一種含有撲熱息痛的溫度敏感凝膠緩釋口服劑的製作方法
2023-05-04 06:59:11 1
專利名稱：一種含有撲熱息痛的溫度敏感凝膠緩釋口服劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物製劑技術領域，特別是涉及一種含有撲熱息痛的口服劑。
背景技術：
撲熱息痛，商品名稱有百服寧、必理通、泰諾、醋氨酚等。該品國際非專有藥名為 Paracetamol。它是最常用的非抗炎解熱鎮痛藥，解熱作用與阿司匹林相似，鎮痛作用較弱， 無抗炎抗風溼作用，是乙醯苯胺類藥物中最好的品種。特別適合於不能應用羧酸類藥物的病人。可用於感冒發燒、牙痛、關節痛、神經痛、偏頭痛、癌痛及手術後止痛等。它屬於中樞神經系統藥物。
目前，在市場上正在銷售或已申請專利的含撲熱息痛的口服製劑主要分為片劑、 膠囊、水懸浮液、泡騰片、普通口服製劑、顆粒劑、糖漿劑等。儘管這些製劑的種類很多，但在使用的時候仍存在一定的限制，例如片劑、顆粒劑型、膠囊不適於老人、嬰幼兒及有吞咽困難的人群服用；普通口服製劑不具有生物粘附性，嬰幼兒服用時藥物可能會被吐出，藥效明顯降低。
發明內容
本發明的目的是結合臨床病理學，利用多糖形成的高分子三維凝膠網狀結構來構建緩釋體系，從而得到含撲熱息痛的溫度敏感凝膠緩釋口服劑。本發明一種含有撲熱息痛的溫度敏感凝膠緩釋口服劑，所述口服劑中便於給藥的載體包含有作為活性成分的撲熱息痛和木葡聚糖或木葡聚糖與另一種多糖的混合物；所述另一種多糖為果膠、殼聚糖、海藻多糖或結冷膠。所述撲熱息痛的含量佔口服劑總重量的O. 01-30 %，優選O. 1_10%，各組分含量之和為100%O所述木葡聚糖或木葡聚糖與另一種多糖混合物的含量佔口服劑總重量的O. 3-30 %，優選O. 5-5%，其中木葡聚糖所佔木葡聚糖與另一種多糖混合物總含量的比例大於50%， 各組分含量之和為100%。所述載體包括水和作為藥物的溶劑和/或促溶劑。所述藥物的溶劑為二甲基亞碸、乙醇、丙二醇、聚乙二醇中的一種或兩種以上的混合物；其含量佔口服劑總重量的O. 01-20 %，優選O. 1_10%，各組分含量之和為100%。本發明水相要求包括但不限於水或生理鹽水，其含量佔口服劑總重量的30-99. 5 %，優選70-99%，各組分含量之和為100%。本發明含有撲熱息痛的溫度敏感凝膠緩釋口服劑，還含有作為抗氧化劑的油浴性抗氧化劑或含硫元素的抗氧化劑，或維生素E類抗氧化劑；所述抗氧化劑優選硫脲、硫代甘油、沒食子酸丙酯(PG)、對羥基叔丁基茴香醚(BHA)、二叔丁基對甲苯酚(BHT)中的一種，或一種以上的混合物；所述抗氧化劑的含量為口服劑總重量的O. Of 1%，各組分含量之和為
100% O
本發明含有撲熱息痛的溫度敏感凝膠緩釋口服劑的製備方法
按規定比例配料，將木葡聚糖或木葡聚糖與另一種多糖的混合物溶於水中，再將撲熱息痛溶於乙醚或以上提及的溶劑和/或促滲劑中，然後將藥劑溶液分散於含有多糖類的水凝膠中，並加熱或抽真空除去乙醚，再加入局部止痛劑和少量抗氧化劑，製得含有撲熱息痛的凝膠口服劑。本發明將溫度敏感型水凝膠作為一種新的製劑，尤其是在藥物控釋領域的應用。 其特徵是常溫下呈液態，隨環境溫度的變化可轉變為凝膠態，即在較高溫度時形成凝膠，溫度較低時形成溶膠。其具有較大的粘度和生物粘附性，可停留在用藥部位，持續緩慢的釋放藥物。另外，溫度敏感型水凝膠常溫下為液態，生產中可採用水溶性材料，易於生產。多糖屬於純天然水溶性材料，廣泛存在於自然界的植物中，無毒、來源廣、易獲得、 成本低廉。它作為高分子親水性凝膠骨架材料，遇水即可形成凝膠，水不溶性藥物釋放速度取決凝膠層逐步溶蝕的速度，待凝膠骨架完全溶解時，藥物全部釋放。因此可通過調節多糖在處方中的比例和規格來調節釋放速度。本發明結合臨床病理學，利用多糖形成的高分子三維凝膠網狀結構來構建緩釋體系，從而得到含撲熱息痛的溫度敏感凝膠緩釋口服劑，溶膠——凝膠溫度轉變範圍為 35 37°C，接近體溫，特別適合老人、嬰幼兒及有吞咽困難的人群服用，藥效明顯。本發明藥物對鎮痛解熱有明顯療效，且使用安全、方便服用，無毒副作用，藥物作用時間較長。
圖I、木葡聚糖溶膠一凝膠轉變溫度；
圖2、37°C時，在不同釋藥介質中，撲熱息痛在泊洛沙姆和木葡聚糖凝膠中的累積釋放
圖3、泊洛沙姆和木葡聚糖水凝膠的溶蝕量對比；
圖4、溶蝕和藥物釋放的關係；
圖5、小鼠口服給藥，撲熱息痛在血液中的溶度；
圖6、小鼠胃中泊洛沙姆凝膠製劑和木葡聚糖水凝膠的殘留量。
具體實施例方式以下通過具體實施方式
的描述對本發明作進一步說明，但這並非是對本發明的限制，本領域技術人員根據本發明的基本思想，可以做出各種修改或改進，但是只要不脫離本發明的基本思想，均在本發明的範圍之內。實施例I :製備含有撲熱息痛的溫度敏感凝膠緩釋口服劑
將Ig撲熱息痛溶於IOml乙醚，將2克木葡聚糖溶於97ml水中，將木葡聚糖體系加入撲熱息痛的乙醚溶液，抽真空或加熱到35度，除去乙醚，得到2%的撲熱息痛凝膠緩釋口服劑。木葡聚糖溶膠一凝膠轉變溫度測定的實驗取2%的木葡聚糖水凝膠25mg置於 DSC小盤中，測試溫度範圍-10°C 50°C，升溫頻率1°C /min。進測定，木葡聚糖溶膠—— 凝膠的轉變溫度範圍為35. 740C ^35. 90°C，峰值對應的溫度為35. 77°C。此溫度接近人體溫度。
圖I、木葡聚糖溶膠-凝膠轉變溫度。泊洛沙姆凝膠緩釋口服劑的製備將Ig撲熱息痛溶於IOml乙醚，將5克泊洛沙姆溶於94ml水中，將泊洛沙姆體系加入撲熱息痛的乙醚溶液，抽真空或加熱到35度，除去乙醚，得到5%的泊洛沙姆凝膠緩釋口服劑。撲熱息痛的體外釋藥實驗將3ml實施例I所製備的藥劑置於IOml帶刻度的玻璃管中，37°C恆溫水浴，加入3ml 37°C的pH I. 2的鹽酸溶液或pH 6. 8的磷酸鹽緩衝液 (模擬胃液)中，37°C恆溫振蕩(50rpm),每3小時取出全部釋放介質,補加3ml釋放介質， 重複此操作，直到凝膠完全溶解。每次取出的釋放介質稀釋成10ml，用於凝膠溶蝕和藥物釋放測定。另取實施例3所製備的相同劑量的泊洛沙姆製劑作為對照組。可發現相比於泊洛沙姆製劑15h累積釋藥量達到最大值，其水凝膠無論是在pHl. 2的鹽酸溶液或pH6. 8的磷酸鹽緩衝液中釋藥時間均可長達30h。圖2、37°C時，在不同釋藥介質中，撲熱息痛在泊洛沙姆和木葡聚糖凝膠中的累積釋放量。泊洛沙姆木葡聚糖凝膠在pH 6.8的磷酸鹽緩衝液(即模擬胃液)中； 「Λ」 :木葡聚糖凝膠在pH I. 2的鹽酸溶液中。木葡聚糖水凝膠的溶蝕實驗實施例4取出的釋放介質，80°C烘乾，每三小時稱重。凝膠溶蝕量為樣品重量減去藥物重量。整理數據得，相比於泊洛沙姆凝膠15h達到最大溶蝕量，木葡聚糖水凝膠無論是在pHl. 2的鹽酸溶液或pH6. 8的磷酸鹽緩衝液中溶蝕時間均可達到30h (圖3)。並且溶蝕速率大於藥物擴散速率，在體內藥物釋放中，溶蝕速率佔主導(圖4)。圖3、泊洛沙姆和木葡聚糖水凝膠的溶蝕量對比。木葡聚糖溶液木葡聚糖凝膠在pH 6. 8的磷酸鹽緩衝液(即模擬胃液)中；「Λ」 :木葡聚糖凝膠在pH I. 2的鹽酸溶液中。圖4、溶蝕和藥物釋放的關係。泊洛沙姆凝膠木葡聚糖凝膠在pH 6. 8 的磷酸鹽緩衝液(即模擬胃液)中；「Λ」 :木葡聚糖凝膠在pH I. 2的鹽酸溶液中。小鼠口服給藥實驗小鼠實驗前禁食24h，僅餵水。實施例I製備的木葡聚糖水凝膠製劑和實施例3製備的泊洛沙姆凝膠製劑各ImL分別通過小鼠口服給藥。在設定的時間間隔，通過頸靜脈取出血液。血液離心分離後經高效液相色譜分析。口服給藥O. 5h，對於木葡聚糖水凝膠來說，撲熱息痛在血液中的濃度僅為O. 34μ g/ml ;而泊洛沙姆凝膠製劑為 10. 34 μ g/ml，其釋藥速率遠遠大於木葡聚糖水凝膠的釋藥速率。給藥3h和6h時,對於木葡聚糖水凝膠來說，撲熱息痛在血液中的濃度分別為2. 53 μ g/ml, I. 02 μ g/ml ;而其泊洛沙姆凝膠製劑為2. 23 μ g/ml, O. 41 μ g/ml (圖5)。木葡聚糖水凝膠的平均停留時間為2. 36 土 O. 13h，而泊洛沙姆凝膠製劑的平均停留時間僅為I. 72 土 O. 19h (表一)。此結果說明木葡聚糖水凝膠在口服給藥(T6h期間可緩慢的釋放藥物。圖5、小鼠口服給藥，撲熱息痛在血液中的溶度。「□」 泊洛沙姆凝膠；「 」 :木葡聚糖水凝膠。表一小鼠口服給藥泊洛沙姆凝膠和木葡聚糖水凝膠中撲熱息痛動力學參數對比
權利要求
1.一種含有撲熱息痛的溫度敏感凝膠緩釋口服劑，其特徵在於所述口服劑中便於給藥的載體包含有作為活性成分的撲熱息痛和木葡聚糖或木葡聚糖與另一種多糖的混合物； 所述另一種多糖為果膠、殼聚糖、海藻多糖或結冷膠。
2.根據權利要求I所述的含有撲熱息痛的溫度敏感凝膠緩釋口服劑，其特徵在於所述撲熱息痛的含量佔口服劑總重量的0.01-30 %，優選O. 1_10%，各組分含量之和為100%。
3.根據權利要求I所述的含有撲熱息痛的溫度敏感凝膠緩釋口服劑，其特徵在於 所述木葡聚糖或木葡聚糖與另一種多糖混合物的含量佔口服劑總重量的O. 3-30 %，優選O.5-5%，其中木葡聚糖所佔木葡聚糖與另一種多糖混合物總含量的比例大於50%，各組分含量之和為100%。
4.根據權利要求1、2或3所述的含有撲熱息痛的溫度敏感凝膠緩釋口服劑，其特徵在於所述載體包括水和作為藥物的溶劑和/或促溶劑。
5.根據權利要求4所述的含有撲熱息痛的溫度敏感凝膠緩釋口服劑，其特徵在於藥物的溶劑為二甲基亞碸、乙醇、丙二醇、聚乙二醇中的一種或兩種以上的混合物；其含量佔口服劑總重量的O. 01-20 %，優選O. 1_10%，各組分含量之和為100%。
6.根據權利要求4所述的含有撲熱息痛的溫度敏感凝膠緩釋口服劑，其特徵在於水相要求包括但不限於水或生理鹽水，其含量佔口服劑總重量的30-99. 5 %，優選70-99%，各組分含量之和為100%。
7.根據權利要求5所述的含有撲熱息痛的溫度敏感凝膠緩釋口服劑，其特徵在於其還含有作為抗氧化劑的油浴性抗氧化劑或含硫元素的抗氧化劑，或維生素E類抗氧化劑； 所述抗氧化劑優選硫脲、硫代甘油、沒食子酸丙酯(PG)、對羥基叔丁基茴香醚(BHA)、二叔丁基對甲苯酚(BHT)中的一種，或一種以上的混合物；所述抗氧化劑的含量為口服劑總重量的O. 01 1%，各組分含量之和為100%。
全文摘要
本發明公開了一種含有撲熱息痛的溫度敏感凝膠緩釋口服劑，涉及藥物製劑技術領域。所述口服劑中便於給藥的載體包含有作為活性成分的撲熱息痛和木葡聚糖或木葡聚糖與另一種多糖的混合物；所述另一種多糖為果膠、殼聚糖、海藻多糖或結冷膠。本發明結合臨床病理學，利用多糖形成的高分子三維凝膠網狀結構來構建緩釋體系，從而得到含撲熱息痛的溫度敏感凝膠緩釋口服劑，溶膠——凝膠溫度轉變範圍為35~37℃，接近體溫，特別適合老人、嬰幼兒及有吞咽困難的人群服用，藥效明顯。本發明藥物對鎮痛解熱有明顯療效，且使用安全、方便服用，無毒副作用，藥物作用時間較長。
文檔編號A61K9/06GK102600066SQ201210094670
公開日2012年7月25日 申請日期2012年4月1日 優先權日2012年4月1日
發明者曹鬱, 陳笛笛 申請人:山東喜豐田生態肥業有限公司