一種帕瑞昔布鈉凍幹組合物的製作方法

2023-04-24 08:58:26

一種帕瑞昔布鈉凍幹組合物的製作方法
【專利摘要】本發明提供了一種帕瑞昔布鈉凍幹組合物，由帕瑞昔布鈉、磷酸鹽緩衝劑組成，所述帕瑞昔布鈉凍幹組合物由含有磷酸鹽緩衝劑的帕瑞昔布鈉溶液經冷凍乾燥製得，通過預凍、升華、乾燥等步驟，製備得到穩定性高地帕瑞昔布鈉凍幹組合物。本發明提供的帕瑞昔布鈉凍幹組合物的冷凍乾燥工藝具有工藝簡單，易於工業化的優點；製得的帕瑞昔布鈉凍幹組合物殘留水分更低，產品穩定性更佳；同時復溶時間短、復溶溶液澄清；產品外觀性狀均一，X射線粉末衍射圖譜顯示得到的凍幹組合物為無定形成品等特點。
【專利說明】一種帕瑞昔布鈉凍幹組合物
[0001]發明領域
[0002]本發明屬於藥物領域，具體地為藥物製劑領域，更具體地涉及一種帕瑞昔布鈉凍幹組合物。
[0003]
【背景技術】
[0004]帕瑞昔布鈉化學名為:N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基)苯基]磺醯基]丙醯胺鈉鹽，化學結構如式-1所示。
[0005]式-1
帕瑞昔布鈉是一種高選擇性環氧化酶-2抑制劑，可用於手術後疼痛的短期治療，具有理想的水溶性理化性質。
[0006]帕瑞昔布鈉為伐地昔布的前體藥物，容易水解為伐地昔布，而伐地昔布水中溶解較差，所以在藥品生產過程中，注射用帕瑞昔布鈉凍幹製劑需嚴格控制水分，避免造成明顯水解，影響產品穩定性。
[0007]
【發明內容】

[0008]本發明提供了一種利用改善的帕瑞昔布鈉凍幹組合物製備方法獲得的帕瑞昔布鈉凍幹組合物，該組合物不僅產品形態好，而且水分含量低，可以避免產品中水解的產生，增加其穩定性。
[0009]本發明提供了一種帕瑞昔布鈉凍幹組合物，由帕瑞昔布鈉、磷酸鹽緩衝劑組成，所述帕瑞昔布鈉凍幹組合物由含有磷酸鹽緩衝劑的帕瑞昔布鈉溶液經冷凍乾燥製得，其具體的冷凍乾燥步驟如下:
(a)預凍:將所述含有磷酸鹽緩衝劑的帕瑞昔布鈉溶液在2小時內降溫至-15°(T-20°C，開始溫差振蕩冷凍，溫差振蕩的溫度範圍為-15°(T-20°C，時間20分鐘~I小時，然後再降溫至-40°(T-60°C，保溫2小時以上；
(b)升華:抽真空至110-130帕，將步驟(a)所得製品溫度2小時內升溫至_5°(T5°C，保溫5飛小時；將箱內真空度控制在ll(Tl30Pa，振蕩f 2小時；
(c)乾燥:將步驟(b)所得製品逐漸升溫至35~45°C，保溫6小時以上。
[0010]進一步地，所述冷凍乾燥的步驟(a)中獨立地，任意地優選以下一個或多個優選條件:
含有磷酸鹽緩衝劑的帕瑞昔布鈉溶液在I小時內降溫至-17°(T-19°C ；
和/或
溫差振蕩的時間為20~30分鐘；
和/或
溫差振蕩冷凍後再降溫至-40°(T-50°C，並保溫2~3小時。[0011]進一步地，我們公開了所述冷凍乾燥的步驟(b)中，抽真空至120帕，將步驟(a)所得製品溫度2小時內升溫至0°C，保溫5飛小時；將箱內真空度控制在ll(Tl30Pa，振蕩廣2小時。
[0012]更進一步地，我們還公開了所述冷凍乾燥的步驟(C)中，將步驟(b)所得製品逐漸升溫至35~45°C，保溫6~8小時。
[0013]同時，我們還進一步公開了所述含有磷酸鹽緩衝劑的帕瑞昔布鈉溶液中帕瑞昔布鈉濃度優選地為l(T46mg/mL，更優選地為2(T23mg/mL。
[0014]所述含有磷酸鹽緩衝劑的帕瑞昔布鈉溶液的pH優選地為8.0-8.3，更優選地為8.1-8.2。進一步優選地，所述含有磷酸鹽緩衝劑的帕瑞昔布鈉溶液的配製方法為:
(1)將磷酸氫二鈉加入配液總體積60%~90%的注射用水中，優選為70%~85%的注射用水，更優選為約80%的注射用水，溶解，用磷酸和/或氫氧化鈉調節pH值為8.0-8.3，得輔料溶液；
所述磷酸氫二鈉優選地為無水磷酸氫二鈉和/或磷酸氫二鈉水合物；以無水磷酸氫二鈉計算時，磷酸氫二鈉與帕瑞昔布鈉的質量比優選地為(1.35~1.5): (20^23);所述磷酸氫二鈉水合物優選地為磷酸氫二鈉七水合物；
(2)將帕瑞昔布鈉加入輔料溶液中，溶解，用磷酸和/或氫氧化鈉調節pH值為
8.0-8.3，優選地為8.1-8.2，用注射用水定容至配液總體積；
(3)步驟(2)所得溶液0.22 μ m濾膜無菌過濾得所述含有磷酸鹽緩衝劑的帕瑞昔布鈉溶液。
[0015]進一步優選地所述含有磷酸鹽緩衝劑的帕瑞昔布鈉溶液灌裝於藥用容器冷凍乾燥，每一藥用容器中帕瑞昔布鈉的質量為2f43mg ;更優選地每一藥用容器中帕瑞昔布鈉的質量為21.18mg或42.36mg ；
優選地所述注射用水的水溫不高於40°C。
[0016]這裡配液總體積根據不同的製備需要可以是任意的合適的體積，例如10ml、lOOOmLUOOLUO, 000L等均可以作為配液總體積。
[0017]本發明中所述藥用容器優選為帶有彈性塞和卷邊鋁製蓋的琥珀色或無色的玻璃藥瓶或任何適用於即時使用系統的琥珀色或無色容器。本發明中所述藥用容器包括但不限於安瓿或西林瓶，優選地為西林瓶。
[0018]特別地，我們優選地所述帕瑞昔布鈉凍幹組合物中殘留水分質量百分數不高於1%。
[0019]所述凍幹步驟的步驟(a)是預凍步驟，目的是將溶液中的自由水固化，是一個恆壓降溫過程，在該階段可以固化產品，以便在真空下進行升華。如果製品沒有凍實，則在升華工序進行抽真空時，會造成噴瓶，產品不能形成良好的凍型，如果預凍時間過長，浪費時間和能源，而且，預凍過程中產品所形成的不同結晶形態和粒徑的大小，會很大程度上影響乾燥速率和產品復溶及澄清度。進一步地所述冷凍乾燥的步驟(a)中獨立地，任意地優選以下一個或多個優選條件:
含有磷酸鹽緩衝劑的帕瑞昔布鈉溶液在I小時內降溫至-17°(T-19°C ；
和/或
溫差振蕩的時間為20~30分鐘；和/或
溫差振蕩冷凍後降溫至-40°(T-50°C，保溫2~3小時。
[0020]所述凍幹步驟的步驟(b)是水分升華過程，升華速率、真空度控制的選擇直接關係到升華效果及成品晶型狀態。當升溫速率過快時，會造成製品水分偏高，對製品穩定性造成影響；當升華過程升溫速率過慢時，可能會對產品晶型存在影響，從而影響製品復溶，對澄清度造成影響，本發明採用控制真空度範圍及升溫速率的方式能夠得到無定形成品，復溶效果良好。優選地所述冷凍乾燥的步驟(b)中:抽真空至120帕，將步驟(a)所得製品溫度2小時內升溫至_0°C，保溫5~6小時；將真空控制在ll(Tl30Pa，振蕩I~2小時。
[0021]優選地所述冷凍乾燥的步驟(C)中:將步驟(b)所得製品逐漸升溫至35~45°C，保溫61小時，這個溫度最好是從35°C開始計算，但是最低待製品溫度不能低於32°C時。這一步驟中，保溫時間的延長至8小時以上對產品的質量沒有顯著影響，但會增加能耗，因此實際操作中優選保溫61小時。
[0022]本發明還提供了一種注射用帕瑞昔布鈉藥品，由所述的帕瑞昔布鈉凍幹組合物，和藥品說明書、藥品包裝盒組成。本發明製備的帕瑞昔布鈉凍幹組合物可以用以下溶劑溶解後在臨床上使用:氯化鈉溶液9mg/mL(0.9%)，葡萄糖注射液50g/L(5%)，氯化鈉
4.5mg/mL(0.45%)和葡萄糖50g/L(5%)注射液，林格(氏)乳酸鹽溶液(Ringer-Lactatesolution)注射液。配製過程:用無菌注射器吸取適量溶劑(每21.18mg帕瑞昔布鈉用ImL溶劑配製)，然後將溶劑注入含有帕瑞昔布鈉凍幹組合物的藥用容器中，輕輕旋轉使粉末完全溶解得可以臨床使用的溶液。
[0023]本發明提供的帕瑞昔布鈉凍幹組合物的冷凍乾燥工藝具有工藝簡單，易於工業化的優點；在預凍環節設計了溫差振蕩冷凍，使得預凍過程中所形成的結晶形態和粒徑大小更加均一，有利於最終獲得易於復溶的凍乾產品；在升華乾燥環節，本發明的真空度優選控制在ll(Tl30Pa，高於現有技術`中的真空度，在工業生產上更易於實現與控制。
[0024]發明人對本發明製得的帕瑞昔布鈉凍幹組合物的殘留水分、外觀性狀、復溶速度、復溶溶液澄清度、60 高溫穩定性等進行了考察。結果表明採用本發明製備方法製得帕瑞昔布鈉凍幹組合物具有殘留水分更低的特點，殘留水分低也保證了本發明製得帕瑞昔布鈉凍幹組合物在60°C高溫下生產的伐地昔布雜質及其雜質含量更低，產品穩定性更佳。同時本發明製得帕瑞昔布鈉凍幹組合物復溶時間短、復溶溶液澄清，符合醫藥領域的質量要求。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0025]圖1:實施例1製備的凍幹組合物的X射線粉末衍射圖圖2:對比例I製備的凍幹組合物的X射線粉末衍射圖
【具體實施方式】
[0026]下面將通過實施例對本發明作進一步的描述，但這些描述並不是對本發明的限定。本領域的技術人員應理解，對本
【發明內容】
所作的等同替換，或相應的改進，仍屬於本發明的保護範圍之內。
[0027]實施例1
每1000瓶凍幹組合物含有(規格:40mg)
【權利要求】
1.一種帕瑞昔布鈉凍幹組合物，由帕瑞昔布鈉、磷酸鹽緩衝劑組成，其特徵在於所述帕瑞昔布鈉凍幹組合物由含有磷酸鹽緩衝劑的帕瑞昔布鈉溶液經冷凍乾燥製得，所述冷凍乾燥的步驟為:(a)預凍:將所述含有磷酸鹽緩衝劑的帕瑞昔布鈉溶液在2小時內降溫至-15°(T-20°C，開始溫差振蕩冷凍，溫差振蕩的溫度範圍為-15°(T-20°C，時間20分鐘~I小時，然後再降溫至-40°(T-60°C，保溫2小時以上； (b)升華:抽真空至110-130帕，將步驟(a)所得製品溫度2小時內升溫至_5°(T5°C，保溫5飛小時；將箱內真空度控制在ll(Tl30Pa，振蕩f 2小時；(c)乾燥:將步驟(b)所得製品逐漸升溫至35~45°C，保溫6小時以上。
2.根據權利要求1中所述的帕瑞昔布鈉凍幹組合物，其特徵在於所述冷凍乾燥的步驟(a)中獨立地，任意地優選以下一個或多個優選條件:含有磷酸鹽緩衝劑的帕瑞昔布鈉溶液在I小時內降溫至-17°(T-19°C ；和/或溫差振蕩的時間為20~30分鐘；和/或溫差振蕩冷凍後再降溫至-40°(T-50°C，並保溫2~3小時。
3.根據權利要求1中所述的帕瑞昔布鈉凍幹組合物，其特徵在於:所述冷凍乾燥的步驟(b)中，抽真空至120帕，將步驟(a)所得製品溫度2小時內升溫至0°C，保溫5飛小時；將箱內真空度控制在ll(Tl30Pa，振蕩廣2小時。
4.根據權利要求1中所述的帕瑞昔布鈉凍幹組合物，其特徵在於:所述冷凍乾燥的步驟(c)中，將步驟(b)所得製品逐漸升溫至35~45°C，保溫61小時。
5.根據權利要求1中所述的帕瑞昔布鈉凍幹組合物，其特徵在於:所述含有磷酸鹽緩衝劑的帕瑞昔布鈉溶液中帕瑞昔布鈉濃度為l(T46mg/mL, pH為8.0-8.3。
6.根據權利要求5中所述的帕瑞昔布鈉凍幹組合物，其特徵在於:所述含有磷酸鹽緩衝劑的帕瑞昔布鈉溶液中帕瑞昔布鈉濃度為2(T23mg/mL，pH為8.1-8.2。
7.根據權利要求5中所述的帕瑞昔布鈉凍幹組合物，其特徵在於所述含有磷酸鹽緩衝劑的帕瑞昔布鈉溶液的配製方法為:(1)將磷酸氫二鈉加入配液總體積60%~90%的注射用水中，溶解，用磷酸和/或氫氧化鈉調節PH值為8.0-8.3，得輔料溶液；(2)將帕瑞昔布鈉加入輔料溶液中，溶解，用磷酸和/或氫氧化鈉調節pH值為8.0-8.3，用注射用水定容至配液總體積；(3)步驟(2)所得溶液0.22 μ m濾膜無菌過濾得所述含有磷酸鹽緩衝劑的帕瑞昔布鈉溶液；所述注射用水的水溫不高於40°C ；所述磷酸氫二鈉為無水磷酸氫二鈉和/或磷酸氫二鈉水合物；以無水磷酸氫二鈉計算，磷酸氫二鈉與帕瑞昔布鈉的質量比(1.35~1.5):(20~23)。
8.根據權利要求5或6中所述的帕瑞昔布鈉凍幹組合物，其特徵在於所述含有磷酸鹽緩衝劑的帕瑞昔布鈉溶液灌裝於藥用容器冷凍乾燥，每一藥用容器中帕瑞昔布鈉的質量為21~43mg0
9.根據權利要求8中所述的帕瑞昔布鈉凍幹組合物，其特徵在於每一藥用容器中帕瑞昔布鈉的質量為21.18mg或42.36mg。
10.根據權利要求1中所述的帕瑞昔布鈉凍幹組合物， 其特徵在於:所述帕瑞昔布鈉凍幹組合物終產品中殘留水分質量百分數不高於1%。
【文檔編號】A61K31/42GK103550168SQ201310423848
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2013年9月17日 優先權日:2013年9月17日
【發明者】趙小偉, 宗在偉, 丁素玲, 劉小東, 盛瓊波 申請人:江蘇奧賽康藥業股份有限公司