 04:02:41

專利名稱：一種長春瑞濱長循環脂質體製劑及其製備方法
技術領域：
本發明屬於藥物製劑領域，具體涉及一種在體內具有長循環作用並能逃避網狀內 皮系統捕獲的水溶性抗腫瘤藥物長春瑞濱的脂質體製劑及其製備方法。
背景技術：
長春瑞濱也叫去甲長春花鹼，是一種半合成酒石酸鹽，屬於長春花屬生物鹼。1924 年由法國學者Poter發現併合成，1994年12月由美國FDA批准用於非小細胞肺癌(NSCLC) 一線治療。長春瑞濱屬於抑制微管聚合藥物，它通過粘合微管，抑制微管聚合，誘導微管解 聚，使腫瘤細胞在有絲分裂過程中微管合成障礙，而停止於有絲分裂中期，從而發揮抗癌作 用。同時對神經軸索微管抑制較輕，與其他長春鹼類抗癌藥物相比具有更大治療指數。作為細胞周期特異性藥物，長春瑞濱毒性較強，具有較多副作用如骨髓損耗、惡 心、脫髮、腹瀉、便秘、手腳麻痺、頭疼等。有研究者將其製備成靜脈脂質微球注射液，減少藥 物在注射部位的局部吸收，降低了藥物在注射部位可能產生的毒性及刺激性，由於藥物存 在於油水界面膜中，因此提高了藥物的穩定性。另外，長春瑞濱半衰期較短、毒副作用大，為 了增強藥物的靶向性，延長體內滯留時間，增強療效，降低毒性，國內外許多研究者正在試 圖將長春鹼類藥物包入脂質體中。如加拿大的INEX公司研究開發了硫酸長春新鹼脂質體， 其動物體內實驗和臨床前的研究表明，將長春新鹼製成脂質體，可以改善藥物體內行為，降 低毒性，提高療效。因此，脂質體包裹長春瑞濱，能增加與癌細胞的親和力，提高藥物在腫瘤 中的濃度，從而提高療效，減少不良反應的發生。脂質體是靶向給藥系統的一種新劑型，一直是藥劑學研究的熱點之一，它可以將 藥物選擇性地輸送到腫瘤部位，發揮治療作用，同時又不影響正常細胞、組織或器官的功 能，從而達到提高療效、減少毒副作用的目的。脂質體具有類似於細胞膜的結構，構成雙分 子層的類脂親水性的頭部形成膜的內表面，而親脂性的尾部則處於膜的中間。正由於脂質 體的這種類膜結構使其能夠攜帶各種親水的、疏水的和兩親的物質，它們被包入脂質體內 部水相、插入類脂雙分子層或吸附連接在脂質體的表面。脂質體作為藥物載體，既起到了對藥物的保護作用，又提高了藥物對機體特定部 位的靶向性，因此在提高藥效方面具有很多優越的特性。主要表現在以下幾個方面①脂 質體對機體無毒或毒副作用小，其脂質體雙分子層與生物膜有較大的相似性以及組織相溶 性，從而易於被組織吸收，提高了藥物的吸收利用率；②脂質體包裹藥物為物理過程，不改 變藥物分子結構，不會破壞藥物成分，而包裹的藥物則可以避免被體內水解酶所破壞；③包 裹後的藥物可以降低其對機體特定部位的毒性，減小藥物使用量，使藥物具有緩釋和控釋 作用；④與病毒載體不同，脂質體在宿主體內可以生物降解，無免疫原性；⑤在基因治療上 易於與基因複合，有較高的靶向性，實現特定細胞的治療；⑥材料廉價，便於大量製備。普通脂質體進入體內後很快被網狀內皮系統吞噬，而主要靶向在肝、脾、骨髓等 網狀內皮系統較為豐富的器官中，對其他部位的靶向性較差。而且其在體內易受蛋白、酶 等的作用而發生滲漏，影響療效並使毒性增大。上世紀80年代，加拿大科學家Allen等
4發現，與單唾液酸神經節苷脂類似，在脂質體中加入的聚乙二醇化的二硬脂醯磷脂醯乙醇 胺(PEG-DSPE)能延長脂質體在血液中的存留時間，於是將這種脂質體稱為隱形脂質體。 Klibanov等研製的表面含有棕櫚醯葡萄糖苷酸或PEG類脂衍生物的脂質體能在血循環中 存在更長時間，並增加靶部位的吸收，故稱其為空間穩定脂質體或長循環脂質體(LCL)。因 此，LCL是在脂質體的組成成分中加入一定比例的糖脂或在其磷酸分子上連接保護性聚合 物，如兩親性的PEG化的二硬脂酸磷脂醯胺的衍生物——PEG-DSPE、聚丙烯醯胺、聚乙烯吡 咯烷酮(PVP)等，使一些親水性的多糖或多羥基基團暴露於脂質體表面，從而減少脂質體 與血漿中調理素的結合，增加其血液穩定性，延長半衰期和藥物在血液中的時間。目前，常用的脂質體製備方法包括以下幾種方法(1)薄膜分散法將磷脂、膽固醇等類脂及脂溶性藥物溶於有機溶劑中，然後將有 機溶劑蒸發，使其在容器內壁上形成乾燥的薄膜，將水溶性藥物溶於緩衝液中，加入容器中 不斷攪拌，即得脂質體。該方法應用得較多，所制脂質體形態圓整，分布較均勻，平均粒徑為 550nm，粒徑範圍為150-1000nm，平均包封率也較高。若想得到粒徑更小的脂質體，則需要配 合適當的後處理手段，如超聲、高壓均質以及擠壓等。(2)注入法將磷脂等類脂質及脂溶性藥物溶於有機溶劑中，然後將此藥液經注 射器緩緩注入一定溫度的緩衝液(或含有水溶性藥物)中，邊加邊攪拌，不斷攪拌至溶劑除 盡，即得。此法製備工藝簡單，易於操作。(3)跨膜梯度主動載藥法跨膜梯度主動載藥法包括pH梯度法和硫酸銨梯度法。 PH梯度法是通過調節脂質體內外水相的pH，使之形成一定的pH梯度差，利用藥物在不同pH 溶液中解離狀態的差異，以分子型透過外水相在內水相中形成離子型藥物而被包封。硫酸 銨梯度法是先將硫酸銨包於脂質體內水相，然後通過透析、凝膠色譜或超濾的方法除去外 水相的硫酸銨。它是通過游離氨擴散到脂質體外，形成PH梯度，使藥物集聚到脂質體內的。(4)超聲波分散法在薄膜分散法的基礎上，再經超聲波處理，可得到單室脂質體 (SUV)。超聲技術有兩種一種是將超聲儀的探頭浸入脂質體分散體中，此方法是小規模製 備SUV應用最廣泛的方法；另外一種是將樣品放在試管或燒杯內，再置於水浴式超聲儀中。 由於超聲探頭處能量的釋放會導致局部過熱，因此必須有降溫或散熱措施。(5)冷凍乾燥法(凍幹再水化法)冷凍乾燥法即將類脂高度分散於在水溶液中， 冷凍乾燥，然後再分散到含藥的水性遞質中，形成脂質體。在一定範圍內，脂質體的包封率 和粒度隨凍融次數的增加而略有增大；凍融後攪拌或超聲均可使聚集的脂質體解聚，從不 影響包封率的角度考慮，攪拌比超聲處理更好。凍幹再水化囊泡亦稱為凍幹再水化脂質體 (FRV)是由預製囊泡製備而成。此法包封率很高，甚至對於大分子也可實現較高的包封率。 乾燥工藝使脂質雙分子層和待包藥物緊密接觸，重新溶脹時對附著於脂質上的分子包封機 會較大。(6)逆向蒸發法(REV) :SZOka等於1978年提出了「REV脂質體」的製備工藝，即通 過逆向蒸發法製得內水相體積大且包封率高的脂質體。該方法是脂質體技術的一個突破， 因為其首次考慮到製備具有高內水相體積-脂質比特性的脂質體，且能夠包封現有的大部 分水溶性物質。REV脂質體可由各種脂質和脂質混合物製得，其內水相體積-脂質比SUV高 約30倍，比多層脂質體或手搖法製得的囊泡高4倍。在低鹽濃度和最佳條件下，有65%的 水相包封在囊泡中，甚至對大分子物質的包封率也很高。此法的基礎是「反膠束」的形成，即被磷脂單分子層穩定的小水滴分散於大量有機溶劑中。這種反膠束是由緩衝水相和有機 相的混合物經超聲形成的，其中緩衝水相含有待包封入脂質體的水溶性分子，而有機相溶 有兩親性磷脂。緩慢除去有機相使反膠束轉變形成黏稠凝膠狀。在此過程的臨界點，凝膠 塌陷，部分反膠束破裂。反膠束破裂而產生的過量磷脂，反過來在餘下的膠束周圍形成完整 的雙分子層，形成囊泡即REV脂質體。REV脂質體主要是單室的，但是每個REV製劑中都有 一些囊泡是由幾個同心雙分子層構成，從而組成寡層囊泡。REV脂質體的大小與磷脂類型及 其在有機溶劑中的溶解度、水相緩衝液和有機溶劑之間的表面張力以及水相、有機溶劑和 脂質的相對量等因素有關。

發明內容
針對現有技術的不足，本發明的主要目的是提供一種包封率高、穩定性好、具有長 循環作用並且能夠明顯降低普通長春瑞濱注射液血管刺激性及骨髓毒性的可注射的脂質 體製劑。該製劑由空白脂質體、重酒石酸長春瑞濱藥物和緩衝液三部分各自獨立包裝，在臨 床應用上既能夠提高藥物及製劑的穩定性又便於醫生的使用。本發明的另一目的是提供該長循環脂質體製劑的製備方法。與現有的製備方法相 比，本發明所提供的製備方法具有工藝簡單易行的優點，因此更有利於實現工業化生產。術語說明PEG化的二硬脂醯磷脂醯乙醇胺(PEG-DSPE)聚乙二醇化的二硬脂醯磷脂醯乙醇 胺，是一種長循環膜材；mPEG2_-DSPE 甲氧基聚乙二醇2000 二硬脂醯磷脂醯乙醇胺；可市 場購得，也可按現有技術自行製備。本發明的技術方案如下長春瑞濱長循環脂質體製劑，包括三個分裝單元2-10ml空白脂質體、l_20ml磷 酸鈉緩衝液、5_20mg重酒石酸長春瑞濱；其中所述的空白脂質體由PEG化的二硬脂醯磷脂 醯乙醇胺、膽固醇、磷脂按(0.05-0.5) (0.1-0.5) 1的質量比，按以下方法製得稱取磷脂、PEG化的二硬脂醯磷脂醯乙醇胺和膽固醇溶於有機溶劑中，充分溶解； 加入緩衝液，振蕩反應；然後均質得到平均粒徑為50-200納米的空白脂質體溶液，再經微 孔濾膜過濾除菌即得。所得空白脂質體作為膜材用於包封重酒石酸長春瑞濱藥物成分。上述均質採用現有技術，例如高壓均質、擠出或超聲技術。上述的磷脂優選氫化大豆卵磷脂(HSPC)，HSPC較為穩定，不易氧化，而且安全性 好，是一種安全藥用輔料。所述的磷酸鹽緩衝液濃度為100-800mM，優選地為300-600mM。本發明空白脂質體組分中選用長循環材料PEG化的二硬脂醯磷脂醯乙醇胺 (PEG-DSPE)，可以增加長春瑞濱脂質體的空間穩定性，賦予脂質體長循環性能，其中優選採 用的是mPEG2Q(1(1-DSPE(甲氧基聚二醇2000 二硬脂醯磷脂醯乙醇胺)，mPEG2(1(1(1-DSPE與HSPC 的質量比為0.05 1-0.5 1。上述的所述空白脂質體pH為2. 0-5. 0，優選地pH為3. 0-4. 5。上述的有機溶劑選自無水乙醇、叔丁醇、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇或乙酸乙 酯；其中優選無水乙醇或叔丁醇。有機溶劑用量以能使磷脂、PEG化的二硬脂醯磷脂醯乙醇 胺和膽固醇溶解即可，本發明優選有機溶劑用量不超過空白脂質體體積的20 %。
優選的，本發明所述的長春瑞濱長循環脂質體製劑中，每1000ml空白脂質成分如 下空白脂質體的pH值為3. 0-4. 5。本發明所述長春瑞濱長循環脂質體製劑的製備方法，步驟如下a、空白脂質體的製備(1)稱取HSPC、mPEG2000_DSPE以及膽固醇溶於適量有機溶劑中，充分溶解；(2)採用注射用水配製檸檬酸緩衝液，以氫氧化鈉調節pH至2. 0-5. 0，並將其加入 至上述步驟(1)製得的溶液中，在40-70°C溫度下振蕩反應10-60min ；(3)用高壓均質、擠出或超聲技術將步驟(2)得到溶液中脂質體的平均粒徑降至 50-200納米，即得到空白脂質體；(4)將上述空白脂質體經微孔濾膜過濾除菌，單獨包裝。b、配製無菌磷酸鈉緩衝液，單獨包裝。c、重酒石酸長春瑞濱藥物，單獨包裝。使用前，按如下步驟將以上三個分裝單元混和d、將磷酸鈉緩衝液加入至步驟a製備的空白脂質體中，調pH值至6. 5-8. 0，置於 30-50°C水浴中溫浴，加入重酒石酸長春瑞濱，30-50°C保溫5_20分鐘進行載藥，得到長春 瑞濱長循環脂質體注射液。上述步驟d中pH值調節劑優選Na3P04溶液或者Na2HP04溶液。優選的，上述步驟d中加入重酒石酸長春瑞濱，35_45°C保溫8_15分鐘進行載藥。為了防止製成的長春瑞濱脂質體製劑長期放置藥物洩漏導致包封率降低，本發明 採用將空白脂質體、磷酸鈉緩衝液、重酒石酸長春瑞濱分別獨立包裝，使用時再將三個分裝 單元混和加熱即可。三個分裝單元混和加熱的溫度是30-50°C保溫5-20分鐘。優選的，三 個分裝單元混和加熱的溫度是35-45°C保溫8-15分鐘。上述方法製備空白脂質體時無需將溶解膜材的有機溶劑蒸除，最終製劑中的殘留 量小於20% wt，優選地小於10% wt。本發明所製備的長春瑞濱長循環脂質體製劑，重酒石酸長春瑞濱藥物與磷脂的質 量比為0.05 1-0.5 1，簡稱藥脂比，平均粒徑為50-200內米，藥物包封率大於85%。上述長春瑞濱長循環脂質體製劑中使用的藥物重酒石酸長春瑞濱，可以是重酒石 酸長春瑞濱無菌水溶液也可以是重酒石酸長春瑞濱粉末。由於重酒石酸長春瑞濱是一種水溶性抗腫瘤藥物，因此製備成脂質體製劑後藥物 被包封於由脂質雙層膜圍成的內部水相空間中。水溶性藥物採用被動載藥的方法製備的脂 質體其包封率和載藥量均比較低，因此本發明採用了目前較為常用的主動載藥的方法。另 外，水溶性藥物製備而成的脂質體製劑長期放置後藥物會發生不同程度的洩漏，導致包封氫化大豆卵磷月丨mPEG2_-DSPE
10-100g 0. 5-5g l-50g 20-100g膽固醇檸檬酸氫氧化鈉注射用水
0.l-100g 1000ml
7率降低而影響使用；為了較好的解決這一問題本發明採用將藥物重酒石酸長春瑞濱與空白 脂質體分開儲存，臨床使用時再混在一起進行載藥，所得製劑載藥量高，包封率最高可達到 99%以上；而且，空白脂質體可長期放置而不會發生質量下降現象。現有技術中空白脂質體的製備採用薄膜分散法，製備工藝技術一般是將磷脂、膽 固醇等膜材溶於適量有機溶劑中，充分溶解後通過旋蒸、乾燥等工藝步驟將有機溶劑全部 去除，製備成乾燥的薄膜之後再進行水化。本發明對此工藝過程進行了改良，將膜材溶於適 量有機溶劑中，充分溶解後可直接進行下一步操作，因此不必製成乾燥的薄膜，從而減少了 工藝的複雜程度，有利於工業化生產。與現有技術相比，本發明的主要優點包括(1)穩定性好脂質體粒徑100納米左右，包封率85%以上，載藥後的脂質體可於 2-8 °C穩定放置24小時而主要質量指標均無無明顯變化；(2)使用方便臨床應用前，只需將三個分裝單元混在一起進行適當加熱即可；(3)製備工藝簡單製備工藝簡便、操作易行，省去了長時間的旋蒸及乾燥過程， 降低了磷脂氧化的可能性，適合於工業化放大生產；(4)藥物毒性及刺激性降低由於藥物被包封於脂質體內部，因此能有效降低長 春瑞濱臨床上常見的血管刺激性及靜脈炎的發病率；另外，藥物包封於脂質體內部，進入人 體後能夠有效避免網狀內皮系統的吞噬作用，延長了藥物的半衰期，能提高治療指數；且較 小的粒徑能夠提高藥物在腫瘤部位的釋放，具有一定靶向性。
具體實施例方式下面結合實施例來進一步說明本發明，但不限於此。實施例1.不同載藥方法的長春瑞濱脂質體的包封率包封重酒石酸長春瑞濱的脂質體膜材均為氫化大豆磷脂、膽固醇及 mPEG2_-DSPE，質量比為1 0.2 0.1。包封率的測定方法採用微柱離心法將葡聚糖凝 膠S印hadex G-50浸泡在蒸餾水中過夜，充分溶脹。裝於2. 5ml注射器中，待水分自然流 下，凝膠部分高約1. 5釐米，2000rpm離心4分鐘除去水分，凝膠柱高約1釐米。取製備好 的重酒石酸長春瑞濱脂質體兩份，各0. 1ml，一份於10ml容量瓶中，加入0.5ml 10%曲拉通 X-100於60攝氏度加熱10秒，冷卻後破乳，以注射用水定容至刻度，混勻，HPLC法測定峰面 積A1。另取一份上樣於葡聚糖凝膠柱，2000rpm離心3min，繼續加入注射用水於凝膠柱頂 端，2000rpm離心洗脫，共洗脫2次，收集洗脫液於10ml容量瓶中，加入0.5ml 10%曲拉通 X-100於60攝氏度加熱10秒，冷卻後破乳，以注射用水定容至刻度，混勻，HPLC法測定峰面 積A2。包封率等於A2/Alx 100%。薄膜分散法將脂質體膜材溶於適量乙醇中，減壓除去乙醇，形成薄膜；加入重酒石酸長春瑞濱 生理鹽水溶液(2mg/ml)，水化磷脂膜，製得長春瑞濱脂質體。包封率為25%。逆相蒸發法適量二氯甲烷-乙醚(1 1 V/V)溶解膜材，加入重酒石酸長春瑞濱生理鹽水溶 液(2mg/ml)，進行短時超聲，直至形成穩定的w/o型乳劑。減壓除去溶劑，加入生理鹽水水 化，製得長春瑞濱脂質體。包封率為15%。
乙醇注入法脂質體膜材以適量乙醇溶解，注入重酒石酸長春瑞濱生理鹽水溶液中水化，製得 長春瑞濱脂質體。包封率為10%。硫酸銨梯度法脂質體膜材以適量二氯甲烷溶解，揮除溶劑，加入硫酸銨溶液(300mmol L—1)， 60°C水浴水化，均質機處理，0. 22um微孔濾膜過濾除菌，透析除去外水相硫酸銨，得硫酸銨 梯度脂質體。將重酒石酸長春瑞濱生理鹽水溶液(4mg/ml)加入此梯度脂質體中，60°C水浴 保溫載藥10分鐘，即得。包封率為29%。pH梯度法脂質體膜材以適量乙醇溶解，揮除乙醇，加入枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩衝液 (300mmol L_1，pH4. 0)，65°C水浴水化20min，得到空白脂質體初品。均質機處理，降低粒徑， 過0. 22 y m微孔濾膜除菌，得空白脂質體。取空白脂質體混懸液10. OmL，加入磷酸鈉溶液(500mmol L_1)6mL，混合，隨後加入 重酒石酸長春瑞濱生理鹽水溶液(4mg mLlSmLJCTC保溫lOmin，製得長春瑞濱脂質體。 包封率為99%。測定包封率，結果表明，除了 pH梯度法製備的長春瑞濱脂質體包封率大於90% 外，其他方法製備的長春瑞濱脂質體包封率均小於30. 0%。實施例2. pH梯度法製備重酒石酸長春瑞濱包封率影響因素考察若無特殊說明，以下因素考察均在藥脂質量比為1 10，60°C保溫lOmin條件下進 行載藥。藥脂質量比是簡稱，含義為重酒石酸長春瑞濱藥物與磷脂的質量比，下同。1、外水相pH調節劑對包封率的影響採用不同鹼液調節脂質體外水相pH為7. 0，測定包封率結果見表1。表1外水相pH調節劑對包封率的影響
Na3P04溶液Na2HP04 溶液NaOH溶液Na2C03溶液NaHC03溶液包封率％99. 597. 219. 218. 119. 92、內外水相pH梯度(A pH)對包封率的影響以Na3P04溶液調節脂質體外水相pH，建立A pH分別為0、1. 0、2. 0、2. 4、3. 0，載藥，
測定包封率，結果見表2。表2內外水相pH梯度(A pH)對包封率的影響
ApH01. 02. 02. 43. 0包封率％28. 832. 863. 275. 899. 23、載藥溫度對包封率的影響分別於30、40、50、60及70°C保溫lOmin，測定包封率，結果見表3。表3載藥溫度對包封率的影響
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權利要求
長春瑞濱長循環脂質體製劑，其特徵在於包括三個分裝單元2 10ml空白脂質體、1 20ml磷酸鈉緩衝液、5 20mg重酒石酸長春瑞濱；其中所述的空白脂質體由PEG化的二硬脂醯磷脂醯乙醇胺、膽固醇、磷脂按(0.05 0.5)∶(0.1 0.5)∶1的質量比，按以下方法製得稱取磷脂、PEG化的二硬脂醯磷脂醯乙醇胺和膽固醇溶於有機溶劑中，充分溶解；加入緩衝液，振蕩反應；然後均質得到平均粒徑為50 200內米的空白脂質體溶液，再經微孔濾膜過濾除菌即得。
2.如權利要求1所述的長春瑞濱長循環脂質體製劑，其特徵在於所述的有機溶劑選自 無水乙醇、叔丁醇、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇或乙酸乙酯。
3.如權利要求1所述的長春瑞濱長循環脂質體製劑，其特徵在於所述的有機溶劑是無 水乙醇或叔丁醇，加入量不超過空白脂質體體積的20%。
4.如權利要求1所述的長春瑞濱長循環脂質體製劑，其特徵在於所述的磷脂為氫化大 豆卵磷脂。
5.如權利要求1所述的長春瑞濱長循環脂質體製劑，其特徵在於所述的磷酸鹽緩衝液 濃度為100_800mM，優選地為300_600mM。
6.如權利要求1所述的長春瑞濱長循環脂質體製劑，其特徵在於PEG化的二硬脂醯磷 脂醯乙醇胺是甲氧基聚乙二醇2000聚乙二醇二硬脂醯磷脂醯乙醇胺(mPEG2_-DSPE)。
7.如權利要求1所述的長春瑞濱長循環脂質體製劑，其特徵在於每1000ml空白脂質如 下成分氫化大豆卵磷脂IO-IOOgmPEG2_-DSPE0. 5_5g膽固醇l_50g檸檬酸20-100g氫氧化鈉0. I-IOOg注射用水IOOOml空白脂質體的PH值為3. 0-4.5。
8.權利要求1所述重酒石酸長春瑞濱長循環脂質體製劑的製備方法，步驟如下a、空白脂質體的製備(1)稱取HSPC、mPEG2000-DSPE以及膽固醇溶於適量有機溶劑中，充分溶解；(2)採用注射用水配製檸檬酸緩衝液，用氫氧化鈉調節PH至2.0-5. 0，並將其加入至上 述步驟(1)製得的溶液中，在40-70°C溫度下振蕩反應10-60分鐘；(3)用高壓均質、擠出或超聲技術將步驟(2)得到溶液中脂質體的平均粒徑降低至 50-200納米，即得到空白脂質體；(4)將上述空白脂質體經微孔濾膜過濾除菌，單獨包裝；b、配製無菌磷酸鈉緩衝液，單獨包裝；c、重酒石酸長春瑞濱，單獨包裝；使用前，按如下步驟將以上a、b、c的三個分裝單元混和d、將磷酸鈉緩衝液加入至步驟a製備的空白脂質體中，調pH值至6.5-8.0，置於 30-50°C水浴中溫浴，加入重酒石酸長春瑞濱，30-50°C保溫5_20分鐘進行載藥，得到重酒石酸長春瑞濱長循環脂質體注射液。
9.權利要求7所述重酒石酸長春瑞濱長循環脂質體製劑的製備方法，其特徵在於所述 步驟d中pH值調節劑為Na3PO4溶液或者Na2HPO4溶液。
全文摘要
本發明涉及一種長春瑞濱長循環脂質體製劑及其製備方法，該製劑包括三個分裝單元空白脂質體、磷酸鈉緩衝液和重酒石酸長春瑞濱；使用前，只需將三個分裝單元混在一起進行適當加熱即可。本製備方法工藝簡單、易於操作，適合工業化生產，採用本發明方法所製備的長春瑞濱長循環脂質體包封率高、穩定性好。
文檔編號A61K47/34GK101933904SQ20091001666
公開日2011年1月5日 申請日期2009年7月1日 優先權日2009年7月1日
發明者張明會, 李伯濤, 楊光麗, 楊清敏, 王晶翼, 王棟海 申請人:齊魯製藥有限公司