無定形阿託伐斯汀鈣的製備方法
2023-05-14 22:05:01 1
專利名稱：無定形阿託伐斯汀鈣的製備方法
技術領域：
本申請是國家申請號為00808027.5的專利申請的分案申請。
本發明涉及無定形阿託伐斯汀鈣(atorvastatin calcium)的製備方法。
背景技術：
阿託伐斯汀的化學名是[R-(R*，R*)]-2-(4-氟-苯基)-β-二羥基-5-(1-甲乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸。阿託伐斯汀鈣是一種合成的HMG-CoA還原酶抑制劑，它用來治療高血脂症和高膽固醇血症，該兩者都是動脈硬化和冠心病的危險因素。業已合成了阿託伐斯汀的開環的二羥基羧酸、內酯和各種鹽形式。
美國專利5,273,995揭示了開環酸形式的R-形式對膽固醇的生物合成有出乎意料的抑制作用。阿託伐斯汀的鈣鹽形式，即下式1的[R-(R*，R*)]-2-(4-氟-苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽(2∶1)更適合製劑，並業已推薦用作藥物。
美國專利5,003,080；5,097,045；5,103,024；5,124,482；5,149,837；5,248,793；5,280,126；5,342,952(在此併入供參考)揭示了製備阿託伐斯汀的各種方法和關鍵的中間體。
用上述美國專利揭示的方法製備的阿託伐斯汀鈣不全都是無定形的阿託伐斯汀，而是其晶體和無定形形式的混合物，它們具有不合適的過濾和乾燥特性，不適合用於大規模生產。
PCT申請，WO 97/03959，揭示了阿託伐斯汀新穎的晶體形式(稱為形式I、II和形式IV)和它們的製備方法，所述的形式提供了較有利的過濾和乾燥特性。
PCT申請WO 97/03960揭示了將阿託伐斯汀的晶體形式轉化為無定形形式的過程。它揭示的方法包括使晶體形式-I的阿託伐斯汀溶於非羥基溶劑，如四氫呋喃或四氫呋喃和甲苯的混合物中。該方法涉及在高溫(約90℃)和高真空(約5mm)下用投資大的設備來完全除去溶劑。物質在高溫下暴露數天會使產品分解。這使該方法非常不適合大規模操作。製造規模下慢慢除去溶劑使該方法成本高，產出低。
發明概述本發明的一個目的是提供產生無定形阿託伐斯汀的有效方法，它消除了現有技術中的問題並便於商業規模操作。
因此，本發明提供了製備無定形形式的阿託伐斯汀鈣的方法，它包括使結晶的阿託伐斯汀溶於非羥基溶劑(non-hydroxylic solvent)，加入合適的非極性烴溶劑，通過溶劑沉澱、分離和乾燥產品從其溶液中回收阿託伐斯汀。
一般來說，可通過本技術領域已知的任何標準方法，如過濾、離心或傾析來分離產物。典型的是，當使用本發明方法範圍裡的任何溶劑時，該產品可通過過濾來分離。
與現有技術相比，本發明的主要優點是i.不需要用乾燥技術除去溶劑。
ii.對改進的過濾耗費的時間更少。
iii.易於大規模操作iv.再生的無定形產物具有可接受水平的殘留溶劑。
本發明因此提供了新穎的製備無定形阿託伐斯汀鈣和其水合物的方法，它包括(a)將晶體阿託伐烯烴鈣溶於非羥基溶劑；
(b)加入非極性烴反溶劑(anti-solvent)來沉澱出物質；和(c)通過過濾除去溶劑得到無定形的阿託伐斯汀鈣。
非羥基溶劑選自能溶解晶體阿託伐斯汀的溶劑組，包括四氫呋喃。合適的非極性烴溶劑選自正己烷、正庚烷、環己烷、己烷餾分(fraction)、庚烷餾分之類。在本發明優選的技術方案中，非羥基溶劑是四氫呋喃，反溶劑是正己烷、環己烷或正庚烷。
一般來說，結晶阿託伐斯汀鈣以約15％w/v到約40％w/v的濃度，優選的是以約25％w/v到約15％w/v的濃度在室溫下溶於非羥基溶劑，如四氫呋喃，在0℃到50℃，優選的是20℃到25℃下加入非極性烴，優選的是正己烷、環己烷或正庚烷。在室溫下通過過濾回收產物。用真空吸濾過濾器(nutsche)過濾或離心過濾來進行快速和平穩的過濾。優選的是，大規模製備中使用真空吸濾過濾。濾得的物質為半乾粉末在真空塔盤乾燥器、塔盤乾燥器、流化床乾燥器或旋轉真空乾燥器裡進一步乾燥，來除去表面溶劑，得到無定形物質。優選的是，物質在約20℃到約80℃下在真空塔盤乾燥器裡乾燥6到24小時。最好是在約50℃到約60℃下乾燥12小時。
反溶劑的用量根據在非羥基溶劑裡的溶液而定，是加入的結晶阿託伐斯汀鈣的5-50倍。優選的是，反溶劑的用量是加入的結晶阿託伐斯汀用量的約20倍到約40倍，使其總的濃度為約5％w/v到約2.5％w/v。
根據本發明方法製備的無定形阿託伐斯汀鈣可由其x-射線粉末衍射圖(圖2)來表徵。X-射線粉末衍射圖(圖2)顯示沒有峰值，所述的峰值是結晶阿託伐斯汀鈣的特徵(
圖1)，因此，顯示了產物的無定形性質。
附圖簡述圖1是結晶阿託伐斯汀鈣的衍射圖。水平軸代表2θ，垂直軸代表峰強度。
圖2是無定形阿託伐斯汀鈣的衍射圖。水平軸代表2θ，垂直軸代表峰強度。
本發明通過下列非限制本發明權利要求書範圍的實施例進行闡述。
發明詳述實施例1[R-(R*，R*)]-2-(4-氟-苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半鈣鹽(無定形阿託伐斯汀鈣)。
方法A在室溫攪拌下將結晶阿託伐斯汀鈣(10kg)溶於四氫呋喃(30升)。在氮氣氛下將這樣得到的澄清溶液慢慢加到環己烷(350升)中。在20-25℃溫度下激烈攪拌。離心沉澱出的產物，在約60℃下真空乾燥12小時。得到無定形形式的阿託伐斯汀(9.5kg)，其殘留的溶劑水平為0.01％w/w四氫呋喃和0.6％w/w環己烷。X-射線粉末衍射圖(圖2)顯示了產物的無定形性質。
方法B在室溫攪拌下將結晶阿託伐斯汀鈣(10kg)溶於四氫呋喃(30升)。在20-25℃激烈攪拌下，向阿託伐斯汀的澄清溶液中加入環己烷(350升)。沉澱出的物質進-步攪拌30分鐘，經離心過濾。在約60℃下將產物乾燥12小時。得到無定形形式的阿託伐斯汀(9.6kg)，其殘留溶劑水平為0.01％w/w四氫呋喃和0.7％w/w環己烷。X-射線粉末衍射圖顯示了產物的無定形性質。
實施例2[R-(R*，R*)]-2-(4-氟-苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半鈣鹽(無定形阿託伐斯汀鈣)重複實施例1的方法，將結晶阿託伐斯汀鈣(10kg)溶於四氫呋喃(30升)，用正己烷代替環己烷，得到無定形阿託伐斯汀(9.5kg)。X-射線衍射圖證實了產物的無定形性質。
實施例3[R-(R*，R*)]-2-(4-氟-苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半鈣鹽(無定形阿託伐斯汀鈣)重複實施例1的方法，將結晶阿託伐斯汀鈣(10kg)溶於四氫呋喃(30升)，用正庚烷代替環己烷，得到無定形阿託伐斯汀(9.6kg)。X-射線結晶衍射圖檢測證實了產物的無定形性質。
雖然本發明已就特定的技術方案進行了描述，但某些修飾和等同物對本技術領域的人員來說是很明顯的，它們也在本發明的範圍裡。
權利要求
1.一種含有0.7％w/w或低於0.7％w/w殘留的非極性烴溶劑的無定形阿託伐斯汀鈣，它由下列方法製得，所述的方法包括(a)將結晶阿託伐斯汀鈣溶於非羥基溶劑；(b)加入非極性烴的不良溶劑，或將溶解的阿託伐斯汀加到非極性不良溶劑中，以沉澱出阿託伐斯汀鈣；(c)通過過濾除去溶劑，得到無定形的阿託伐斯汀鈣。
2.根據權利要求1所述的無定形阿託發斯汀鈣，其中非羥基溶劑是四氫呋喃。
3.根據權利要求1所述的無定形阿託發斯汀鈣，其中不良溶劑選自非極性烴溶劑，包括正己烷、環己烷或正庚烷。
4.根據權利要求1所述的無定形阿託發斯汀鈣，它進一步包括通過乾燥除去溶劑。
5.根據權利要求4所述的無定形阿託發斯汀鈣，其中乾燥在真空塔盤乾燥器、塔盤乾燥器、流化床乾燥器或旋轉真空乾燥器裡進行，以除去溶劑。
6.根據權利要求1或4所述的無定形阿託發斯汀鈣，它含有0.01％w/w或低於0.01％w/w的非羥基溶劑。
7.根據權利要求6所述的無定形阿託發斯汀鈣，其中非羥基溶劑是四氫呋喃。
8.無定形阿託發斯汀鈣，它含有0.01％w/w或低於0.01％w/w的非羥基溶劑和0.07％w/w或低於0.07％w/w的非極性烴的反溶劑。
9.根據權利要求8所述的無定形阿託發斯汀鈣，其中非烴溶劑是四氫呋喃，非極性烴的反溶劑是正己烷、環己烷或正庚烷。
全文摘要
本發明涉及一種製備無定形阿託伐斯汀鈣和其水合物的方法，包括(a)將結晶阿託伐斯汀溶於非羥基溶劑；(b)加入非極性烴反溶劑或將溶解的阿託伐斯汀加到非極性反溶劑中，以沉澱出阿託伐斯汀鈣；和(c)通過過濾除去溶劑，得到無定形阿託伐斯汀鈣。
文檔編號C07D207/34GK1680315SQ20051005258
公開日2005年10月12日 申請日期2000年1月6日 優先權日1999年5月25日
發明者Y·庫馬, R·K·薩普, S·M·D·庫馬 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司