注射用轉化糖粉針及製備方法
2023-05-24 11:13:51
專利名稱：注射用轉化糖粉針及製備方法
技術領域：
本發明涉及注射用轉化糖粉針及製備方法。
背景技術：
近年來，隨著臨床醫療技術的進步和人民生活水平的不斷提高，臨床對糖類輸液的需求迅速增長。然而，長期以來，我國糖類輸液品種單一，葡萄糖輸液一直佔據著主導地位。葡萄糖輸液在臨床上雖具有重要的作用，但它也有許多缺點，例如輸注後患者血糖波動較大、葡萄糖經尿流失多、對有胰島素抵抗的患者無能為力等。目前，國外已開發出轉化糖、木糖醇等一系列糖類輸液，其中，轉化糖輸液以其在糖類輸液中所表現出的明顯優點，日益受到了臨床的推崇。
轉化糖輸液是果糖與葡萄糖按1比1的比例混合而成的液體。作為胃腸外營養劑和藥物稀釋劑，轉化糖輸液除了普通的補水、供能作用外，在安全性及防止水、電解質的流失上具有明顯的優勢。
發明內容
轉化糖注射液是由等量的葡萄糖與果糖混合製成的輸液劑，其作用機制與葡萄糖和果糖的作用機制類似，可以產生與單用葡萄糖相等的能量，其中的果糖可以使葡萄糖更快地被機體利用。手術病人及其他不宜直接進食的各類疾病病人，通過靜脈輸注營養液來補充能量是臨床必須且經常採用的方式。葡萄糖是臨床最常用的能量補充劑，但靜脈輸注葡萄糖常引起人體血糖水平的大幅度波動；而血糖含量維持在一定水平，對保證人體各組織器官特別是腦組織的正常機能活動極為重要。
轉化糖輸液在體內的代謝優勢包括果糖代謝和葡萄糖代謝兩部分。葡萄糖與果糖的混合物在人體內的代謝具有以下三大優勢1、迅速啟動代謝通路。果糖入血後迅速啟動肝臟代謝通路，在自身代謝的同時，也加快了葡萄糖代謝，而葡萄糖則直接進入細胞，兩者相加，使機體能量在短時間內得以提高。2、繞過胰島素抵抗環節。葡萄糖大量、短時輸注，使血中胰島素急劇升高，而有些患者存在胰島素抵抗，使葡萄糖不能有效代謝，反而造成血糖劇烈波動及高滲性的水、電解質丟失。果糖代謝通路不受胰島素影響，繞過了胰島素抵抗環節，從而有效提供能量。3、形成血糖緩釋庫。轉化糖中的葡萄糖可迅速改善機體的血糖平衡，而果糖進入人體後，除提供能量外，還能轉化為糖原儲存，成為血糖緩釋庫，並以緩慢速度釋放以保證血糖的穩定。
轉化糖輸液臨床應用的優勢提供能量迅速，血糖波動小，供能持續時間長。
在特殊患者中的應用在某些特殊疾病患者中，應用轉化糖輸液具有葡萄糖輸液無法比擬的優點1.各種外傷、燒傷及接受手術的患者。手術、燒創傷以及其它應激所致的失血、低血容量及組織缺氧，可引起神經內分泌系統發生相應的應激反應，機體兒茶酚胺類神經介質、糖皮質激素、胰高血糖素等分泌增加，胰島素分泌則減少，同時還會產生不同程度的胰島素抵抗。在輸入葡萄糖過程中，必須注意輸入速度，同時還要補充胰島素，以提高機體對葡萄糖的利用，防止出現高血糖。與之相比，輸入轉化糖輸液，可避免出現高血糖或低血糖問題，因而更安全可靠。2.糖尿病患者。糖尿病患者在某些特殊條件下，如胃腸道手術後，仍需要補充能量，鑑於轉化糖在穩定血糖、控制血糖峰值方面的優勢，因此轉化糖輸液是糖尿病患者的最理想選擇。
轉化糖注射液(invert sugar injection)是由葡萄糖與果糖等分子混合製成，具有與葡萄糖和果糖相類似的代謝特點和作用，目前在國外廣泛應用，在國內已上市銷售。
注射用轉化糖(invert sugar for Injection)是由等量的葡萄糖與果糖混合製成的無菌粉針，該品屬轉化糖注射液改劑為化學註冊分類五類。其穩定性和包裝運輸都比轉化糖注射液有很明顯的優勢，是目前已上市的營養補充劑中最具有前途的品種。在國外，轉化糖輸液已經過了長期的驗證，其安全性與在防止水、電解質流失上所具有的優勢已得到公認，相信隨著轉化糖輸液在我國臨床應用的擴展，我國糖類輸液水平也將得到提高。
該品的藥動學特點是1、單獨給羊輸注果糖或葡萄糖時，葡萄糖的半衰期分別為16分和19分，果糖為20分；靜脈輸注轉化糖輸液後，葡萄的半衰期分別為35分和25分、果糖為16分。2、給6隻Beagle狗靜脈輸注濃度為200g/L的轉化糖溶液(1.0或0.5g/kg體重)後，研究了葡萄糖和果糖的半衰期。葡萄糖的平均半衰期為7.8(在6.0-13.5之間變動)分，果糖為7.5(在4.5-11.0之間變動)分。輸注轉化糖輸液後，可引起血液中乳酸和丙酮酸濃度在生理限制範圍內暫時升高，血漿中胰島素濃度也一過性升高，而游離脂肪酸水平降低。3、42名手術後患者通過胃腸外途徑接受24小時的總能量為2610卡路裡的輸液，通過中央靜脈線輸注1500ml的10％轉化糖，除了短暫的、一過性的血清AST和AF升高外，沒有發現重要的代謝紊亂。
不良反應據報導，轉化糖注射液可能會引志臉紅，風疹、發熱等過敏反應。大劑量、快速輸注轉化糖注射液可能導致乳酸中毒和高尿酸血症。長期單純使用可引起電解質紊亂。
用法用量靜脈滴注，用量視病情需要而定。成人常用量為每次12.5g-50g。滴注速度應低於0.5g/kg/hr(以果糖計)。
在國內已上市轉化糖注射液的規格為250ml果糖6.25g與葡萄糖6.25g。注射用果糖的規格為12.5g；25g。我們選擇規格為每瓶12.5g注射用轉化糖進行研製。
終上所述，轉化糖注射液，具有提供能量迅速，血糖波動小，供能持續時間長的臨床應用優勢。其綜合了果糖和葡萄糖的代謝特點，減輕了病人的代謝負擔，有利於疾病的恢復。其安全性與在防止水、電解質流失上所具有的優勢已經過了長期的驗證，得到了公認。中國新藥與臨床雜誌報導了轉化糖注射液具有與葡萄糖注射液相當的安全性。
所以該品對我國的醫療事業有著良好的臨床應用價值。質量標準是參照《轉化糖注射液》和《注射用轉化糖》標準而制定的申報標準(草案)進行質控。經查新證明該品無行政保護和智慧財產權問題，按藥品註冊分類5類申報生產。目前我們已按化學藥品註冊分類5類完成了各項研究工作進行申報。
圖1吸溼平衡曲線2無菌果糖的製備工藝流程3無菌葡萄糖的製備工藝流程4無菌果糖和無菌葡萄糖混合成的轉化糖分裝工藝流程圖具體實施方式
發明人更進一步通過實施例詳細描述本發明。
實施例1 注射用轉化糖配方確定1、轉化糖配方配方(規格12.5g)1000瓶果糖6250g葡萄糖 6250g2、配方依據1)劑型的確定與規格的選擇注射用轉化糖(invert sugar for Injection)是由等量的葡萄糖與果糖混合製成的無菌粉針，該品屬轉化糖注射液改劑為化學註冊分類五類。
在國內已上市轉化糖注射液的規格為250ml果糖6.25g與葡萄糖6.25g。注射用果糖的規格為12.5g；25g。我們選擇規格為每瓶12.5g注射用轉化糖進行研製。
2、配方篩選根據對國內上市產品轉化糖注射液和注射用果糖臨床使用情況的研究分析，加之該品規格大，決定該品配方中不加任何輔料。本品是以果糖和葡萄糖原料分別經精烘包無菌結晶工藝而得無菌果糖和無菌葡萄糖原料，再直接進行無菌分裝成注射用轉化糖。經多次試驗製備的注射用轉化糖其質量符合《注射用轉化糖》質量標準草案。
實施例2 注射用轉化糖製備工藝研究理化性質研究為了對於直接無菌分裝的原料，要求是適用於分裝的藥物粉末。首先應了解該藥物的理化性質，以制定合理的生產工藝。
1、堆密度將轉化糖原粉填充於量筒中，並按一定的方式使振動，以保證試驗條件一致，重現性好，量的微粉體積，由質量及容積求得堆密度。我們對注射用轉化糖(040901批)進行測定其堆密度。
方法用量筒裝入一定量的原藥粉末，輕輕敲打數次，測其重量及容積。
結果堆密度＝0.72(g/ml)試驗結果單位容積微粉質量完全能滿足其規格的分裝容積的要求。
2、粉末的流動性原料藥粉末的細度關係到藥物分裝均勻性及重量差異，故對本品的原料藥粉末的流動性進行考察。採用固定漏鬥法測定藥物粉末流動情況，一般用休止角表示。我們對注射用轉化糖(040901批)進行測定。
方法取本品原藥粉末適量，使其經漏鬥流下，漏鬥與雙碟有一定的距離，使其粉末再雙碟中呈自然的塔形，量出錐形體的高度。算出其夾角(休止角)。
結果休止角＝31.9°試驗結果該原粉的流動性好，符合分裝的要求。經分裝的樣品裝量差異符合規定。
3、吸溼平衡試驗精密稱取本品適量，分別置於8個已於60℃減壓乾燥至恆重的敞口扁形瓶中，攤成＜5mm的薄層，精密稱定重量，再分別置於8個不同溼度的乾燥器中，25℃放置10天後，吸溼增重相對恆定。然後精密稱定，以吸溼增重為縱坐標，以相對溼度為橫坐標作圖。求出臨界相對溼度為79.5％以上。說明本品具有吸溼性，生產環境相對溼度應控制在75％以下。結果見表1、圖1。
表1 吸溼平衡試驗結果
吸溼平衡曲線圖見圖1通過對無菌轉化糖原粉理化性質的研究，其結果表明無菌轉化糖原粉單位容積微粉質量完全能滿足其規格的分裝容積的要求；其原料藥粉末的細度適中，流動性好完全能滿足藥物分裝均勻性。經分裝的三批註射用轉化糖樣品裝量差異符合要求，結果見表2。
表2 注射用轉化糖裝量差異結果
製備工藝1、原材料準備無菌果糖的製備將供注射用果糖原料置於夾層反應罐中，加2％活性炭攪拌15分鐘，過濾除去活性炭。濾液經0.45um除菌過濾後，再經0.22um的桶式過濾器過濾一次，最後用0.22um的平板過濾器過濾。濾液用薄膜蒸發器濃縮，再置旋轉蒸發器內繼續濃縮至無水蒸出，此果糖濃糖漿加等量的乙醇，於水浴上加溫回流溶解。8℃±2℃條件下冷卻結晶後，真空抽濾。用無水乙醇洗滌後所的果糖結晶，在70℃條件下真空乾燥，得無菌果糖，再粉碎過60目篩，得無菌果糖原粉，經全檢後分裝。
無菌葡萄糖的製備將供注射用葡萄糖原料置於夾層反應罐中，加2％活性炭攪拌15分鐘，過濾除去活性炭。濾液經0.45um除菌過濾後，再經0.22um的桶式過濾器過濾一次，最後用0.22um的平板過濾器過濾。8℃±2℃條件下冷卻結晶後，真空抽濾。用無水乙醇洗滌後所得葡萄糖結晶，在70℃條件下真空乾燥，得無菌葡萄糖，再粉碎過60目篩，得無菌葡萄糖原粉，經全檢後分裝。
注射劑容器注射用轉化糖的容器由硬質中性玻璃製成的管制注射劑瓶，蓋為丁基膠塞。其質量符合執行的質量標準。
(1)管制注射劑瓶的無菌處理先灌水蒸煮，再採用加壓噴射氣水法洗滌。開啟隧道滅菌烘箱，溫度250～355℃滅菌乾燥。
(2)丁基膠塞無菌處理按免洗丁基膠塞滅菌方法進行滅菌處理，用121℃溼熱滅菌1小時。
(3)鋁蓋採用臭氧滅菌，滅菌溫度100℃，1小時。
2、分裝在高度潔淨無菌室中按照GMP無菌操作法進行分裝。分裝好後小瓶立即加塞並用鋁蓋密封。(灌裝100級，其它區域10000級)3、檢查對各項指標進行檢驗，異物檢查採用燈檢。
4、包裝經檢驗合格的產品在分裝車間內貼標籤、包裝。
工藝流程無菌果糖的製備工藝流程見圖2；無菌葡萄糖的製備工藝流程見圖3；無菌果糖和無菌葡萄糖混合成的轉化糖分裝工藝流程圖見圖4；實施例3 注射用轉化糖影響因素試驗本項試驗按《中國藥典》2000年版二部附錄XI XC藥物穩定性試驗指導原則設計；試驗樣品符合指導原則的規定。由於本品三個批號，分別三個規格都由一批原料無菌分裝而得。因此，我們選用一個批號的一個規格樣品為代表進行影響因素試驗。
(1)樣品031201批(規格0.75g)實驗日期2003.12.20～2004.1.5；試驗期間室溫15℃～22℃，相對溼度55％～80％(2)檢測項目外觀色澤、乾燥失重、酸鹼度、溶液澄清度與顏色、吡啶和聚合物的檢查、有關物質、碳酸鈉含量、含量和標示含量。
(3)檢測方法按申報資料10所述各項測定方法進行。
1、強光照射試驗本品的光照試驗方法取本品三個規格的樣品，分別放入扁形稱量瓶中，攤成＜5mm的薄層，置於光櫥內離日光燈3cm處照射，光照度4200Lx。於5、10天取樣，進行各規定項目的檢查，結果列於表3。光照10天，乾燥失重略有增加，含量及其他各項指標均無明顯變化。
表3注射用轉化糖光照穩定性試驗結果
2、高溫試驗取本品適量，置於扁形稱量瓶中(不加蓋)，攤成＜5mm的薄層，分別放入40℃、60℃的恆溫箱中，於5、10天取樣檢測各項指標，結果見表4、表5。數據表明，40℃下放置10天，含量及其它指標均無明顯變化；60℃放置10天，吡啶、聚合物及有關物質均有增加，含量也有所降低。
表4 注射用轉化糖40℃熱穩定性試驗結果
表5 注射用轉化糖60℃熱穩定性試驗結果
3、高溼試驗取本品適量，置扁形稱量瓶中(不加蓋)，攤成＜5mm的薄層，精密稱定重量，分別置於相對溼度75％(含飽和NaCl水溶液)和92.5％(含飽和KNO3水溶液)的密閉乾燥器中，恆溫25℃。於5、10天取樣檢測各項指標，結果見表6、表7。數據表明，在上述兩種溼度環境裡放置10天，本品分別增重6.35％及24.56％，有較強引溼性。同時，樣品分解，吡啶與聚合物含量均有增加，有關物質各增加5.72％與20.45％，含量降低了6.9％及22.4％。
表6 注射用轉化糖相對溼度75％試驗結果
表7注射用轉化糖相對溼度92.5％試驗結果
實施例4注射用轉化糖常用稀釋液配伍的穩定性考察將本品1.0～2.0g，用10ml注射用水溶解後再用100～200ml氯化鈉注射液和5％葡萄糖注射液稀釋後，放置1h、2h、4h後測定溶液純度，結果見下表8，表9。
表8 氯化鈉注射液稀釋劑溶液放置的穩定性考察
表9 5％葡萄糖注射液稀釋劑溶液放置的穩定性考察
結果顯示這二種稀釋液配成的溶液，在4h內完全穩定，無明顯的雜質峰增加。遵照已上市品種的用法(靜滴時要求在30分～60分內滴完)是絕對安全的。
結論綜上所述，注射用頭孢他啶對光穩定；對熱(40℃以上)不穩定；對溼極不穩定(相對溼度75％及92.5％)，有較強引溼性。只要溫度和溼度控制好，注射用頭孢他啶的配方及工藝是可行的。
用本配方和工藝製備了三批註射用頭孢他啶，按照臨床用藥品質量標準草案檢查各項指標均符合要求(見表10)進一步表明本配方工藝是可行。
表10注射用轉化糖三批樣品質檢結果
權利要求
1.一種注射用轉化糖粉針，其組成為果糖6.25g、葡萄糖6.25g。
2.一種注射用轉化糖粉針的製備方法，其工藝步驟如下A、無菌果糖原粉的製備工藝I、將果糖原料置於夾層反應罐中，加2％活性炭攪拌15分鐘，過濾除去活性炭。濾液經0.45um除菌過濾後，再經0.22um的桶式過濾器過濾，最後用0.22um的平板過濾器過濾。II、濾液用薄膜蒸發器濃縮，再置旋轉蒸發器內繼續濃縮至無水蒸出，得果糖濃糖漿III、果糖濃糖漿加等量的乙醇，於水浴上加溫回流溶解。8℃±2℃條件下冷卻結晶後，真空抽濾。IV、用無水乙醇洗滌後所的果糖結晶，在70℃條件下真空乾燥，得無菌果糖，再粉碎過60目篩，得無菌果糖原粉。B、無菌葡萄糖原粉的製備工藝I、將葡萄糖原料置於夾層反應罐中，加2％活性炭攪拌15分鐘，過濾除去活性炭。濾液經0.45um除菌過濾後，再經0.22um的桶式過濾器過濾一次，最後用0.22um的平板過濾器過濾。II、8℃±2℃條件下冷卻結晶後，真空抽濾。III、用無水乙醇洗滌後所得葡萄糖結晶，在70℃條件下真空乾燥，得無菌葡萄糖，再粉碎過60目篩，得無菌葡萄糖原粉。C、分裝工藝將製得的無菌葡萄糖原粉和無菌果糖原粉等比例混合，在高度潔淨無菌室分裝入經過無菌處理的制注射劑瓶，用無菌處理的丁基膠塞和鋁蓋密封，檢驗，包裝。
全文摘要
本發明公開了一種注射用轉化糖製劑及製備工藝，其成分為葡萄糖和果糖，其工藝步驟如下無菌果糖的製備、無菌葡萄糖的製備、管制注射劑瓶的無菌處理、丁基膠塞無菌處理、高度潔淨無菌室中分裝無菌果糖和無菌葡萄糖的混合而成的轉化糖、加塞並用鋁蓋密封、檢查、包裝、貼標籤。
文檔編號A61K31/7004GK1981870SQ200510022298
公開日2007年6月20日 申請日期2005年12月15日 優先權日2005年12月15日
發明者楊放, 張為群 申請人:張為群