血小板激活因子的雙芳基醯胺和脲拮抗劑的製作方法

2023-05-23 07:38:36

專利名稱：血小板激活因子的雙芳基醯胺和脲拮抗劑的製作方法
血小板激活因子(PAF)1-0-十六烷基/十八烷基-2-乙醯基-sn甘油基-3-磷醯膽鹼是由各種不同類型細胞所產生的一種醚類脂。最近的研究證明PAF是變態反應性疾病的一種重要介質。當注入哺乳動物體內時，PAF可引起血液動力學和血液學的改變，包括低血壓、血小板凝聚、中性粒細胞減少、瀰漫性血管內凝血、;血管通透性增加、支氣管收縮、組織損傷(缺氧和壞死)，最後導致死亡。近年來提出在由於細菌性膿毒症而經歷內毒素性休克的哺乳動物身上PAF是組織損傷的介質。在哺乳動物中，這些研究證明當所述哺乳動物用內毒素處理時會大量產生PAF。此外，經歷內毒素性休克的哺乳動物顯示了用PAF處理的有關全部臨床症狀。而且，PAF與哮喘、呼吸窘迫症候群、肺水腫和其它炎症和心血管疾病有關。
本發明的化合物經證明為PAF生物效應的特定抑制劑，並因此而對於哮喘、過敏性和敗血症(內毒素性)休克、牛皮癬、腸壞死、成人呼吸窘迫症候群、移植物排異反應、血栓形成、中風、心臟過敏反應和癌症的治療有用。
在認識到PAF是哺乳動物炎症性疾病的一種重要介質時，相應地開發了一些結構上不同的PAF拮抗劑。
本發明的化合物以分子式Ⅰ表示
其中(A)X為選自含
的一組中的一個二價基團，其中p為整數0或1，n為整數0、1或2，m為整數0、1、2或3，R3選自含C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷氨基的一組;(B)R1代表芳環的一個或一個以上可以是相同或不同的取代基，並可選自含下面基團的組(ⅰ)C1-C25烷基、C1-C25鏈烯基、C1-C25烷氧基、C1-C25硫代烷基、C1-C25鏈烯氧基、苯基、苯氧基、取代的苯基和取代的苯氧基其中取代基選自含C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、滷素和三氟甲基的一組，(ⅱ)氫、滷素、三氟甲基、氰基和硝基，(ⅲ)-CO2R4、-CONHR3、-CHO、-OCONHR4和-NHCOR4，其中R4選自由C1-C25烷基、C1-C25鏈烯基、苯基和取代苯基(其中取代基選自含C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、滷素和三氟甲基的一組)組成的一組;(C)基團R2代表芳環的一個或一個以上取代基，它們可在任何位置，並選自由氫、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基和滷素組成的一組;(D)基團-(CH2)q-Y是這樣一個基團，其中q是從0到1的整數，Y代表芳環的單個取代基，它可佔據任何位置，並且是可被含至少一個氮原子和任選的一個或一個以上其它氮或硫原子的5-6元環任意取代的穩定的單環或雙環芳雜環，雜環的取代基選自含C1-C6烷基、C1-C6醯基或C1-C6烷氧基的一組。一個較佳的實例是分子式Ⅰ的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中Y為
其中基團R5為雜環的一個或一個以上取代革，它們可以是相同或不同的，選自含氫、C1-C6烷基、C1-C6醯基或C1-C6烷氧基的一組;R6為C1-C4烷基;q為0或1。
被分子式8所包括的本發明的化合物製備在下文流程A中加以描述，其中R1、R2和n如上文所述。基團R7為-C1-C6烷基，R8選自含-CH2OH和-CO2R7的一組，Y′為可被含至少一個氮原子(直接連接於亞甲基)和任選的含有一個或一個以上氮或硫原子的5-6元被任意取代的單環或雙環雜環。
在一個特例中，Y′選自含
的一組，其中R5和R6如上文所述。
按流程A中列出的反應程序，在含水的醇中用氫氧化鈉或鉀水解羧酸酯2，得羧酸3，再在惰性溶劑如二氯甲烷中，在催化劑量的二甲基甲醯胺(DMF)的存在下，用草醯氯將羧酸3轉化成醯基氯4。在鹼如三乙胺或吡啶的存在下，將此醯基氯與胺5反應，得到以分子式6表示的醯胺。對於那些其中R8為-CH2OH的化合物(6a)，在惰性溶劑如四氫呋喃(THF)中，用甲磺醯氯和一種鹼如三乙胺將該醇轉變為甲磺酸酯，該酯可不經分離用過量溴化鋰處理反應混合物，直接轉變為溴化物7。或者，可在HBr和乙酸中加熱6a直接製得溴化物。在惰性溶劑中及加熱條件下，用含氮雜環Y′將溴化物7進行烷基化，得到分子式8所表示的本發明的化合物。
在R8為-CO2R7的那些情況下(6b)，首先在THF中經回流並用氫硼化鋰還原酯基得到醇6a，後者如上文所述轉化為本發明的化合物8。

以分子式13-16表示的本發明化合物的製備在下文流程B中描述，其中R1、R2、R6、p和n如上文所述。基團Y″為可被含至少一個氮原子的5-6元環任意取代的單環或雙環雜環;該雜環通過它的一個碳原子的連接而鍵合在分子上。較特殊地，Y″選自含下面基團的一組
基團Y'''為可被含至少一個烷化的氮原子的5-6元環任意取代單環或雙環雜環;該雜環通過它的一個碳原子的連接而鍵合在分子上。更具體地講，Y'''選自含下式的那些基團的一組，其中J為滷原子I或Br或為三氟甲磺醯基
按流程B列出的反應程序，在含水醇中，用氫氧化鈉或鉀水解羧酸酯2得羧酸3，再在惰性溶劑如二氯甲烷中，在催化劑量的二甲基甲醯胺(DMF)存在下，用草醯氯將羧酸3轉化成醯基氯4。在鹼如三乙胺/吡啶存在下，將此醯基氯與胺9反應，得到以分子式10表示的醯胺。在惰性溶劑如THF中，在催化劑量的鈀催化劑存在下，將芳香族碘化物10或以分子式7表示的苄基溴(見流程A)和三甲基錫取代的雜環如11或12一起加熱，分別得到本發明的化合物13或15。化合物13或15可被烷基滷或烷基三氟甲磺酸酯烷基化，分別得到本發明所收載的化合物14和16。
製備本發明的某些化合物所需要的三甲基錫取代的雜環如11或12可按下面的參考文獻所描述的進行製備Dondoni，P.，Mastellari，A.R.，Medici，A.;Negrini，E.，Pedrini，P.Synthesis 757(1986);Bailey，T.R.，Tet，Lett.27，4407(1986);Jutzi，P.and Gilge，U.，J Organmet，Chem.，246，163(1983)。

被分子式20所包含的本發明化合物的製備在下文流程C中加以描述，其中R1、R2、R3、Y′、R6、m、n和p如上文所述。基團R9為C1-C4烷基。按流程C列出的反應程序，在惰性溶劑如THF中，於0°-65°下，用一還原劑如氫化鋰鋁還原苄基醇6a(見流程A)，得到胺17。在二氯甲烷中，在一種鹼如吡啶存在下，17和至少2當量的酸酐、醯基氯、異氰酸酯或氯甲酸酯反應，得到雙功能基團取代的衍生物18。當R3為C1-C4烷基或C1-C4烷氧基時，酯和碳酸酯基團分別可被選擇性地水解。在THF中，用甲磺醯氯和一種鹼如三乙胺處理所得到的苄基醇，得到一種甲磺醯酯，後者可不經分離並用大量過量的溴化鋰反應而被轉化為溴化物19。或者，當R3為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧基時，可在HBr-乙酸中加熱18而直接製得溴化物19。在惰性氣體中並在加熱下，用含氮雜環Y′烷基化19，得到以分子式20表示的本發明的化合物。
以分子式23、24、25和26表示的本發明化合物的製備在下文流程D中描述，其中J、R1、R2、R3、R5、R6、R9、m、n、p、Y″和Y'''如上文所述。按下文流程D列出的反應程序，用氫化鋰鋁或類似的還原劑將分子式10表示的醯胺(見流程B)還原成胺21。這些胺與酸酐、醯基氯、異氰酸酯或氯甲酸酯反應，得到芳香族碘化合物22。在惰性溶劑如THF中，在催化劑量的鈀催化劑存在下，將此碘化物22或以分子式19表示的苄基溴(見流程C)和一三甲基錫取代的雜環如11或12一起加熱，分別得到本發明的化合物23或25。化合物23或25可用烷基滷或烷基三氟甲磺酸酯烷基化，分別得到本發明所載的化合物24和26。

以分子式33表示的本發明的化合物如下文流程E所述加以製備，其中R2、R5、R1、n、R6和J如上文所述。在一種鹼水碳酸鉀的存在下，在二甲基亞碸(DMSO)中，於升溫條件下，將芳香族硝基氟化物27和咪唑化合物28進行反應，得到硝基化合物29。在加緩衝液的甲醇中用氫催化還原這些硝基化合物，得到取代的苯胺30。醯基氯4(見流程A)和苯胺30反應，得到以分子式31表示的本發明的化合物。用烷基滷或三氟甲磺酸酯32烷基化31，得到以分子式33表示的本發明所載入的化合物。
分子式41所包含的本發明的化合物如下文流程F所述加以製備，其中R1、R2、P、R7和Y′如上文所述。按流程F所列出的反應程序，在回流的丙酮中，有碳酸鉀存在下，用溴乙酸烷基酯烷化酚34，得羧酸酯35。製備此化合物所需的取代酚34可按下面的美國專利4，697，031;4，699，990和4，640，913和我們於1988年12月提交的待批申請No.286，193所描述的方法加以製備。在含水醇中用氫氧化鈉或鉀水解羧酸酯35以得到羧酸36，再在惰性溶劑如二氯甲烷中，在有催化劑量的二甲基甲醯胺(DMF)的存在下，用草醯氯將羧酸36轉化為醯基氯37。在一種鹼如三乙胺或吡啶的存在下，此醯基氯與胺38反應，生成以分子式39表示的醯胺。在惰性溶劑如四氫呋喃(THF)中，用甲磺醯氯和一種鹼如三乙胺將醇39轉化為甲磺酸酯。此甲磺酸酯可不經分離，通過以過量溴化鋰處理反應混合物而轉變為溴化物40。或者，在HBr-乙酸中，通過加熱39而直接製得此溴化物。在惰性溶劑中，加熱條件下，用含氮雜環Y′烷化溴化物40，得到以分子式41表示的本發明的化合物。
以分子式43-46表示的本發明的化合物可如下文流程G所述加以製備，其中R1、R2、R6、P、R5、J、Y″和Y'''如上文所述。按流程G列出的反應程序，在一種鹼如三乙胺的存在下，在吡啶中，將醯基氯37與胺9反應生成以分子式42表示的醯胺。在惰性溶劑如THF中，在催化劑量鈀催化劑的存在下，將芳香族碘化物42或以分子式40表示的苄基溴(見流程F)與三甲基錫取代的雜環如11或12一起加熱，分別得到本發明的化合物43或45。化合物43或45可用烷基滷或烷基三氟甲磺酸酯烷化，分別生成本發明的相應化合物44和46。

以分子式52表示的本發明的化合物如下文流程H所述加以製備，其中R1、R2、P和Y′如上文所述。在惰性溶劑如二氯甲烷中，在催化劑是二甲基甲醯胺(DMF)的存在下，羧酸47[J.Amer.Chem.Soc.，62，1180(1940)]和草醯氯反應，生成醯基氯48。在醇溶劑中，用催化加氫法可將取代的硝基苯49還原成相應的苯胺50。在四氫呋喃中，在吡啶存在下，50和48反應生成醯胺51。在惰性溶劑如乙腈中，於升溫條件下，用含氮雜環Y′烷基化51，得到以分子式52表示的本發明的化合物。
以分子式56表示的本發明的脲化合物如下文流程I所示進行製備，其中R1、R2、P和Y′如上文所述，在二氯甲烷中，用三光氣、三乙胺和小量N，N-二甲胺基吡啶處理，使苯胺50(見流程H)轉化為異氰酸酯53。在THF中，53和38被吡啶催化而起反應，生成脲54。54和氫溴酸在乙酸中反應，製得溴化物55。在惰性溶劑如乙腈中，於升溫條件下，用含氮雜環Y′烷基化55，得到以分子式56表示的本發明的脲化合物。
按如下試驗所描述的將本發明的化合物進行藥理學活性試驗。血小板激活因子體外拮抗試驗通過測定對於PAF(血小板激活因子)引起的血小板凝聚的抑制作用來體外評定受試化合物為PAF受體拮抗劑。血小板凝聚作A.Wissner，et al.，J.Med.Chem.，27，1174，1984描述的方法的改良法加以測定。
用心臟穿刺法從未麻醉雄性紐西蘭白兔(Whaley's Summit View Farms，Belvedere，NJ)採集約120-240ml血液，使用3.2%枸櫞酸鈉抗凝劑(1份枸櫞酸鹽/10份血液)抗凝。所有注射器和吸管均為塑料的。輕輕混和血液，並立即在室溫下於800rpm離心10-15分鐘以獲得富血小板血漿(PRP)。在室溫下再將PRP於2800rpm離心10分鐘。製得貧血小板血漿(PPP)。
以Isoton
稀釋液稀釋PRP(13000)，在用血小板參比標準液(Interscience Platelet Control，Portland，OR)校驗過的Corlter血栓計數器上測定血小板計數。加入PPP，將PRP血小板計數調節到約400，000-500，000個血小板/ll。
從Calbiochem得到L-PAF(血小板激活因子)。在10%乙醇水溶液或100%甲醇中製備1-2E-3M貯備液，並用生理鹽水配製成系列稀釋的工作稀釋液。在100%甲醇中製備受試化合物的1-2E-3M貯備液溶液，並以PBS作系列稀釋。全部溶液均在塑料試管中配製成，避熱避光貯於冰上。溶液新鮮配製或於-20℃冷凍，於48小時內使用。
培養混合物由400llPRP、50ll生理鹽水稀釋液或受試化合物和50llPAF激動劑所組成。更具體地講，將400llPRP放在小池中，在聚集儀中於37℃下穩定1-2分鐘以獲得穩定的基線，然後加入50ll生理鹽水或受試化合物，在加入攻擊濃度的PAF前培養5分鐘。從PAF的劑量反應曲線測定用於該實驗的亞最高濃度。一般來說，攻擊濃度為5E-8或1E-7M。監測5分鐘凝聚反應。含受試化合物或稀釋液的樣品同時進行，以作比較。最初，在1E-5M的篩選濃度評定受試化合物。然後，將在1E-5M時產生凝集量的≥50%抑制的化合物在1E-8M至5E-5M範圍的幾種終濃度下進行再評定，從劑量反應曲線測得IC50。值。
計錄儀器由聯接於雙道10MV全刻度偏轉Omniscribe繪圖儀(Houston Instruments)的雙道Chronolog聚集儀所組成。每天用密度略大於家兔PRP的Bio-Rad乳膠珠(S-X 12 400目)懸浮液校準繪圖儀。小珠懸浮液用於定0%光透射刻度，淨水用於定100%光透射刻度。這些界線限定了全刻度偏轉。用數字轉換法(C.Kohler .B.Zoltan，J.Pharm.Methods，12，113，1984)分析凝聚軌跡，X、Y軸數據貯存在計算機檔案中。以合適的程序計數感興趣的參數如凝集量。
對本發明的代表性化合物的試驗結果見於表1。
A.PAF引起的小鼠死亡小鼠靜脈注射PAF，在1小時或更短的時間內引起即時低血壓休克導致死亡。在受PAF攻擊前的不同時間裡，腹腔注射(i.p.)或口服(p.o.)所給予的化合物。2小時後計算存活動物數，受試化合物的活性表示為存活百分率，以PAF攻擊倖免於死的任何對照(生理鹽水處理)動物作校正。本試驗結果見於表2。
表2靜脈注射或口服化合物在保護小鼠免受PAFa致死攻擊上的作用化合物 劑量(P.O.) 劑量(I.V.) 存活%mg/kg mg/kg對照(只給生理鹽水) - - 10%溴化5-甲基-3-[[3-[[[3- 20 - 59%(十四烷氧)苯基]乙醯]氧 10 - -基]苯]甲基]-噻唑 5 - 40%溴化3-[[3-[乙醯[[4-(十四 20 - 75%烷氧)苯]甲基]氨基]苯]甲 10 - 75%基]-5-甲基-噻唑 5 - 52%溴化3-[[3-[乙醯[[4-(十四 - 1 83%烷氧)苯]甲基]氨基]苯]甲 - .5 83%基]-5-甲基-噻唑 - .25 100%溴化5-甲基-3-[[4-[[[4- 20 - 32%(十四烷基)苯基]乙醯]氨 5 - 32%基]苯]甲基]-噻唑溴化3-[[3-[[[4-(十四烷 40 - 40%氧)-苯基]乙醯]氨基]苯]甲基]-噻唑
aPAF的致死攻擊量為150lg/kgI.V.
B、內毒素引起的小鼠休克和死亡給予內毒素，產生以血管通透性改變、低血壓、中性粒細胞減少、血小板減少、多發性器官損害和死亡為特徵的休克樣狀態。注射內毒素後釋放的主要介質是TNF(腫瘤壞死因子)、PAF(血小板激活因子)和IL-1(白細胞介素I)。PAF的給予模擬了內毒素引起的休克和死亡的病症和症狀，而且內毒素也引起PAF的釋放，因此用一種PAF拮抗劑應當能阻斷內毒素的作用。
雄性Balb/c小鼠(約重20克)來自Charles River實驗室，在經1-2周適應期後使用。在腹腔內注射內毒素之前或之後的間隔不同時間內(一般在用LPS內毒素前2小時或後3-4小時)，給動物腹腔注射經聲波處理並加熱而溶於生理鹽水或水的受試化合物。Sigma大腸桿菌內毒素，0111B4，苯酚提取物，編目＃L2630被用於這些研究。
對於急性致死率試驗，內毒素劑量從劑量一反應滴定中測得，並調節到在24小時內使80-90%小鼠致死的量(LD80-LD90)。此LD值大約為50mg/kg i.p.。在24、48或72小時後記錄各組(對照或用受試化合物處理)的存活數，將處理組(接受受試化合物和內毒素)和未處理的對照組(只接受內毒素)或生理鹽水對照組(接受生理鹽水和內毒素)進行比較。
對於慢性內毒素性休克模型，給予較低的內毒素劑量(一般為15-20mg/kg i.p.)。這一劑量為給予LPS後2-4天內的LD80。第一天，在LPS前2小時和後3-4小時給受試化合物，以後連續3或4天每天給2次。在5-7天時間內每天記錄每組的存活數。
從體外血小板凝聚研究得知，受試化合物之一溴化5-甲基-3-[[3-[[[3-(十四烷氧)苯基]乙醯]氨基]苯]甲基]-噻唑是一個PAF拮抗劑，在致死的ip注射內毒素之前，ip給予此化合物(表2)確實顯示某些活性(表3)。當每天兩次腹腔給藥幾天時，受試化合物中的幾個(PAF拮抗劑)對慢性低劑量LPS模型是有效驗的(表4)。
除了上文所述的功效外，本發明化合物中很多在製備本發明的其它化合物上是有用的。本發明的活性化合物可口服給藥，例如，和惰性稀釋劑或和可吸收的食用載體一起口服，或它們可包在硬殼或軟殼膠囊中，或壓進片劑中，或直接和飲食的食物相摻和。用於口服治療給藥，這些活性化合物可與賦形劑相摻和，以片劑、膠囊劑、酏劑、懸浮劑、糖漿劑等的形式使用。這樣的組合物和製劑應含有至少0.1%活性化合物。在這些組合物中化合物的百分率當然可以改變，可以方便地在單位重的約2%到60%之間。在上述治療上有用的組合物中，活性化合物的量是能獲得合適劑量的那樣的量。按本發明所述的較佳組合物被製備，以致於口服劑量單位含約1和250mg之間的活性化合物。
片劑、膠囊劑等還可含有粘合劑如黃蓍膠、金合歡膠、玉米澱粉或明膠，賦形劑如磷酸二鈣，崩解劑如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、藻朊粉，潤滑劑如硬脂酸鎂，和甜味劑如蔗糖、乳糖或糖精。當劑型為膠囊時，除了上述類型的物質外，它還可含有液狀載體如脂肪油。
各種其它物質可被提出作為外衣或改善劑量單位的物理形狀。例如，片劑可包以蟲膠、糖或二者兼用。除活性成分之外，糖漿劑或酏劑可含有蔗糖為甜味劑，對羥苯酸甲酯和丙酯為防腐劑，染料和矯味劑如櫻桃或桔子味。
這些活性化合物也可非胃腸道使用。可在適當混有表面活性劑如羥丙基纖維素的水中配製這些活性化合物的溶液劑或懸浮劑。也可在甘油、液狀聚乙二醇中配製分散劑，在油中配製其混合物。在通常的貯存和使用條件下，這些製劑含防腐劑以阻止微生物生長。
適合於注射應用的藥物劑型包括無菌的水溶液或分散劑和用於臨時配製成可注射的無菌溶液或分散劑的無菌粉劑。在所有情況下，該形式必須是無菌的，並且必須是可流動的，以達到存在易注射性的程度。在生產和貯存條件下它必須是穩定的，必須能防止微生物如細菌和真菌的汙染作用而保存。載體可為一溶劑或分散介質，例如，包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液狀聚乙二醇)，它們的合適的混合物，和植物油。
本發明的化合物還可以氣溶膠的形式直接使用於氣道。
本發明將以下面的實施例作進一步描述。
實施例1對-(十四烷氧基)苯乙酸甲酯將1，000ml丙酮中含102g4-羥基苯乙酸甲酯、170.2g溴化十四烷和93.3g碳酸鉀的混合物回流24小時。再加入33.9g碳酸鉀，繼續回流24小時。再加入33.9碳酸鉀，繼續再回流24小時。將混合物過濾，濾液蒸發得一殘渣，後者在乙醚和稀氫氧化鈉之間進行分配。並將有機層乾燥，蒸發成一殘渣，此殘渣在己烷中結晶，得170.1g所需產物，為一白色固體，熔點36-38℃。
實施例2對-十四烷氧基苯乙酸將30g對-(十四烷氧基)苯乙酸甲酯、13.93g氫氧化鉀、15ml水和300ml乙醇的混合物回流18小時。蒸去乙醇，殘渣用鹽酸酸化後用乙醚提取。有機層乾燥並蒸發成一殘渣，後者從四氯化碳己烷中結晶析出，得23.7g所需產物，為一白色固體，熔點84-86℃。
實施例3對-十四烷氧基苯乙醯氯將21.7g對-十四烷氧基苯乙酸和11.85g草醯氯、45.5mgN，N-二甲基甲醯胺和250ml二氯甲烷的混合物於室溫下攪拌24小時。蒸發除去溶劑，殘渣溶於乙醚，經硅藻土過濾。濾液蒸發，得22.3g所需產物，為一白色固體。
實施例43-[[[4-(十四烷氧基)苯]乙醯]氨基]苯甲酸乙酯在15分鐘內，將10.13g 3-氨基-苯甲酸乙酯和6.82g三乙胺的100ml二氯甲烷溶液滴加到對-十四烷氧基苯乙醯氯的100ml二氯甲烷溶液中。將混合物再攪拌2.5小時，然後用稀鹽酸洗滌。蒸去有機層，殘渣溶於1.5升乙醚，再以稀氫氧化鈉洗滌。將有機層乾燥並蒸發成一殘渣，此殘渣從四氯化碳己烷中結晶出來，得24.4g所需的產物，為一白色固體，熔點91-94℃。
實施例5N-[3-(羥甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)-苯乙醯胺向14g 3-[[[4-(十四烷氧基)苯]乙醯]氨基]苯甲酸乙酯的乙醚懸浮液中加入1.85g氫硼化鋰和2.71g甲醇。將混合物回流2.5小時，接著緩慢加入水和稀鹽酸。混合物以乙醚四氫呋喃提取、乾燥，蒸發得一殘渣，此殘渣從四氯化碳中結晶出來，得8.4g所需產物，為一白色粉末，熔點120-125℃。
實施例6N-[3-(溴甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)-苯乙醯胺在攪拌下，向4.0g N-[3-(羥甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)-苯乙醯胺的100ml四氫呋喃溶液中加入1.19g三乙胺，接著加入1.34g甲磺醯氯，還加入7.66g溴化鋰，繼續攪拌24小時。真空抽乾溶劑，殘渣在氯仿和水中進行分配，接著再用飽和碳酸氫鈉洗有機層。將有機層乾燥，並通過一矽膠墊過濾。濾液蒸發成一殘渣，此殘渣從己烷四氯化碳中結晶出來，得4.1g所需產物，為一白色粉末，熔點116-118℃。
實施例7溴化5-甲基-3-[[3-[[[4-(十四烷氧基)苯]乙醯]氨基]苯]甲基]噻唑將3.6g N-[3-(溴甲基)-苯基]-4-(十四烷氧基)苯乙醯胺和3.46g 5-甲基噻唑在25ml甲苯中的混合物在惰性氣體中回流1.5小時，冷卻，倒入200ml乙醚中。傾出有機層，固體用乙醚洗滌，收集得到3.8g白色固體狀所需產物，熔點173-175℃。
實施例8N-[4-(羥甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯乙醯胺將3.4g 4-氨基苄醇在含6.72g吡啶的100ml二氯甲烷溶液冷卻至0℃，在30分鐘內邊攪拌邊加入7.8g對-十四烷氧基苯乙醯氯的100ml二氯甲烷溶液。於室溫下繼續攪拌4小時。用300ml氯仿稀釋混合物並加入水。將混合物加熱以溶解固體，然後用稀鹽酸洗滌有機層，乾燥並通過一矽膠墊過濾，濾液在蒸汽浴上濃縮至約200ml，加入25ml己烷。將此混合物冷卻並過濾，得到4.8g白色固體狀所需產物，熔點135-147℃。
實施例9N-[4-(溴甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯乙醯胺向4.5g N-[4-(羥甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯乙醯胺的100ml四氫呋喃溶液中加入1.36g甲磺醯氯和1.2g三乙胺，接著在室溫下攪拌4小時。將混合物倒入水中，用乙醚提取。有機層用飽和碳酸氫鈉洗滌、乾燥，並通過一小矽膠墊過濾。將濾液蒸發，殘渣在四氯化碳己烷中結晶，得3.9g灰白色固體，熔點110-115℃。
實施例10溴化5-甲基-3-[[4-[[[4-(十四烷氧基)苯]乙醯]氨基]苯]甲基]噻唑將3.5g N-[4-(溴甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯乙醯胺和2.69g 5-甲基噻唑在45ml甲苯中的混合物在氬氣下回流6小時，然後於室溫下放置過夜。將混合物用乙醚稀釋，然後蒸發成一殘渣，此殘渣溶於熱四氫呋喃中，再用乙醚稀釋。離心收集固體，用乙醚洗幾次，然後真空乾燥，得1.9g白色粉末狀產物，熔點120-125℃。
實施例11N-[(2-羥甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯乙醯胺向10.5g對-十四烷氧基苯乙醯氯的110ml(四氫呋喃溶液中加入3.52g鄰-氨基苄醇和9.05g吡啶的100ml四氫呋喃溶液，再於室溫下攪拌過夜。蒸去四氫呋喃成一殘渣，將此殘渣溶於氯仿，然後用稀鹽酸和飽和碳酸氫鈉洗滌。將有機層乾燥，並通過一矽酸鎂墊過濾。將濾液蒸發成一殘渣，該殘渣在四氯化碳中結晶，得10.3g白色固體狀所需產物，熔點112-115℃。
實施例12N-[2-(溴甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯乙醯胺向5g N-[[2-羥甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯乙醯胺的80ml四氫呋喃溶液中加入1.68g甲磺醯氯和1.48g三乙胺，接著攪拌30分鐘。加入9.57g溴化鋰，繼續攪拌2小時。將混合物倒入水中，用熱乙酸乙酯提取。將有機層用飽和碳酸氫鈉洗滌，乾燥並蒸發成一殘渣。該殘渣在己烷四氯化碳中結晶，得3.6g白色固體狀所需產物，熔點100-103℃。
實施例13溴化5-甲基-3-[[2-[[[4-(十四烷氧基)苯]乙醯]氨基]苯]甲基]噻唑將3.0g N-[2-溴甲基)苯基-4-(十四烷氧基)苯乙醯胺和2.88g5-甲基噻唑在25ml甲苯中的混合物在氬氣下加熱回流2.5小時。將混合物倒入200ml乙醚中，冷卻，收集固體，用乙醚洗滌，乾燥，得3.2g白色粉末狀所需產物，熔點124-127℃。
實施例143-(十四烷氧基)苯乙酸甲酯將46.5g 3-羥基苯乙酸甲酯、77.6g溴化正十四烷和42.54g碳酸鉀的混合物在500ml丙酮中回流24小時。再加上15.5g碳酸鉀，繼續回流24小時。再加上另外的15.5g碳酸鉀，繼續再回流24小時，將混合物過濾，濾液蒸發成一殘渣，將此殘渣倒入水中，用乙醚提取。有機層乾燥並蒸發成一殘渣，此殘渣在己烷中結晶，得45g白色固體狀所需產物，熔點31-33℃。
實施例15間-十四烷氧基苯乙酸將40.5g 3-(十四烷氧基)苯乙酸甲酯、18.8g氫氧化鉀、15ml水和300ml乙醇的混合物回流4小時。除去溶劑，將殘渣在氯仿和稀鹽酸之間進行分配。並將有機層乾燥，蒸發成一殘渣，此殘渣在四氯化碳己烷中結晶，得31.8g白色固體狀所需產物。
實施例163-(十四烷氧基)苯乙醯氯將20g間-十四烷氧基苯乙酸、10.93g草醯氯和41.95mgN，N-二甲基甲醯胺在250ml二氯甲烷中的混合物在室溫下攪拌5小時。去除溶劑，濃縮物溶解於11乙醚己烷中，並通過硅藻土過濾。將濾液蒸發，得21.3g所需產物，為一淡黃色固體。
實施例17N-[3-(羥甲基)苯基]-3-(十四烷氧基)苯乙醯胺向10.5g 3-(十四烷氧基)苯乙醯氯的110ml四氫呋喃溶液中加入3.52g間-氨基苄醇的110ml含9.05g吡啶的四氫呋喃溶液，接著在室溫下攪拌4小時，在冰箱中貯存過周末。蒸去溶劑，將殘渣傾入水中，用四氫呋喃乙醚提取。有機層用稀鹽酸洗滌，乾燥並通過-矽酸鎂墊過濾。將濾液蒸發，殘渣用高壓液相色譜法提純，以21己烷乙酸乙酯洗脫，得3.6g白色粉末狀所需產物，熔點108-110℃，和5.8g白色粉末，熔點86-90℃，發現為3-(十四烷氧基)-[3-[[[3-(十四烷氧基)苯]乙醯]氨基]苯基]苯乙酸甲酯。
實施例18
N-[3-(溴甲基)苯基]-3-(十四烷氧基)苯乙醯胺向3.3g N-3(羥甲基)苯基]-3-(十四烷氧基)苯乙醯胺的60ml四氫呋喃溶液中加入1.11g甲磺醯氯和978.95mg三乙胺，接著在室溫下攪拌2小時。加入6.32g溴化鋰，再攪拌2.5小時。將反應物傾入飽和氯化鈉和飽和碳酸氫鈉的混合物中，然後用乙醚提取。有機層乾燥並蒸發，得白色固體狀所需產物，熔點104-106℃。
實施例19溴化5-甲基-3-[[3-[[[3-(十四烷氧基)苯]乙醯]氨基]苯]甲基]噻唑將4g N-[3-(溴甲基)苯基]-3-(十四烷氧基)苯乙醯胺和3.84g5-甲基噻唑在40ml甲苯中的混合物在氬氣下回流1.5小時，冷卻，蒸去溶劑，得一殘渣。將此殘渣和乙醚混和，離心收集固體。此固體用乙醚洗幾次後真空乾燥。得4.3g所需產物，為一灰白色粉末，熔點125-130℃。
實施例20N-[2-(羥甲基)苯基]-3-(十四烷氧基)苯乙醯胺在30分鐘內，於0℃下，向3.52g鄰-氨基苄醇和9.05g吡啶的110ml二氯甲烷溶液中加入10.5g間-十四烷氧基苯乙醯氯的110ml二氯甲烷溶液。於室溫下繼續攪拌2小時。將混合物用稀鹽酸洗滌幾次並乾燥。蒸去溶劑，殘渣在四氯化碳中結晶，得7.7g白色固體狀所需產物，熔點100-103℃。
實施例21N-[2-(溴甲基)苯基]-3-(十四烷氧基)苯乙醯胺向4g N-[2-(羥甲基)苯基]-3-(十四烷氧基)苯乙醯胺的75ml四氫呋喃溶液中加入1.19g三乙胺和1.34g甲磺醯氯，接著在室溫下攪拌1.5小時。加入7.66g溴化鋰，繼續再攪拌2.5小時。蒸去溶劑，殘渣在氯仿和飽和碳酸氫鈉之間進行分配。將有機層乾燥並蒸發得一殘渣，此殘渣在己烷中結晶，得2.6g的白色固體狀所需產物，熔點103-106℃。
實施例22溴化5-甲基-3-[[2-[[[3-(十四烷氧基)苯]乙醯]氨基]苯]甲基]噻唑在氬氣下，將2.3gN-[2-(溴甲基)苯基]-3-(十四烷氧基)苯乙醯胺和2.21g5-甲基噻唑在40ml甲苯中的混合物回流2.5小時。蒸去溶劑得一殘渣，將此殘渣與乙醚混和，離心收集所得固體，用乙醚洗滌，然後乾燥，得2.7g白色固體狀所需產物，熔點94-100℃。
實施例23對-(十四烷氧基)苯甲酸甲酯在充分攪拌下，將100g4-羥基苯甲酸甲酯、182.25g溴化十四烷、136.26g碳酸鉀和4.93g碘化鈉在1升丙酮中的混合物回流48小時。將混合物傾入冰水，收集固體，用水洗滌。將此固體溶於氯仿，用1N氫氧化鈉洗滌，乾燥，並蒸發成一殘渣，此殘渣在己烷中結晶，得18.5g白色固體狀所需產物，熔點64-66℃。
實施例24對-(十四烷氧基)苯甲酸將120g對-(十四烷氧基)苯甲酸甲酯、57.96g氫氧化鉀、1升甲醇、400ml乙醇和60ml水的混合物回流4.5小時。有一固體生成，在微熱下將反應混合物在稀鹽酸和氯仿之間進行分配。有機層用熱的稀鹽酸洗滌並乾燥。濾液蒸發成600ml體積，加入等體積己烷，生成一固體，將其乾燥，得104克白色固體狀所需產物，熔點94-96℃。
實施例25對-十四烷氧基苯甲醯氯將50g對-(十四烷氧基)苯甲酸和28.46g草醯氯在含10滴N，N-二甲基甲醯胺的500ml氯仿中的混合物於室溫下攪拌18小時。蒸去溶劑，將殘渣溶於乙醚，過濾並蒸發。得54g白色固體狀所需產物。
實施例26N-[3-羥甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯甲醯胺於0℃下，在30分鐘內，向8.17g間-氨基苄醇和16.14g吡啶的200ml二氯甲烷溶液中加入18g對-十四烷氧基苯甲醯氯的200ml二氯甲烷溶液。繼續攪拌6小時。再加入400ml氯仿和水，然後升溫以溶解所有固體。分取熱有機層，用稀鹽酸和飽和碳酸氫鈉洗滌。將熱有機層乾燥並過濾。濾液以等體積己烷稀釋，在冰箱中冷卻過夜。收集所得固體，用空氣乾燥，得18.4g白色固體狀所需產物，熔點112-115℃。
實施例27N-[3-(溴甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯甲醯胺向11.1g N-[3-(羥甲基)-苯基]-4-(十四烷氧基)苯甲醯胺和3.47g甲磺醯氯的200ml四氫呋喃溶液中加入3.07g三乙胺，接著在室溫下攪拌2小時。再加入21.93g溴化鋰，然後在室溫下再攪拌3小時。將混合物傾入水中，用乙醚提取。有機層用鹽水和飽和碳酸氫鈉的混合液洗滌，然後乾燥。真空抽去溶劑，殘渣在四氯化碳己烷中結晶，得一白色固體狀所需產物，熔點116-118℃。
實施例28溴化5-甲基-3-[[3-[[4-(十四烷氧基)苯甲醯]氨基]苯]甲基]噻唑將4g N-[3-(溴甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯甲醯胺和3.95g5-甲基噻唑的50ml甲苯混合物在氬氣下回流4小時。除去溶劑，將乙醚加到殘渣中。離心收集固體，用乙醚洗幾次，然後真空乾燥，得4.4g白色粉末狀所需產物，熔點188-192℃。
實施例293-[[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]氨基]苯甲醇在氬氣下，於0℃下向3.0gN-[3-(羥甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯甲醯胺的80ml四氫呋喃溶液中加入36.39ml 1M氫化鋰鋁。在室溫下攪拌1小時，回流7小時。在攪拌過夜並冷至0℃後，加入乙酸乙酯。再加入氫氧化鈉溶液直至固體形成。將混合物用乙醚稀釋，過濾並蒸發成一殘渣，該殘渣在己烷中結晶，得6.7g白色固體狀所需產物，熔點72-75℃。
實施例30N-[3-(羥甲基)苯基]-N-[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]乙醯胺在30分鐘內，向冷卻至0℃的6.4g3-[[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]氨基]苯甲醇和4.76g吡啶的50ml二氯甲溶液中加入4.13g乙醯氯的10ml二氯甲烷溶液。在室溫下將混合物攪拌1.5小時，用氯仿稀釋，稀鹽酸洗滌，然後用飽和碳酸氫鈉洗滌。將有機層乾燥，並蒸發成一殘渣，將該殘渣與60ml乙醇1ml水和0.84g氫氧化鈉一起攪拌35分鐘。將混合物傾入水中，用乙醚提取。有機層乾燥並蒸發成一殘渣，該殘渣在己烷中結晶，得6.7g白色固體狀所需產物，熔點65-67℃。
實施例31N-[3-(溴甲基)苯基]-N-[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]乙醯胺向6g N-[3-(羥甲基)苯基]-N-[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]乙醯胺的100ml四氫呋喃溶液中加入1.56g三乙胺和1.76g甲磺醯氯，接著在室溫下攪拌1小時。加入11.14g溴化鋰，繼續再攪拌1小時。將混合物傾入水中，用乙醚提取。有機層用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，然後乾燥，蒸發成-殘渣，該殘渣在石油醚中結晶，得6.6g所需產物，為一白色固體，熔點56-58℃。
實施例32溴化3-[[3-乙醯[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]氨基]苯]甲基]-5-甲基噻唑將3g N-[3-(溴甲基)苯基]-N-[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]乙醯胺和2.24g5-甲基噻唑的40ml甲苯混合物回流4小時，冷卻並用60ml乙醚稀釋，使其在室溫下放置過夜。離心收集固體，用乙醚洗三次，然後真空乾燥，得3.1g白色粉末狀所需產物，熔點130-134℃。
實施例33異氰酸對-(十四烷氧基)苯酯在30分鐘內，向冷卻至0℃的8.74g三光氣的125ml二氯甲烷溶液中滴加12g對-(十四烷氧基)苯胺、7.95g三乙胺和239.93mg4-二甲胺基吡啶的125ml二氯甲烷溶液。在室溫下繼續攪拌4小時。蒸去溶劑，殘渣和乙醚一起攪拌並過濾。用外加的乙醚洗濾餅，合併濾液，蒸發得一油狀所需產物。
實施例34N-[3-(羥甲基)苯基]-N'-[4-(十四烷氧基)苯基]脲在10分鐘內，向70ml四氫呋喃和30ml吡啶中含13g異氰酸對-(十四烷氧基)苯酯的0℃溶液中加入7.24g3-氨基苄醇的70ml四氫呋喃溶液，繼續攪拌1小時。將混合物加熱直至所有固體均溶解，然後在室溫下放置過夜。將混合物傾入水中，收集固體。此固體經稀鹽酸洗滌，然後在乙醇中結晶，得13.1g所需產物，為一淡粉紅色固體，熔點150-158℃。
實施例35
N-[3-(溴甲基)苯基]-N′-[4-(十四烷氧基)苯基]脲將10.0g N-[3-(羥甲基)苯基]-N′-[4-(十四烷氧基)苯基]脲、70ml溴化氫的乙酸溶液和40ml氯仿的混合物回流2.5小時，然後冷卻。收集固體，用四氯化碳洗一次，水洗二次。收集到的固體在乙醇四氫呋喃中結晶，接著在四氫呋喃中重結晶，得7.4g白色粉末狀所需產物，熔點164-169℃。
實施例36溴化5-甲基-3-[[3-[[[[4-(十四烷氧基)苯]氨基]羰基]氨基]苯]甲基]噻唑將4g N-[3-(溴甲基)苯基]-N′-[4-(十四烷氧基)苯基]脲和2.3g5-甲基噻唑在60ml四氫呋喃中的混合物回流4小時。蒸去溶劑，將甲苯加至殘渣中，蒸發得一殘渣。此殘渣和乙醚一起攪拌，收集固體，用新鮮乙醚洗滌，真空乾燥，得4.7g白色粉末狀所需產物，熔點165-168℃。
實施例374-甲基-1-(3-硝基苯基)-1H-咪唑向1升二甲基亞碸中含112.9g間-氟硝基苯和65.69g4-甲基咪唑的混合物中加入58.51g碳酸鉀，然後在乾燥條件下於110℃加熱39小時。將反應混合物傾入3.3升水中，在冰箱中貯存2天。將混合物過濾，用大量水洗濾餅，然後吸濾至幹，得25g棕色固體。將此固體從乙酸乙酯中結晶出來，得15.0g所需產物，為一米色固體，熔點119-120℃。從合併的重結晶濾液中得到800mg5-甲基-1-(3-硝基苯基)-1H-咪唑，為一米色固體，熔點130-132℃。
實施例383-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺在氫氣氛下，將14.6g4-甲基-1-(3-硝基苯基)-1H-咪唑、766mg鈀黑、19.6g甲酸鈉、12.8ml甲酸在300ml甲醇中的混合物攪拌18小時。此混合物經硅藻土過濾，濾液蒸發成一殘渣。將此殘渣在飽和碳酸氫鉀和氯仿之間進行分配。將有機層乾燥，蒸發成一殘渣，將此殘渣溶於小量氯仿，並通過一含水矽酸鎂墊。濾液蒸發成一殘渣，將此殘渣和乙醚一起攪拌，濾集所得固體，經空氣乾燥，得10.3g固態所需產物，熔點117-119℃。
實施例39N-[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基-4-(十四烷氧基)苯乙醯胺向2.8g對-十四烷氧基苯甲醯氯的30ml四氫呋喃溶液中加入1.32g3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺和2.41g吡啶的30ml四氫呋喃溶液，然後在室溫下攪拌2小時。將混合物短暫地加熱至回流，然後在室溫下攪拌2小時。蒸去溶劑，得一殘渣。此殘渣在氯仿和飽和碳酸氫鈉之間進行分配。將有機層乾燥，蒸發得一油狀物，此油狀物在矽膠上進行層析，以乙酸乙酯5%甲醇0.1%氫氧化銨洗脫，得一固體，此固體在己烷四氯化碳中結晶，得2.6g白色固體狀所需產物，熔點110-112℃。
實施例40N-[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基-4-(十四烷氧基)苯乙醯胺一氫氯化物用70ml飽和了氯化氫的乙醚處理500mgN-[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基-4-(十四烷氧基)苯乙醯胺在最小量乙醚中的溶液。經離心收集所生成的固體，並真空乾燥，得0.4g白色固體狀所需產物，熔點175-178℃。
實施例41碘化2，3-二甲基-1-[3-[[[4-(十四烷氧基)苯]乙醯]氨基]苯基-1H-咪唑將800mgN-[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基-4-(十四烷氧基)苯乙醯胺和1.13g碘化鉀在15ml甲苯中的混合物回流2.5小時。蒸去溶劑得一殘渣。將此殘渣和乙醚一起攪拌，離心收集固體，用乙醚洗滌，真空乾燥，得0.8g固體所需產物，熔點140-143℃。
實施例422-甲基-1-(對-硝基苯基)咪唑將50.0g對-氟硝基苯、85.93g2-甲基咪唑和44.9g碳酸鉀在860ml二甲基亞碸中的混合物於120℃加熱24小時。將此混合物傾入2.5升水，在冰箱中貯存二天。混合物過濾，用大量水洗濾餅並真空乾燥。將濾餅溶於1500ml乙酸乙酯，過濾通過無水矽酸鎂，濾液減至約500ml，冷卻，生成的固體過濾，空氣乾燥，得81.0g所需產物，為棕色結晶，熔點135-137℃。
實施例434-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺在氫氣氛下，將54.0g2-甲基-1-(對-硝基苯基)咪唑、28.7g鈀黑、36.7g甲酸鈉和47.4ml甲酸在1100ml甲醇中的混合物於室溫下攪拌18小時。將混合物過濾，濾液蒸發得一殘渣。此殘渣在飽和碳酸氫鉀和氯仿之間進行分配。將有機層乾燥並通過一含水矽酸鎂墊。濾液蒸發得一殘渣，此殘渣在乙醚乙醇中結晶，得34.9g固體所需產物，熔點108-110℃。
實施例44N-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯乙醯胺在5分鐘內，向5.0g對-十四烷氧基苯乙醯氯的50ml四氫呋喃溶液中加入4.31g吡啶和2.36g4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺的50ml四氫呋喃溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時，加熱至回流，並在室溫下攪拌2小時。蒸去溶劑得一殘渣，將此殘渣在氯仿和稀碳酸氫鈉之間進行分配。分離有機層，用水洗，乾燥，並過濾通過一矽酸鎂墊。蒸去溶劑得一油狀物，該油狀物從甲醇水中析出結晶，得4.0g白色固體，後者在矽膠上進行層析，用含0.1%氫氧化銨的乙酸乙酯洗脫，得3.9g白色固體狀所需產物，熔點106-109℃。
實施例45N-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯乙醯胺-氫氯化物將500mg N-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯乙醯胺在7ml四氫呋喃和70ml乙醚中的溶液用氯化氫飽和。離心收集固體，用乙醚洗三次，真空乾燥，得0.5g所需產物，為一白色固體，熔點207-211℃。
實施例46磺化2，3-二甲基-1-[4-[[[4-(十四烷氧基)苯]乙醯]氨基]苯基]-1H-咪唑將1.5g N-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯乙醯胺和2.11g碘甲烷在25ml甲苯中的混合物在氬氣下回流2小時。冷卻，用乙醚稀釋，收集固體。將濾餅乾燥，得1.8g白色固體狀所需產物，熔點140-143℃。
實施例47對-(十六烷氧基)苯酚於40分鐘內，在攪拌下，向28.99g60%氫化鈉在350mlN，N-二甲基甲醯胺中的冷卻至0℃，氬氣下的溶液中加入含60g氫醌的450mlN，N-二甲基甲醯胺溶液。再過30分鐘，在1小時內加入450ml四氫呋喃，接著加入192g1-碘-十六烷。將混合物在室溫下攪拌3小時，反應混合物倒入稀鹽酸中，用氯仿提取。有機層用水洗，乾燥，蒸發得一油狀所需產物。
實施例484-十六烷氧基苯氧乙酸甲酯將23g對-(十六烷氧基)苯酚、13.35g溴乙酸甲酯、10.45g碳酸鉀在200ml丙酮中的混合物回流24小時。將混合物冷卻，加入氯仿，過濾。濾液蒸發，殘渣從己烷中結晶，得25g所需產物，為一灰白色固體。
實施例49[4-(十六烷氧基)苯氧基]乙酸將24.5g 4-十六烷氧基苯氧乙酸甲酯、10.14g氫氧化鉀在10ml水和250ml乙醇中的混合物回流3小時，然後於50℃放置18小時。將混合物傾入稀鹽酸，用氯仿提取。有機層蒸發得一殘渣，該殘渣從己烷四氯化碳中結晶，得13.7g所需產物，為一白色固體，熔點125-127℃。
實施例504-十六烷氧基苯氧基乙醯氯將13.2g [4-(十六烷氧基)苯氧基]乙酸、6.4g草醯氯、225ml二氯甲烷和5滴N，N-二甲基甲醯胺的混合物於室溫下攪拌17小時。蒸去溶劑得一殘渣，將該殘渣溶於乙醚，經硅藻土過濾。濾液蒸發得13.9g白色固體狀所需產物。
實施例512-[4-(十六烷氧基)苯氧基]-N-[3-(羥甲基)苯基]乙醯胺在30分鐘內，向冷卻至0℃的1.75g間-氨基苄醇和3.46g吡啶的60ml二氯甲烷溶液中邊攪拌邊滴加4.5g4-十六烷氧基苯氧基乙醯氯的60ml二氯甲烷溶液。繼續攪拌4小時。用氯仿稀釋混合物，傾入水中。有機層用稀鹽酸洗滌、乾燥和蒸發得一殘渣，該殘渣從四氯化碳中結晶析出，得5.1g白色固體狀所需產物，熔點88-91℃。
實施例52N-[3-(溴甲基)苯基]-2-[4-(十六烷氧基)苯氧基]乙醯胺向3.5g 2-[4-(十六烷氧基)苯氧基]-N-[3-(羥甲基)苯基]乙醯胺和1.29g甲磺醯氯的60ml四氫呋喃溶液中加入853.89mg三乙胺，接著在室溫下攪拌2.5小時。加入6.11g溴化鋰之後繼續攪拌4小時。將混合物傾入水中，用乙醚提取。有機層用飽和碳酸氫鈉洗，乾燥和蒸發，得一殘渣，此殘渣從己烷中結晶得一固體，該固體在矽膠上層析，用氯仿洗脫，得一固體，後者從己烷中結晶析出，得2.1g白色固體所需產物，熔點183-186℃。
實施例53溴化3-[[3-[[[4-(十六烷氧基)苯氧基]乙醯]胺基]苯]甲基]-5-甲基-噻唑將1.9g N-[3-(溴甲基)苯基]-2-[4-(十六烷氧基)苯氧基]乙醯胺和1.68g5-甲基噻唑在25ml甲苯中的混合物於氬氣下回流5.5小時，然後濃縮成一殘渣，將此殘渣與乙醚混和，離心收集固體，然後用乙醚洗幾次。將固體真空乾燥，得1.7g白色固體狀所需產物，熔點121-124℃。
實施例542-[4-(十六烷氧基)苯氧基]-N-[2-(羥甲基)苯基]乙醯胺在攪拌下於40分鐘內，向1.36g鄰-氨基苄醇和2.69g吡啶的60ml二氯甲烷溶液中滴加3.5g4-十六烷氧基苯氧基乙醯氯的40ml二氯甲烷溶液。於室溫下繼續攪拌4小時。將混合物用氯仿稀釋，加熱使用固體溶解，用水和稀鹽酸洗滌。有機層乾燥並蒸發，得一殘渣，該殘渣從四氯化碳中結晶析出，得3.9g白色固體所需產物，熔點128-131℃。
實施例55N-[2-(溴甲基)苯基]-2-[4-(十六烷氧基)苯氧基]乙醯胺向3.5g 2-[4-(十六烷氧基)苯氧基]-N-[2-(羥甲基)苯基]乙醯胺和1.29g甲磺醯氯的60ml四氫呋喃溶液中加入853.69mg三乙胺，於室溫下攪拌2.5小時。再加入6.11g溴化鋰，接著在室溫下攪拌4小時。將混合物傾入水中，用乙醚提取。有機層乾燥並通過一矽酸鎂墊。蒸去溶劑，得一殘渣，該殘渣從己烷中結晶析出，得2.0g白色固體所需產物。
實施例56溴化3-[[2-[[[4-(十六烷氧基)苯氧基]乙醯]氨基]苯]甲基]-5-甲基噻唑將1.8g N-[2-(溴甲基)苯基]-2-[4-(十六烷氧基)苯氧基]乙醯胺和1.59g5-甲基噻唑在25ml甲苯中的混合物在氬氣下回流6小時。蒸去溶劑，得一殘渣，該殘渣與乙醚一起攪拌，離心收集固體，用乙醚洗滌，真空乾燥，得1.7g所需產物，為一灰白色固體，熔點121-124℃。
實施例573-[[2-[4-(十四烷氧基)苯]乙基]氨基苯甲醇在氬氣下，於20分鐘內，向42.36ml1摩爾氫化鋰鋁的乙醚溶液中滴加入3-[[[4-(十四烷氧基)苯]乙醯]胺基]苯甲酸乙酯在50ml乙醚和50ml四氫呋喃中的溶液。將混合物回流3小時，冷卻至0℃，加入乙酸乙酯。再相繼加入飽和硫酸鈉和乙醚。將混合物過濾，濾餅用乙醚洗滌，並將濾液蒸發，殘渣在矽膠上層析，以91氯仿乙酸乙酯洗脫。合併產物流分，蒸發得一殘渣，此殘渣從己烷中結晶析出，得4.5g白色固體狀所需產物，熔點67-70℃。
實施例58
N-[3-(溴甲基)苯基]-N-[2-[4-(十四烷氧基)苯]乙基]乙醯胺將4g 3-[[2-[4-(十四烷氧基)苯]乙基]氨基苯甲醇、3.71g乙酸酐和2.3g三乙胺在50ml氯仿中的混合物回流3小時。蒸去溶劑成一殘渣，此殘渣與15ml 30%HBr的乙酸溶液混和，接著於80℃加熱2.5小時。將混合物傾入水中，用乙醚提取。有機層用飽和碳酸氫鈉洗滌，乾燥並蒸發得一殘渣，該殘渣從己烷中結晶析出，得4.4g所需產物，為一白色固體，熔點75-77℃。
實施例59溴化3-[[3-[乙醯基[2-[4-(十四烷氧基)苯]乙基]氨基]苯]甲基]-5-甲基-噻唑將2.5g N-[3-(溴甲基)苯基]-N-[2-[4-(十四烷氧基)苯]乙基]乙醯胺和2.28g 5-甲基噻唑在50ml甲苯中的混合物回流5小時。冷卻，加入乙醚。離心收集固體，用乙醚洗幾次，然後真空乾燥，得1.8g所需產物，為一白色固體，熔點136-140℃。
實施例60N'-甲基-N-[3-[[[(甲胺基)羰基]氧]甲基]苯基]-N-[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]脲將8g 3-[[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]氨基苯甲醇和3.22g異氰酸甲酯在10ml吡啶和20ml乙醚中的混合物於室溫下攪拌過夜。將混合物傾入水中，用乙醚四氫呋喃提取。用稀鹽酸和鹽水洗有機層，乾燥，蒸發得一殘渣，該殘渣從己烷四氯化碳中結晶析出，得8.7g白色粉末狀所需產物，熔點107-109℃。
實施例61N-[3-(羥甲基)苯基]-N'-甲基-N-[4-(十四烷氧基)苯基]脲將7.8g N'-甲基-N-[3-[[[(甲胺基)羰基]氧]甲基]苯基]-N-[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]脲和768.77mg氫氧化鈉在100ml乙醇和10ml水中的混合物回流6小時。此混合物傾入水中，用乙醚四氫呋喃提取。有機層用鹽水洗滌，乾燥，並蒸發得一殘渣，該殘渣從四氯化碳己烷中結晶析出，得6.9g白色固體所需產物。
實施例62N-[3-(溴甲基)苯基]-N'-甲基-N-[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]脲向6g N-[3-(羥甲基)苯基]-N′-甲基-N-[4-(十四烷氧基)苯基]脲和1.64g甲磺醯氯的100ml四氫呋喃溶液中加入1.45g三乙胺，於室溫下攪拌1.5小時。加入10.8g溴化鋰，於室溫下攪拌4小時。將混合物傾入水中，用乙醚提取。將有機層乾燥並蒸發得一殘渣，該殘渣經矽膠層析法提純，以31己烷乙酸乙酯洗脫，得3.5g白色固體所需產物，熔點70-73℃。
實施例63溴化5-甲基-3-[[3-[[(甲胺基)羰基]-[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]氨基]苯]甲基]噻唑將3.3g N-[3-(溴甲基)苯基]-N'-甲基-N-[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]脲和2.1g5-甲基噻唑在50ml乙腈中的混合物於氬氣下回流5小時。使混合物在室溫下放置過夜。用乙醚稀釋混合物，收集固體。此固體用乙醚洗幾次，然後真空乾燥。得3.7g白色固體所需產物，熔點124-126℃。
實施例64溴化1-[[3-[乙醯基[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]氨基]苯]甲基]-3，4-二甲基吡啶將1.6g N-[3-(溴甲基)苯基]-N-[[4-十四烷氧基)苯]甲基]乙醯胺和1.29g 3，4-二甲基吡啶在25ml乙腈中的混合物於氬氣下回流5小時。蒸去溶劑，殘渣與乙醚一起攪拌。離心收集固體，用乙醚洗幾次，真空乾燥，得一固體所需產物，熔點100-103℃。
實施例65溴化1-[[4-[乙醯基[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]氨基]苯]甲基]-3，4-二甲基吡啶將1.5g N-[4-(溴甲基)苯基]-N-[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]乙醯胺和908.82mg3，4-二甲基吡啶在25ml乙腈中的混合物回流5小時。蒸去溶劑，殘渣與乙醚一起攪拌。離心收集固體。將此固體用乙醚洗幾次，真空乾燥，得1.3g所需產物，為一膠質固體，熔點124-127℃。
實施例66溴化3，5-二甲基-1-[[3-[[[4-(十四烷氧基)苯-乙醯]氨基]苯]甲基]吡啶在氬氣下，將1.5g N-[3-(溴甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯乙醯胺和933.5mg3，5-二甲基吡啶的混合物在25ml乙腈中回流4小時。蒸去溶劑，殘渣與乙醚一起攪拌，離心收集固體。將此固體用乙醚洗幾次，真空乾燥，得1.6g所需產物，為一白色固體，熔點122-125℃。
實施例67溴化3，4-二甲基-1-[[3-[[4-(十四烷氧基)苯基]乙醯]氨基]苯]甲基]吡啶將1.5g N-[3-(溴甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯乙醯胺和933.5mg 3，4-二甲基吡啶在25ml乙腈中的混合物在氬氣下回流4小時。蒸去溶劑，殘渣與乙醚一起攪拌，離心收集固體，用乙醚洗幾次，真空乾燥，得1.5g所需產物，為一灰白色粉末，熔點125-128℃。
實施例68溴化2-[[3-[[4-(十四烷氧基)苯基]乙醯]氨基]
苯[甲基]咪唑[1，5-a]吡啶將1.5g N-[3-(溴甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯乙醯胺和1.03g咪唑[1，2-a]吡啶在25ml乙腈中的混合物於氬氣下回流3.5小時。蒸去溶劑，殘渣與乙醚一起攪拌。離心收集固體。將此固體用乙醚洗幾次，真空乾燥，得1.5g白色粉末狀所需產物，熔點133-135℃。
實施例692-(三甲基甲錫烷基)噻唑在-78℃的條件下，在1小時內，向溶於200ml乙醚的99.99ml2.5摩爾正丁基鋰己烷溶液中，邊攪拌邊滴加16g噻唑的100ml乙醚溶液。在20分鐘內滴加49.81g氯化三甲基錫的100ml乙醚溶液，接著再攪拌1小時。將反應混合物傾入飽和碳酸氫鈉，分離出有機層，乾燥並蒸發得一殘渣。將此殘渣真空蒸餾，得33.4g所需產物，為一無色液體，沸點60-65℃/0.7mm。
實施例70N-[2-[4-(十四烷氧基)苯]乙基]-N-[3-(2-噻唑基甲基)苯基]乙醯胺將1.3g N-[3-(溴甲基)苯基]-N-[2-[4-(十四烷氧基)苯]乙基]乙醯胺、787.04mg2-(三甲基甲錫烷基)噻唑和83.77mgPdCl2(PO3)2在30ml四氫呋喃中的混合物在回流下攪拌14小時。用乙醚稀釋混合物，並通過一矽膠墊過濾。濾液用1N氫氧化鈉洗滌，乾燥並過濾通過一氧化鋁墊。蒸去溶劑，將殘渣在矽膠上進行層析，以11乙酸乙酯己烷洗脫，得0.7g油狀所需產物，該油狀物結晶得一灰白色固體，熔點46-50℃。
實施例71N-[2-[4-(十四烷氧基)苯]乙基]-N-[3-(2-噻唑基甲基)苯]乙醯胺-氫氯化物向300mg N-[2-[4-(十四烷氧基)苯]乙基]-N-[3-(2-噻唑基甲基)苯]乙醯胺的3ml乙醚溶液中加入10ml被氯化氫飽和的乙醚。離心收集所生成的固體，用乙醚洗幾次，真空乾燥，得200mg所需產物，熔點114-118℃。
實施例72碘化3-甲基-2-[[3-[乙醯[2-[4-(十四烷氧基)苯]乙基]氨基]苯]甲基]噻唑在一密閉的瓶中，將300mg N-[2-[4-(十四烷氧基)苯]乙基]-N-[3-(2-噻唑基甲基)苯]乙醯胺和1.4g碘甲烷在5ml甲苯中的混合物於140℃加熱4.5小時，然後冷卻。加入乙烷，離心收集固體，再用乙醚洗幾次。將固體真空乾燥，得235mg所需產物，為一黃褐色固體，熔點130-134℃。
實施例73N-(3-碘苯基)-4-(十四烷氧基)苯乙醯胺在室溫下，於20分鐘內，向14.29g間-碘苯胺和15.52g吡啶的150ml四氫呋喃溶液中加入對-十四烷氧基苯乙醯氯的150ml四氫呋喃溶液。將混合物攪拌過夜，除去溶劑。殘渣在稀鹽酸和熱氯仿之間進行分配。分離的有機層用稀鹽酸洗滌，乾燥並蒸發成一殘渣，該殘渣從四氯化碳己烷中結晶析出，得25.0g所需產物，為一粉紅色固體，熔點108-110℃。
實施例744-(十四烷氧基)-N-[3-(2-噻唑基)苯基]苯乙醯胺將10g N-[(3-碘苯基)-4-(十四烷氧基)苯乙醯胺、4.96g2-(三甲基甲錫烷基)噻唑和638.62mg二氯雙(三苯基膦)鈀(Ⅱ)在100ml四氫呋喃中的混合物在氬氣下回流6小時。蒸去溶劑，殘渣在氯仿和1N氫氧化鈉之間進行分配。將有機層乾燥並蒸發得一黃色固體殘渣。此殘渣在矽膠上用層析法提純，以氯仿洗脫，回收到總量為3.5g的起始物質以及不純的產物，後者從己烷四氯化碳中結晶析出，得1.8g所需產物，為一黃褐色固體，熔點128-131℃。
實施例75氯化3-甲基-2-[3-[[[4-(十四烷氧基)苯基]乙醯]氨基]苯基]噻唑在一密閉的玻璃瓶中，將1.4g4-(十四烷氧基)-N-[3-(2-噻唑基)苯基]苯乙醯胺和11.76g碘甲烷在15ml乙腈中的混合物，於100℃下加熱6小時。蒸去溶劑，將殘渣溶於甲醇中，和12g氯型離子交換樹脂一起攪拌，然後過濾。除去溶劑，殘渣溶於最小限度二氯甲烷，加入乙醚。離心收集所生成的固體，用乙醚洗幾次，真空乾燥，得1.2g所需產物，為一灰白色固體，熔點165-168℃。
實施例76對-硝基苯基十四烷基醚將75g對-硝基苯酚、149.5g1-溴代十四烷、26.96g氫氧化鈉、2.18g氯化甲基三辛醯銨在400ml甲苯和400ml水中的混合物回流65小時。分離出有機層，用1N氫氧化鈉洗，再用1N鹽酸洗。將有機層乾燥，蒸乾成一殘渣，此殘渣從石油醚中結晶析出，得所需產物，為一白色固體，熔點57-60℃。
實施例77對-(十四烷氧基)苯胺將30g對-硝基苯基十四烷基醚、2g10%鈀炭在150ml乙醇和20ml乙酸乙酯中的混合物在加壓的氫氣下振搖18小時。將混合物過濾，濾液蒸發，殘渣在己烷中結晶析出，得25.7g所需產物，為一白色固體，熔點65-68℃。
實施例783-(2-溴甲基)苯甲醯氯向14.5g 3-(溴甲基)苯甲酸和11.41g草醯氯在100ml二氯甲烷中的混合物中加入5滴N，N-二甲基甲醯胺，在室溫下攪拌5小時。蒸去溶劑，將殘渣溶於乙醚己烷，然後經硅藻土過濾。將濾液蒸發，得15.4g所需產物，為一黃色液體。
實施例793-(溴甲基)-N-[4-(十四烷氧基)苯基]苯甲醯胺在10分鐘內，向20.15g對-(十四烷氧基)苯胺和20.87g吡啶在150ml冷卻至0℃的四氫呋喃中的混合物中加入15.4g氯化3-(2-溴甲基)苯甲醯氯的150ml四氫呋喃溶液。將混合物在0℃下攪拌20分鐘，在室溫下攪拌20分鐘。用氯仿稀釋混合物，並以1N鹽酸洗滌。將有機層乾燥並蒸發得一殘渣，將該殘渣溶於熱丙酮和25g溴化鋰中。在蒸汽浴上加熱此混合物，直至全部固體均溶解。蒸去溶劑，殘渣在水和氯仿之間進行分配。分離出有機層，乾燥並通過一矽膠墊過濾。除去溶劑，殘渣從四氯化碳己烷中結晶析出，得18.5g所需產物，為一白色固體，熔點140-142℃。
實施例80溴化5-甲基-3-[[3-[[[4-(十四烷氧基)苯]氨基]羰基]苯]甲基]噻唑將5.5g 3-(溴甲基)-N-[4-(十四烷氧基)苯基]苯甲醯胺和3.26g5-甲基噻唑在60ml乙腈中的混合物在氬氣下回流3小時。將混合物傾入60ml乙腈中，冷卻至室溫。收集固體，用乙醚洗滌，在乙腈中結晶析出，得4.7g所需產物，為一白色固體，熔點123-125℃。
實施例81N-[3-(羥甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯乙醯胺在40分鐘內，向冷至0℃的15.5g間-氨基苄醇和36.21g吡啶的250ml四氫呋喃溶液中加入對-十四烷氧基苯乙醯氯的250ml四氫呋喃溶液。將此混合物在室溫下攪拌過夜，蒸去溶劑。在微熱下將殘渣在水和氯仿之間進行分配，得一完全的溶液。將此熱氯仿溶液用熱水和熱稀鹽酸洗滌。有機層乾燥並蒸成一殘渣，此殘渣在四氯化碳中結晶析出，得40g所需產物，為一白色固體。
實施例82N-[3-(溴甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯乙醯胺將20g N-[3-(羥甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯乙醯胺、160ml30%HBr的乙酸溶液和60ml氯仿的混合物回流2小時。將此混合物傾入水中，用氯仿提取。有機層用飽和了碳酸氫鈉的水洗滌，乾燥，通過一短矽膠墊過濾，蒸去溶劑，殘渣從四氯化碳中結晶析出，得18g所需產物，為一白色固體。
實施例834-(十四烷氧基)-N-[3-(2-噻唑基甲基)苯基]苯乙醯胺將6g N-[3-(溴甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯乙醯胺、3.83g2-(三甲基甲錫烷基)噻唑和407.63mg二氯雙(三苯基膦)鈀在100ml四氫呋喃中的混合物在氬氣下回流14小時。將混合物通過一矽膠墊過濾，接著用乙醚洗滌。有機層用1N氫氧化鈉洗滌，乾燥並蒸發成一殘渣，該殘渣在矽膠上層析，以21己烷乙酸乙酯洗脫，得1.4g所需產物，為一灰白色粉末。
實施例844-(十四烷氧基)-N-[3-(2-噻唑基甲基)苯基]苯乙醯胺-氫氯化物向4-(十四烷氧基)-N-[3-(2-噻唑基甲基)苯基]苯乙醯胺的四氫呋喃乙醚溶液中加入用氯化氫飽和的乙醚。離心收集所得固體，真空乾燥，得0.18g所需產物，為一黃褐色固體，熔點155-158℃。
實施例85
溴化3-甲基-2-[[3-[[[4-(十四烷氧基)苯基]乙醯]氨基]苯]甲基]噻唑在氬氣下，將500mg4-(十四烷氧基)-N-[3-(2-噻唑基甲基)苯基]苯乙醯胺和6.13g碘甲烷在12ml乙腈中的混合物在加壓瓶中加熱2小時。除去溶劑，將殘渣溶於最小限量氯仿中，再用乙醚稀釋。離心收集所得固體，用乙醚洗滌，真空乾燥，得0.6g所需產物，為一黃褐色固體，熔點192-195℃。
實施例86N-[4-(羥甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯甲醯胺在35分鐘內，向9.75g對-氨基苄醇和19.27g吡啶在230ml冷卻至0℃的二氯甲烷中的混合物，加入21.5g 4-十四烷氧基苯甲醯氯的230ml二氯甲烷溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時，用氯仿稀釋，加熱混合物以溶解不溶物，用熱水和熱的稀鹽酸洗滌，然後乾燥，將混合物趁熱過濾，蒸去溶劑，得一殘渣，該殘渣在四氫呋喃己烷中結晶析出，得18.1g所需產物，為一黃色粉末，熔點140-145℃。
實施例874-[[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]氨基]苯甲醇在氬氣下，向13g N-[4-(羥甲基)苯基]-4-(十四烷氧基)苯甲醯胺的250ml四氫呋喃懸浮液中邊攪拌邊滴加59.14ml 1摩爾氫化鋰鋁的四氫呋喃溶液。將混合物在室溫下攪拌0.5小時，回流5小時。滴加乙酸乙酯，然後滴加水。將混合物過濾，濾餅用乙醚洗，濾液蒸發得一殘渣，此殘渣經矽膠層析提純，以21氯仿己烷洗脫，得所需的產物。
實施例884-[[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]氨基]苯甲醇將20g對-(十四烷氧基)苯甲醛、7.73g對-氨基苄醇和3.95g氰基硼氫化鈉在200ml乙醇中的混合物回流7小時。將混合物傾入水中，用熱氯仿提取。有機層用飽和碳酸氫鈉洗，乾燥並蒸發，得一殘渣，該殘渣從甲醇中結晶析出，再經矽膠提純，以31己烷乙酸乙酯洗脫，得9.0g所需產物，為一黃色固體，熔點85-87℃。
實施例89N-[4-(羥甲基)苯基]-N-[[4-(十四烷氧基)苯基]甲基]乙醯胺向8.3g 4-[[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]氨基]苯甲醇的含6.17g吡啶的70ml二氯甲烷的0℃溶液中加入5.36g乙醯氯在10ml二氯甲烷中的溶液，在室溫下攪拌1.5小時。將混合物傾入水中，用氯仿提取。分離出有機層，用稀鹽酸和飽和的碳酸氫鈉液洗滌。有機層乾燥，蒸發得一殘渣，將此殘渣溶於80ml乙醇、1.3ml水和1.09g氫氧化鈉中。將混合物攪拌40分鐘，傾入水中，用乙醚提取。有機層乾燥，蒸發得一殘渣，此殘渣從四氯化碳石油醚中結晶析出，得7.1g所需產物，為一白色固體，熔點76-79℃。
實施例90N-[4-(溴甲基)苯基]-N-[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]乙醯胺向6.9g N-[4-(羥甲基)苯基]-N-[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]乙醯胺的100ml四氫呋喃溶液中加入2.25g甲磺醯氯和1.79g三乙胺，攪拌3.5小時。還加入12.81g溴化鋰，攪拌18小時。將混合物傾入水中，用乙醚提取。有機層乾燥並蒸發得一殘渣，此殘渣從石油醚中結晶析出，得6.8g所需產物，為一白色固體，熔點46-49℃。
實施例91溴化3-[[4-乙醯基[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]氨基]苯]甲基]-5-甲基噻唑將3.5g N-[4-(溴甲基)苯基]-N-[[4-(十四烷氧基)苯]甲基]乙醯胺和1.96g5-甲基噻唑在50ml乙腈中的混合物在氬氣下回流4.5小時。蒸去溶劑，殘渣與乙醚混和，離心收集固體，用乙醚洗幾次，真空乾燥，得2.8g所需產物，為一白色粉末，熔點95-98℃。
權利要求
1.一種分子式為
的化合物及其藥理學上可接受的鹽，其特徵在於，其中(A)X為選自含
一組中的一個二價基團，其中P為整數0或1，n為整數0、1或2；m為整數0、1、2或3；R3選自含C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷氨基的一組；(B)R1代表芳環的一個或一個以上可以是相同或不同的取代基，並選自含下面基團的一組(i)C1-C25烷基，C1-C25鏈烯基、C1-C25烷氧基、C1-C25硫代烷基、C1-C25鏈烯氧基、苯基、苯氧基、取代的苯基和取代的苯氧基其中取代基選自含C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、滷素和三氟甲基的一組；(ii)氫、滷素、三氟甲基、氰基和硝基；(iii)-CO2R4、-CONHR3、-CHO、OCONHR4和-NHCOR4，其中R4選自含C1-C25烷基、C1-C25鏈烯基、苯基和取代苯基的一組，取代苯基中取代基選自含C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、滷素和三氟甲基的一組；(C)基團R2代表芳香環的一個或一個以上取代基，它們可在任何位置，並選自由氫、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基和滷素組成的一組；(D)基團-(CH2)q-Y是這樣一個基團，其中q是從0到1的整數，Y代表芳環的單個取代基，它可佔據任何位置，並且是可被含至少一個氮原子和任選的一個或一個以上其它氮或硫原子的5-6元環任意取代的穩定的單環或雙環芳雜環，雜環的取代基選自含C1-C6烷基，C1-C6醯基或C1-C6烷氧基的一組。
2.按權利要求1所述的一種化合物，其特徵在於，其中-(CH2)q-Y選自含以下基團的一組
其中，基團R5為雜環的一個或一個以上取代基，它們可以是相同或不同的，選自含氫、C1-C6烷基、C1-C6醯基或C1-C6烷氧基的一組，R6為C1-C4烷基，q為0或1。
3.按權利要求2所述的一種化合物，其特徵在於其中X為
。
4.按權利要求2所述的一種化合物，其特徵在於其中X為
。
5.按權利要求2所述的一種化合物，其特徵在於其中X為
。
6.按權利要求2所述的一種化合物，其特徵在於其中X為
。
7.按權利要求2所述的一種化合物，其特徵在於其中X為
。
8.一種劑量單位形式的物質組合物，其特徵在於它含有和一種藥學上可接受的載體結合在一起的權利要求1的一種化合物。
9.抑制哺乳動物血小板激活因子生物效應的一種方法，其特徵在於包括給予哺乳動物一種抑制血小板激活因子效應量的權利要求1的化合物。
10.一種製備如下分子式的化合物的方法
其中(A)X為一個二價基團
其中p為整數0或1;n為整數0、1或2;(B)R1代表芳環的一個或一個以上可以是相同或不同的取代基，並選自含下面基團的一組(ⅰ)C1-C25烷基、C1-C25鏈烯基、C1-C25烷氧基、C1-C25硫代烷基、C1-C25鏈烯氧基、苯基苯氧基、取代的苯基和取代的苯氧基其中取代基選自含C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、滷素和三氟甲基的一組;(ⅱ)氫、滷素、三氟甲基、氰基和硝基;(ⅲ)-CO2R4、-CONHR3、-CHO、OCONHR4和-NHCOR4，其中R4選自含C1-C25烷基、C1-C25鏈烯基、苯基和取代苯基的一組，取代苯基中取代基選自含C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、滷素和三氟甲基的一組;(C)基團R2代表芳環的一個或一個以上取代基，它們可在任何位置，並選自由氫、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基和滷素組成的一組;(D)基團Y代表如下式子的基團
其中，基團R5為雜環的一個或一個以上取代基，它們可以是相同或不同的，選自含氫、C1-C6烷基、C1-C6醯基或C1-C6烷氧基的一組;R6為C1-C4烷基;該方法的特徵在於將如下分子式的醯基氯
用如下分子式的胺
其中R8選自含有-CH2OH和-CO2R7的一組，其中R7為C1-C4烷基，在一種惰性溶劑中進行處理，得到如下分子式的化合物
當R8為C1-C4羰烷氧時，用一種還原劑處理所述化合物，得如下分子式的產物
將此產物在一惰性溶劑中用甲磺醯氯和溴化鋰處理，也可在乙酸中用溴化氫處理，得到如下分子式的產物
在一惰性溶劑中，將此化合物用含氮雜環Y′進一步烷化，Y′選自
其中R5和R6為如上文所限定的，得到內鹽形式的如下分子式的化合物
全文摘要
提供如下通式的雙芳基醯胺和脲化合物其中X為二價醯胺或脲取代基，Y為含氮雜環，該化合物是血小板激活因子抑制劑。同時也提供含該化合物的藥物組合物以及包括處理與血小板激活因子有關連的情況的方法。
文檔編號A61K31/44GK1056494SQ9110296
公開日1991年11月27日 申請日期1991年5月4日 優先權日1990年5月4日
發明者阿倫·威斯納 申請人:美國氰胺公司