製備n-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲醯胺的方法
2023-05-24 20:10:21
專利名稱：製備n-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲醯胺的方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學領域，具體說，涉及一種改良的製備N-哌啶子基 -5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲醯胺的方法。
背景技術：
已經發現，^哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲醯胺是中樞大麻類化合物受體的強效、選擇性拮抗劑，其對中樞受體的 親和力是外周受體的500到1000倍，可用於治療與大麻受體有關的疾病。
CN1047775公開了 N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氯苯基)-4-甲基 吡唑_3-甲醯胺的製備方法，該專利提供了兩條合成路線，該兩條路線都須 在有機溶劑和鹼的存在下，經過如下步驟達到目標化合物
該步驟中，5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸乙酯(化 合物1)須經水解、醯氯化和縮合三步反應得到目標化合物，操作繁瑣、 反應時間長，各種有機溶劑以及氯化亞碸對環境都有一定影響。
發明內容
為解決上述技術問題，本發明人在CN1047775的基礎上，根據酯的醯 胺化原理設計了一條反應步驟更短的實驗路線，我們以5-(4-氯苯 基)_1_(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸乙酯(化合物O為原料，直接與 1-氨基哌啶縮合， 一步反應得到目標化合物。反應式如下formula see original document page 4並且，本發明人發現，在本發明的一步反應中，不使用CN1047775 所提到的有機溶劑和鹼性催化劑，可以得到比該專利方法更高的反應收 率。
因此，本發明提供一種製備N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯 基)_4_甲基吡唑_3_甲醯胺的方法，包括使5_(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基P比唑-3-甲酸的酯類與1-氨基哌啶反應的步驟。
所述的5-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸的酯類為 Ci-Cu的鏈垸基酯或環烷基酯，或取代或非取代的芳香酯，其中取代基為 CrC6的鏈垸基。優選5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸的 甲酯、乙酯、苯甲酯、正丙酯、異丙酯、正戊酯、正庚酯或環戊酯。
反應時間為4 36小時；反應溫度為90 147'C，優選13(TC。
當然，本發明中，也可使5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸的酯類先溶於有機溶劑，然後再與l-氨基哌啶反應，但是這樣的反應 條件並不使收率提高。
本發明的反應體系中也可加入鹼性催化劑，但是同樣，這樣的反應條 件並不使收率提高。
與現有技術相比，本發明方法具有以下優點
l.工藝簡化原工藝三步反應才能達到的目的，本發明一步反應即可達到；
2. 收率本發明收率87%以上，高於CN1047775的收率；
3. 縮短生產周期現有工藝需三步反應完成實際操作至少三天完成， 本發明1天即可完成反應；
4. 降低能耗/成本較現有技術少用了氫氧化鉀、濃鹽酸、甲醇、氯化 亞碸、甲苯、二氯甲烷和三乙胺等試劑；
5. 減少汙染現有技術工藝中各種有機溶劑對環境都有一定影響，另
外氯化亞碸對環境影響也較大，本發明可以完全不使用。
具體實施例方式
本發明中，5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸的脂類的 合成同CN1047775，而1-氨基哌啶可從市場上買到。 實施例1
10g 5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸乙酯於反應瓶 中攪拌加熱，成溶融物，滴加入2.94g l-氨基哌啶，混合物於13(TC反應4 小時，冷卻後異丙醚重結晶得9.98g產物。收率88.2%, mp:147-148°C。
元素分析
%計算值C: 56.97 H: 4.56 N: 12.08 %測定值C: 56.60 H: 4.59 N: 11.73
實施例2:
3.1g 5-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸苯甲酯於反應 瓶中攪拌加熱，滴加入0.8g l-氨基哌啶，混合物於130"C反應4小時，冷 卻後異丙醚重結晶得2.6g產物。收率87%， mp:147-148°C。
實施例3:
4.23g 5-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸正丙酯於反應 瓶中攪拌加熱，滴加入1.2g l-氨基哌啶，混合物於13(TC反應6小時，冷 卻後異丙醚重結晶得4.14g產物。收率89.4%， mp:147-148。C。實施例4:
4.23g 5-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸異丙酯於反應 瓶中攪拌加熱，滴加入1.2g l-氨基哌啶，混合物於130'C反應6小時，冷 卻後異丙醚重結晶得4.09g產物。收率88.4%, mp:147-148°C。
實施例5:
4.51g 5-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸正戊酯於反應 瓶中攪拌加熱，滴加入1.2g l-氨基哌啶，混合物於130'C反應6小時，冷 卻後異丙醚重結晶得3.9g產物。收率84.1%， mp:147-148'C。
實施例6:
4.8g 5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸正庚酯於反應 瓶中攪拌加熱，滴加入1.2g l-氨基哌啶，混合物於13(TC反應6小時，冷 卻後異丙醚重結晶得4.2g產物。收率89%, mp:147-148。C。
4.5g 5-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸環戊酯於反應 瓶中攪拌加熱，滴加入1.2g l-氨基哌啶，混合物於13(TC反應6小時，冷 卻後異丙醚重結晶得4.18g產物。收率卯.2%， mp:148-149。C。
實施例8
2.22g5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸乙酯於反應瓶 中，攪拌加熱至熔融，加入0.092g乙醇鈉，保持溫度120°C，滴加入0.65g l-氨基哌啶，升溫至13(TC，混合物攪拌反應7小時，冷卻後用異丙醚重 結晶得2.19g產物。收率87.6%， mp:148-149。C。
元素分析
%計算值C: 56.97 H: 4.56 N: 12.08 %測定值C: 57.05 H: 4.61 N: 12.02
實施例9:8.2g5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸乙酯於100ml甲 苯中溶解，加熱回流，滴加入2.4g l-氨基哌啶，混合物回流反應18小時， 蒸乾溶劑，異丙醚重結晶得8.14g產物。收率87.7%， mp:147-148。C。
實施例10:
8.2g 5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸乙酯於反應瓶 中攪拌加熱，成溶融物，滴加入2.4g l-氨基哌啶，混合物於9(TC反應36 小時，冷卻後異丙醚重結晶得7.80g產物。收率84.0%， mp:147-148°C。
實施例11:
4.5g 5-(4-氯苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸環戊酯於反應 瓶中攪拌加熱，滴加入1.2g l-氨基哌啶，混合物於147"C反應6小時，冷 卻後異丙醚重結晶得4.09g產物。收率88.4%， mp:147-149°C。
實施例12:
4.1g 5-(4-氯苯基)-l-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸乙酯於反應瓶 中攪拌加熱，成溶融物，滴加入1.2g l-氨基哌啶，混合物於110'C反應12 小時，冷卻後異丙醚重結晶得4.02g產物。收率86.7%， mp:147-148°C。
權利要求
1.製備N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲醯胺的方法，包括使5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸的酯類與1-氨基哌啶反應的步驟。
2. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述的5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸的酯類為其Cl-C12的鏈烷基酯或環烷基酯， 或其取代或非取代的芳香酯，其中取代基為C1-C6的鏈垸基。
3. 如權利要求2所述的方法，其特徵在於，所述的5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸的酯類為甲酯、乙酯、苯甲酯、正丙酯、異 丙酯、正戊酯、正庚酯或環戊酯。
4. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於，該方法的反應時間為4 36 小時。
5. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於，該方法的反應溫度為90 147°C。
6. 如權利要求4所述的方法，其特徵在於，該方法的反應溫度為13(TC。
全文摘要
本發明公開一種製備N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲醯胺的方法，包括使5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酸的酯類與1-氨基哌啶反應的步驟。該方法操作簡單、收率高、生產周期短、降低成本並減少汙染。
文檔編號C07D231/14GK101302200SQ20071004051
公開日2008年11月12日 申請日期2007年5月9日 優先權日2007年5月9日
發明者單曉燕, 時惠麟, 裘鵬程 申請人:上海醫藥工業研究院