一種左旋奧拉西坦晶型I的製備方法與流程
2023-05-12 03:12:26
本發明涉及左旋奧拉西坦，具體涉及一種左旋奧拉西坦晶型i的製備方法。
背景技術：
左旋奧拉西坦(oxiracetam)為新一代腦代謝改善藥，吡咯烷酮類(環gabob)衍生物，吡拉西坦類似物，可促進磷醯膽鹼和鄰醯乙醇胺合成，促進腦代謝，通過血腦屏障對特異性中樞神經通路有刺激作用，改善智力和記憶。對腦血管病、腦損傷、腦瘤(術後)、顱內感染、痴呆、腦變性疾病等具有良好療效。適用於輕中度血管性痴呆、老年性痴呆以及腦外傷等症引起的記憶與智能障礙。左旋奧拉西坦由義大利史克比切姆公司於1974年首次合成，1987年上市，對記憶尤其是思維的集中比吡拉西坦更好，且毒性較小，研究表明其左旋體的療效更好，左旋奧拉西坦結構如下：
為有效將左旋奧拉西坦開發成藥品，需要一種具有易於製造並且可接受的化學和物理穩定性的固態形式，以促進其加工與流通儲存。對於增強化合物的純度和穩定性而言，結晶固體形態一般優於非晶型形態。目前公開的左旋奧拉西坦晶型有i、ii、iii三種晶型，其中晶型i具有較好的穩定性。cn102249975a公開了一種左旋奧拉西坦晶型i及其製備方法，左旋奧拉西坦經過水與丙酮二次結晶後製得晶型i，該晶型在12.500,13.940,15.000,16.540,17.400,19.320,20.520,20.840,21.980,23.340,25.120,25.840,26.240,27.660,28.100,30.040,30.660,31.040,31.780,34.300,35.180,37.060,38.020和42.240度的2θ角下有特徵峰，依照該專利的製備方法得到的左旋奧拉西坦i，晶型純度(化學純度)99.3％，但是其光學純度在98-99％左右。為了滿足醫藥工業的需要，需要開發一種製備更高光學純度左旋奧拉西坦i的方法。
技術實現要素：
本發明的目的是提供一種左旋奧拉西坦晶型i的製備方法，該方法製備工藝簡單，製得的產品手性純度高。
本發明所涉及的技術方案如下：
一種左旋奧拉西坦晶型i的製備方法，其特徵在於，採用以下步驟：
將左旋奧拉西坦加入到有機溶劑中，加入比例為15～20mg/ml製成混懸液，加蓋密封，室溫攪拌18～36h，過濾，濾液靜置揮發培養單晶；所述有機溶劑為環己烷、乙酸乙酯或正丙醇。
本發明製備得到的左旋奧拉西坦晶型i在衍射角度2θ為12.500,13.940,15.000,16.540,17.400,19.320,20.520,20.840,21.980,23.340,25.120,25.840,26.240,27.660,28.100,30.040,30.660,31.040,31.780,34.300,35.180,37.060,38.020和42.240度處有衍射峰，與cn102249975a披露的晶型一致。
本發明選擇特定的溶劑，以特定比例配置成左旋奧拉西坦混懸液，在室溫條件下，製備得到左旋奧拉西坦晶型i，生產條件溫和，大大的降低了成本，適合工業化生產。
為了進一步提高本發明的純度，本發明原料左旋奧拉西坦的純度大於99.5％。
為了保證原料的純度，可以通過以下方法先製得左旋奧拉西坦，然後通過混懸法在特定的條件下製得左旋奧拉西坦晶型i，具體反應路線為：
；操作步驟為：
1)、先用異丙醇將s-4-氯-3-羥基丁酸異丙酯溶解，然後在80～90℃下加入疊氮化鈉反應3～4小時得到中間體i，其中s-4-氯-3-羥基丁酸異丙酯與疊氮化鈉摩爾比為1：2～3；
2)用甲醇將中間體i溶解，以金屬鈀為催化劑與氫氣進行還原反應得到中間體ii，反應溫度為0～20℃，反應時間為10～12小時；
3)用甲醇將中間體ii溶解，碳酸鉀為催化劑，與溴乙酸苄酯反應5～6小時，反應溫度40～60℃；所述中間體ii與溴乙酸苄酯的摩爾比為：1:1.5～2.5，中間體ii與所述碳酸鉀的摩爾比為：1:2～3；
4)用甲苯將中間體ⅲ溶解，在110～120℃條件下進行關環反應得到中間體iv，反應時間為6～7小時；
5)將中間體iv與氨水在20～30℃下反應11～15小時，得到左旋奧拉西坦粗品，所述中間體iv：氨的摩爾比為中間體iv：氨＝1：12～15，以氨氣甲醇溶液中的氨計，所述氨水的濃度為25-28％；
6)將左旋奧拉西坦粗品加熱溶解於水中，活性炭脫色，過濾除去活性炭，減壓濃縮除水，當剩餘水量為加入產物重量2～3倍時停止濃縮，0～5℃低溫冷卻結晶，獲得左旋奧拉西坦；
(7)將左旋奧拉西坦加入到有機溶劑中，加入比例為15～20mg/ml製成混懸液，加蓋密封，室溫攪拌18～36h，過濾，濾液靜置揮發培養單晶；所述有機溶劑為環己烷、乙酸乙酯或正丙醇。
本發明採用s-4-氯-3-羥基丁酸酯和疊氮化鈉為起始原料製備左旋奧拉西坦，線路簡單，製備過程中不產生難以去除的雜質在不需要柱層析的情況下，製得的左旋奧拉西坦產物化學純度經高效液相檢測達到99.5％以上，然後以此為原料在特定溶劑、溫度與溼度的配合下，通過混懸法製備得到左旋奧拉西坦晶型i，光學純度在99.9％以上，大大的提高了左旋奧拉西坦晶型i的產品質量。
附圖說明
圖1是左旋奧拉西坦晶型i的粉末衍射圖；
圖2是左旋奧拉西坦晶型i與晶型ii的差示掃描熱分析圖(dsc)；
圖3是左旋奧拉西坦晶型i的拉曼光譜圖；
圖4是左旋奧拉西坦晶型i的熱重分析圖；
圖5是左旋奧拉西坦晶型i的圓二色譜圖。
具體實施方式
下面通過實施例對本發明進行具體的描述，有必要在此指出的是以下實施例只用於對本發明進行進一步說明，不能理解為對本發明保護範圍的限制，該領域的技術人員可以根據上述本發明內容對本發明作出一些非本質的改進和調整。
實施例1
(l)中間體i的製備：
取原料s-4-氯-3-羥基丁酸異丙酯5g，加入一單頸瓶中，加入異丙醇10ml，攪拌，加入疊氮化鈉5g，加完後在85℃左右反應3小時，停止反應得黃色溶液。加入水20ml，用乙酸乙酯20ml萃取，濃縮除去乙酸乙酯，得到黃色油狀物中間體i。經核磁檢測，中間體i為：1h-nmr(300mhz,cdcl3):1.35-1.73(m,8h)2.76-2.67(absystem,m,2h,),3.31-3.23(absystem,m,2h),4.31(m,1h),4.40(m,1h),3.70(s,1h).中間體i為：
(2)中間體ii的製備
將步驟(1)獲得的中間體i溶解於50ml的甲醇中，冷卻至外溫5℃左右，加入10％鈀碳催化劑1.3g，通入氫氣下攪拌12小時，點板見原料反應完全，停止反應，濃縮除去溶劑得到淡黃色油狀物中間體ii。經核磁檢測，中間體ii：1.35(m,6h)，2.76-2.67(absystem,m,2h,),3.31-3.23(absystem,m,2h),4.31(m,1h),4.40(m,1h),4.70(bs,3h)中間體ii為
(3)中間體ⅲ的製備
將步驟(2)獲得的中間體ii溶解於50ml的甲醇中，在40℃左右加入碳酸鉀(3eq)，有大量固體生成，攪拌五分鐘，開始滴加溴乙酸苄酯(2eq)，滴加過程有放熱現象，滴加完畢後繼續攪拌6小時左右，點板見原料反應完全，停止反應，加入ea(乙酸乙酯)50ml，水30ml，固體完全溶解，將水層用氯化鈉固體飽和，分出有機層，水層用ea20ml萃取兩次，合併有機層，有機層用2m的鹽酸20ml洗三次，合併鹽酸水相，有機相棄去，水相用碳酸氫鈉調節ph至8，固體氯化鈉飽和，ea30ml萃取三次，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，濃縮除去溶劑得到淡黃色油狀物，低溫下固化得到中間體ⅲ。經核磁檢測，中間體ⅲ：1h-nmr(300mhz,d2o):1.35(m,6h),2.28-2.53(m,2h),2.58-2.83(m,2h)3.51(s,2h),4.09-4.22(m,2h),5.34(m,2h)7.05-7.23(m,5h).中間體ⅲ為
(4)中間體iv的製備
將步驟(2)獲得的中間體ⅲ用50ml甲苯溶解，升溫至115℃左右反應5小時，得到一紅褐色溶液，點板見原料反應完全。停止反應，濃縮除去甲苯，加入ea(乙酸乙酯)溶解，過濾除去鹽，活性炭脫色，濃縮除去得黃色油狀物得到中間體iv。經核磁檢測，中間體iv為：1h-nmr(300mhz,cdcl3)2.38(dd,1h),2.69(dd,1h),3.34(dd,1h),3.77(dd,lh),3.93(d,lh),4.18(d,1h),4.30(bs,1h),4.50(m,1h)，5.34(s,2h),7.05-7.26(m,5h)中間體iv：
(5)(s)-奧拉西坦的製備
將步驟(4)獲得的中間體iv加入濃氨水(濃度為25％)20ml，室溫攪拌13小時，點板見原料反應完全，停止反應，濃縮去除水和氨氣，得到黃色油狀物，加入丙酮溶解油狀物，加入少量晶種攪拌，析出固體，少量丙酮衝洗瓶壁，-10℃結晶5小時，過濾得到類白色粗品22.5g，化學純度98.7％。
(6)將該粗品溶解於100ml的水中，加熱使其溶解，活性炭脫色半小時，過濾除去活性炭，冷卻結晶,5℃放置過夜，次日過濾得白色固體20.2g，化學純度99.5％。經核磁檢測，(s)-奧拉西坦：1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ2.10(d,1h),2.57(dd,1h),3.69(d,1h),3.88(d,1h),4.10(d,1h),4.31(m,1h),5.25(s,1h),7.13(s,1h),7.33(s,1h)。
(s)-奧拉西坦結構式如下：
(7)(s)-奧拉西坦晶型i的製備：
將步驟6)製得的左旋奧拉西坦400mg加入到20ml環己烷中製成混懸液，加蓋密封，25℃左右攪拌24h，過濾，濾液靜置揮發24h後得到單晶。
將製得的左旋奧拉西坦晶型經過x射線粉末衍射試驗，結果如圖1，衍射峰解析如下表：
各種晶型的粉末衍射峰
得到的左旋奧拉西坦晶型在衍射角度2θ為12.500,13.940,15.000,16.540,17.400,19.320,20.520,20.840,21.980,23.340,25.120,25.840,26.240,27.660,28.100,30.040,30.660,31.040,31.780,34.300,35.180,37.060,38.020和42.240度處有衍射峰，與cn102249975a披露的晶型i一致。
得到的左旋奧拉西坦晶型i產生的紅外光譜在以下波數顯示出吸收峰：
羥基νo-h：(3403cm-1)、醯胺νn-h(3355cm-1、3184cm-1)、亞甲基νc-h(2926cm-1、2881cm-1)、羰基νc＝o(1672cm-1)、δch2(剪式)(1489cm-1)、羥基δo-h(面內)(1399cm-1)、伯醯胺δn-h(1307cm-1)、δc-o(1082cm-1)、伯醯胺δn-h(面外)(672cm-1)。
將實施例1製得的左旋奧拉西坦晶型i進行光學純度測定：
取左旋奧拉西坦晶型i，精密稱取數量(相當於含左旋奧拉西坦120mg)置100ml量瓶，加流動相超聲溶解並定容製成每1ml中含左旋奧拉西坦1.2mg的溶液，作為供試品溶液。
精密量取該溶液20ul,注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按面積歸一化法計算未知雜質的含量。
測定所用的色譜條件為：
儀器：島津lc-2010aht高效液相色譜儀；
工作站名稱：lc-solutio；
色譜柱：agop(4.6×100mm，5μm)；
流動相:乙腈：磷酸緩衝液(ph6.0)＝15:85；
檢測波長：210nm；
流速：1ml/min；
柱溫35℃；
計算公式如下：
公式中，ai為主藥活性成分左旋奧拉西坦的峰面積；
σa為s-構型和r-異構體奧拉西坦的峰面積之和。
經三次測量，取平均值，得實施例1的左旋奧拉西坦晶型i的光學純度為99.92％。
對於使用混懸法進行左旋奧拉西坦的晶型培養而言，不同的條件均可能導致不同的結果。如下面的對比例1-3，溶劑不同可能無法得到單一晶型或其他晶型，溶液中藥物的濃度不同可能導致不同的結果。以下對比試驗均採用實施例1步驟6)製得的左旋奧拉西坦為原料。
對比例1
將左旋奧拉西坦100mg加入到20ml環己烷中製成混懸液，加蓋密封，20℃左右攪拌24h，過濾，濾液靜置揮發24h，沒有得到晶型。
對比例2
將左旋奧拉西坦400mg加入到20ml二氧六環中製成混懸液，加蓋密封，20℃左右攪拌24h，過濾，濾液靜置揮發24h後得到單晶。經檢測，得到的晶型在衍射角度2θ為10.54、13.70、14.44、15.60、17.12、18.88、19.24、20.66、20.84、21.18、21.82、22.94、23.24、24.88、27.20、27.48、28.24、30.46、30.80、31.52、32.00、32.34、32.90、33.20、34.40、34.62、37.30、37.50、38.28、38.96、40.02度處有衍射峰，與cn103553997a披露的晶型iii一致。
對比例3
將左旋奧拉西坦400mg加入到20ml無水乙醇中製成混懸液，加蓋密封，20℃左右攪拌24h，過濾，濾液靜置揮發24h，沒有得到晶型。
對比例4
將左旋奧拉西坦400mg加入到20ml濃度為95％的乙醇中製成混懸液，加蓋密封，20℃左右攪拌24h，過濾，濾液靜置揮發24h，無法得到晶型。
對比例5
將左旋奧拉西坦400mg加入到20ml吡啶中製成混懸液，加蓋密封，20℃左右攪拌24h，過濾，濾液靜置揮發24h，無法得到晶型。
對比例6
將左旋奧拉西坦400mg加入到20ml四氫呋喃中製成混懸液，加蓋密封，20℃左右攪拌24h，過濾，濾液靜置揮發24h，無法得到晶型。
試驗表明，有的溶劑可以製得左旋奧拉西坦晶型iii，有的溶劑無法製得左旋奧拉西坦晶型；綜上，通過混懸法培養左旋奧拉西坦晶型i，具有一定的偶然性，難以用相似相容，相似極性溶劑所替代等理論推導。
實施例2
將純度為99.5％的左旋奧拉西坦300mg加入到20ml乙酸乙酯中製成混懸液，加蓋密封，25℃左右攪拌36h，過濾，濾液靜置揮發24h後得到單晶。經檢測，與實施例1製得的左旋奧拉西坦晶型i相同。
實施例3
將純度為99.5％的左旋奧拉西坦350mg加入到正丙醇20ml中製成混懸液，加蓋密封，27℃左右攪拌32h，過濾，濾液靜置揮發48h後得到單晶。經檢測，與實施例1製得的左旋奧拉西坦晶型i相同。
參照實施例1製得實施例4-6,部分參數按照以下運行：
實施例4-6製得的(s)-奧拉西坦化學純度高，其中不含有常規純化(不經過柱層析處理)即可實現化學純度99.5％以上，用作原料參照實施例1的晶型培養，成功製得(s)-奧拉西坦晶型i，且其光學純度大於99.90％。