合成cetp抑制劑的方法

2023-05-11 16:57:46 2

專利名稱：合成cetp抑制劑的方法
技術領域：
本申請涉及合成抑制膽固醇酯轉移蛋白(CETP)的化合物的方法，並且涉及通過該方法製備的具體化合物的多晶型。該方法產品增加哺乳動物HDL-膽固醇，並且預計在動脈粥樣硬化的治療和/或預防以及動脈粥樣硬化的延緩發展中起作用。
背景技術：
動脈粥樣硬化以及其臨床後果冠心病(CHD)、中風和周圍性血管疾病，代表工業化世界的健康管理體系中真正巨大的負擔。僅僅在美國，每年約1300萬患者已經診斷患有CHD，並且每年約150萬以上的人死於CHD。並且，由於人口平均年齡的增加和肥胖症和糖尿 病的流行繼續增加，預計這種死亡人數在下一個二十五年將繼續增加。CETP的抑制為降低動脈粥樣硬化發病率的比較有前途的新方法。抑制素通過降低LDL-膽固醇(「壞膽固醇」)在降低CHD發病率中重要，然而在增加HDL-膽固醇(「好膽固醇」)時相對來說不起作用。CETP抑制劑增加HDL-膽固醇，並且可以為在一般群體中降低CHD和動脈粥樣硬化提供有效的新方法。CETP和抑制素的給藥對動脈粥樣硬化的治療和預防尤其重要。當前沒有含有CETP抑制劑的藥物。Pfizer的託徹普(torcetrapib)為當前III期臨床中的CETP抑制劑。發明概述本發明提供製備式I化合物的方法。這些新化合物為有效的CETP抑制劑
權利要求
1.合成式I化合物的方法
2.權利要求I的方法， 其中R1為H或任選被1-5個F取代的Cu烷基； R2> R4和R5每個獨立地選自F、任選被1-5個F取代的Cu烷基、和任選被1-5個F取代的-OCh烷基； R3選自CV3烷基、-OCh烷基和F，其中Cp3烷基和-OCn烷基任選被1-5個F取代； X 選自 Na、K、Li 和 Cs ； Y選自Br、Cl和I ; a為1-2的整數； b為1-3的整數；並且 c為0或I ; 其中溶劑包括DMF、DMAC, HMPA, DMSO或其混合物，並且反應在低於40°C的溫度進行。
3.權利要求I的方法，其中R1為任選被1-3個F取代的Cm烷基； R2和R4每個獨立地選自C1^烷基、CF3、-OCH3、-OCF3和F ；R3 為 CH3、CF3 或 F ; X選自Na、K和Li ; Y選自Br、Cl和I ; a為2 ; b為2-3的整數；並且 c為0 ; 其中溶劑包括DMF，並且反應在低於30°C的溫度進行。
4.權利要求I的方法，其中 R1 為 CH3 ；R2 為 CF3 ；R3為 CF3 ； R4選自CV3烷基、-OCH3和F ； X為Na或K ; Y為Cl或Br ; a為2 ; b為2或3 ;並且 c為0 ; 其中溶劑包括DMF，並且反應在低於30°C的溫度進行。
5.權利要求I的方法，其中X為H，並且鹼選自氨基鈉、氨基鉀、NaHMDS、KHMDS、正丁基鋰和叔丁基鋰。
6.合成式12的化合物的方法
7.權利要求6的方法，其中溶劑包括DMF，並且反應在低於30°C的溫度進行。
8.權利要求7的方法，其中X為Na;並且Y為Br或Cl。
9.式12的化合物，特徵在於其為結晶非溶劑化物或結晶庚烷溶劑化物
10.權利要求9的具有式12的化合物，特徵在於其為結晶非溶劑化物。
11.權利要求10的具有式12的化合物，特徵在於與4.66,4. 59和4. 36埃的d_間距相應的XRPD衍射峰。
12.權利要求10的具有式12的化合物，特徵在於與11.89,4. 02和3. 76埃的d_間距相應的XRPD衍射峰。
13.權利要求10的具有式12的化合物，特徵在於與12.95,7. 41和6. 51埃的d_間距相應的XRPD衍射峰。
14.權利要求10的具有式12的化合物，特徵在於與4.66、4. 59、4. 36、11.89、4. 02、3. 76、12. 95,7. 41和6. 51埃的d_間距相應的XRPD衍射峰。
15.權利要求10的具有式12的化合物，特徵在於在固態碳-13CPMASNMR光譜中具有123. 4,55. 8,23. I、124. 5、155. 3、137. 7、24. 8、13. I 和 132. 3p. p. m.的化學位移值的峰。
16.權利要求10的具有式12的化合物，特徵在於在固態氟-19CPMASNMR光譜中具有-62. 1,-63. 9、-66. O、-115. 2、-116. 9 和-118. 3p. p. m.的化學位移值的峰。
17.權利要求10的具有式12的化合物，特徵在於具有外推開始溫度為69.62°C的吸熱的DSC曲線。
18.權利要求9的具有式12的化合物，特徵在於其為結晶庚烷溶劑化物。
19.權利要求18的具有式12的化合物，特徵在於與4.79,4. 62和4. 43埃的d_間距相應的XRPD衍射峰。
20.權利要求18的具有式12的化合物，特徵在於與4.20,4. 05和3. 84埃的d_間距相應的XRPD衍射峰。
21.權利要求18的具有式12的化合物，特徵在於與13.12、11. 99和5. 52埃的d_間距相應的XRPD衍射峰。
22.權利要求18的具有式12的化合物，特徵在於與4.79,4. 62,4. 43,4. 20,4. 05、3.84、13. 12、11. 99和5. 52埃的d_間距相應的XRPD衍射峰。
23.權利要求18的具有式12的化合物，特徵在於在固態碳-13CPMAS NMR 光譜中具有 123. 6,55. 9,77. 1,24. 6,13. 6,126. 8,52. 3,130. 5 和 23. 2p.p.m.化學位移值的峰。
24.權利要求18的具有式12的化合物，特徵在於在固態氟-19CPMASNMR光譜中具有-61. 8、-62. 9、-65. 2、-114. 8、-117. 9 和-116. 7p. p. m.的化學位移值的峰。
25.包括權利要求9的具有式12的化合物的結晶非溶劑化物形式的藥物組合物。
26.權利要求25的藥物組合物，包括可檢測量的權利要求9的具有式12的化合物，其特徵為結晶非溶劑化物形式。
27.權利要求25的藥物組合物，包括可測量數量的權利要求9的具有式12的化合物，其特徵為結晶非溶劑化物形式。
28.在需要這種治療的患者中治療或預防動脈粥樣硬化的方法，包括給藥治療有效量的權利要求9的具有式12的化合物的結晶非溶劑化物形式。
29.權利要求9的具有式12的化合物的結晶非溶劑化物形式在製備用於治療或預防動脈粥樣硬化的藥物中的應用。
30.藥物組合物，包括(a)權利要求9的具有式12的化合物的結晶非溶劑化物形式；和(b)選自抑制素、DPP-IV抑制劑、選擇性PPAR-Y部分激動劑和CB-I反向激動劑的第二活性藥物組分。
全文摘要
公開了製備為CETP抑制劑的化合物的有效方法。該方法的最後一步為唑烷酮衍生物與聯苯基部分的偶聯以提供式(I)化合物。在該合成的具體實施方案中，製備的結晶產品特徵為非溶劑化結晶多晶型物。
文檔編號A61K31/421GK102757397SQ20121001196
公開日2012年10月31日 申請日期2006年6月29日 優先權日2005年7月1日
發明者A·S·科特, R·A·米勒 申請人:默沙東公司