頭孢母核衍生化合物、由其製備的頭孢烯類鎓鹽化合物及採用其製備硫酸頭孢吡唑的方法

2023-04-24 07:47:41 4

專利名稱：頭孢母核衍生化合物、由其製備的頭孢烯類鎓鹽化合物及採用其製備硫酸頭孢吡唑的方法
技術領域：
本發明屬於頭孢菌素類抗生素藥物合成領域，更具體說是涉及一種頭孢母核衍生
化合物由其製備的頭孢烯類鎗鹽化合物及採用該兩種化合物製備硫酸頭孢吡唑的方法。
背景技術：
硫酸頭孢吡唑的製備曾見於日本藤澤藥品工業株式會社坂根和夫、川瑞浩二 報導的中國專利(88106644. 3)及日本專利JP平4-173792 ;孟紅等的中國專利申請 (200310106953. 8、200610138324. 7)和黃朋勉等的中國專利申i青(200710035488. 1)。
中國專利88106644. 3以7 P -叔丁氧羰氨基_3_氯甲基_3_頭孢4_羧酸二苯甲基 酯為起始原料，通過與5-甲醯氨基-2-(2-甲醯氧乙基)-l-吡唑偶聯反應得到三位取代產 物，再與a-(2-甲醯氨基噻唑-4-基)-2-(2)-甲氧亞氨基乙醯氯反應得到七位醯胺基產物 後，經水解、成鹽得到頭孢吡唑的方法。該方法中使用了價格昂貴的矽烷醯胺類試劑，剌激 性和腐蝕性強的滷化試劑(如三氯化磷、五氯化磷和光氣等。)。日本專利JP平4-173792 是以7 13 -氨基-3- [3-氨基-2- (2-羥乙基)-1-吡唑基]-甲基-3-頭孢-4-羧酸為起始 原料與1- (Z) -a-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(z)-甲氧亞氨基乙醯基_苯並三唑-3-氧化物 反應的產物，經一系列轉化來製備頭孢吡唑。 孟紅等的中國專利申請(200310106953. 8、200610138324. 7)以7 P -氨基-3-氯
甲基_3-頭孢-4-羧酸對甲氧基苄基酯為起始原料，通過保護、脫保護得到7 13 -甲醯氨 基_3-氯甲基-3-頭孢-4-羧酸，與5-甲醯氨基-2- (2-甲醯氧乙基)-1-吡唑偶聯反應得 到關鍵中間體，經脫保護再與a_(2-氨基噻唑-4-基)-a-(Z)-甲氧亞氨基乙酸(苯並噻 唑-2-基)巰基酯(簡稱AE活性酯)反應得到頭孢吡唑。該方法的後兩步反應與中國專 利88106644. 3相同，均需使用樹脂純化。黃朋勉等的中國專利申請(200710035488. 1)以7 P -苯乙醯氨基_3_氯甲
基-3-頭孢-4-羧酸對甲氧基苄酯(GCLE)為起始原料，經偶聯、脫保護與AE活性酯反應後 再脫保護得到硫酸頭孢吡唑。該方法的整體思路與日本專利日本專利JP平4-173792較類 似，同時也存在化合物的純化問題。

發明內容
本發明的目的在於克服現有技術中的不足，提供一種頭孢母核衍生化合物，是一 種製備硫酸頭孢吡唑的中間體，化學名稱7P-[2-(2-烷醯氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞 氨基乙醯胺)]-3-(烴磺酸酯基)_3-頭孢烯-4-羧酸。 本發明的另一目的提供一種由頭孢母核衍生化合物中間體製備的頭孢烯類 鎗鹽化合物，也是一種製備硫酸頭孢吡唑的中間體，化學名稱7P-[2-(2-烷醯氨基噻 唑_4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙醯胺)]-3- [3-烷醯氨基-2- (2-烷醯氧乙基)-1-吡唑鎗 基]甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽。
本發明的另一 目的提供一種採用上述兩種中間體化合物製備硫酸頭孢吡唑的方法。 本發明主要解決現有硫酸頭孢吡唑的製備使用價格昂貴的矽烷醯胺類試劑、剌激
性和腐蝕性強的滷化試劑及化合物需專用樹脂純化等問題。 為了達到上述目的，本發明是這樣實現的 —種具有以下結構通式(I)的頭孢母核衍生化合物，是一種製備硫酸頭孢吡唑的中間體，名稱為7 13 _[2-(2-烷醯氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙醯胺)]-3-(烴磺酸酯基)-3_頭孢烯-4-羧酸
其中，！^為甲基、乙基、苯基、三氟乙基、甲苯基或甲氧基苯基等烴基，優選甲基；R2為甲醯基、乙醯基或丙醯基等醇氨保護基。 —種具有以下結構通式(IV)的頭孢烯類鎗鹽化合物，也是一種製備硫酸頭孢吡唑的中間體，名稱為7 13 - [2- (2-烷醯氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙醯胺)]_3-[3-烷醯氨基-2-(2-烷醯氧乙基)-l-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽
其中，&、&和R3為甲醯基、乙醯基、丙醯基或各種醇氨保護基，優選甲醯基。
本發明的頭孢母核衍生化合物(I)、頭孢烯類鎗鹽化合物(IV)及硫酸頭孢吡唑(VI)的製備方法如下。 1 、7 13 - [2- (2-烷醯氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙醯胺)]_3_ (烴磺酸酯基)-3_頭孢烯-4-羧酸(I)的合成方法包括以下步驟 (1)、按常規方法，將7|3-氨基-3-乙醯氧基-3-頭孢-4-羧酸(7-ACA)的三位乙醯氧基脫去，製得7|3-氨基-3-羥基-3-頭孢-4-羧酸，即化合物(II);
(2)、按常規方法，將化合物(II)與a-(2-烷醯氨基噻唑-4-基)-a-(Z)-甲氧基亞氨基乙酸(苯並噻唑-2-基)巰基酯(VII)反應製得7P-[2-(2-烷醯氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞氨基乙醯胺)]-3-羥基-3-頭孢烯-4-羧酸，即化合物(III);
(3)、將化合物(III)在低溫下與烴基磺醯氯、鹼在有機溶劑中進行反應製得7 13 -[2- (2-烷醯氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙醯胺)]-3-(烴磺酸酯基)-3-頭孢
5烯-4-羧酸，即頭孢母核衍生化合物(I); 其中，化合物(in):烴基磺醯氯鹼的摩爾比為i:i-3: 2-5，有機溶劑用
量為5-15 (w/v)，即化合物(III)與有機溶劑的配比為1 : 5-15(w/v)，反應溫度為-30
2(TC，反應時間2 io小時；最佳化合物(in):烴基磺醯氯鹼的摩爾比為l:2:3，
有機溶劑用量為8 (w/v)，反應溫度為-30 0°C ，反應時間2 10小時； 有機溶劑包括滷代烴如二氯甲烷、氯仿，醚類化合物如四氫呋喃、二氧六環，碸類
化合物如二甲亞碸，醯胺類化合物如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺，以及酮類化合物如丙
酮；優選為醚類、醯胺類和酮類化合物；可單用也可混用； 鹼為有機鹼，如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、甲基吡啶、醋酸鈉、醋酸鉀、三甲胺、咪唑等中的一種；優選為烷基氨類化合物。 2、7P-[2-(2-烷醯氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙醯胺)]_3-[3_烷醯氨基-2-(2-烷醯氧乙基)-l-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽(IV)的合成方法如下
將上述製備的化合物7|3-[2-(2-烷醯氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞氨基乙醯胺)]-3-(烴磺酸酯基)-3-頭孢烯-4-羧酸(I)與5-烷醯氨基-2-(2-烷醯氧乙基)-l-吡唑(V)於有機溶劑中進行偶聯反應製得7|3-[2-(2-烷醯氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙醯胺)]-3_[3-烷醯氨基_2-(2-烷醯氧乙基)-l-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽(IV); 其中，化合物(I):化合物(V)的摩爾比為1 : l-3，有機溶劑用量為2-6(w/v)，即化合物(I)與有機溶劑的配比為1 : 2-6 (w/v)，反應溫度20 50。C，反應時間24 72小時；優選反應溫度30 40°C，反應時間24 30小時； 有機溶劑為滷代烴如二氯甲烷、氯仿，醚類化合物如四氫呋喃、二氧六環，亞碸類化合物如二甲亞碸，醯胺類化合物如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺，以及酮類化合物如丙酮等；優選為醚類、醯胺類和酮類化合物。 3、7P-[2-(2-氨基噻唑-4_基)-2-(甲氧基亞氨基乙醯胺)]-3-[3-氨基-2- (2-羥乙基)-1-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸內鹽，單硫酸鹽，即硫酸頭孢吡唑(VI)的合成方法如下 在零度至室溫條件下，將上述合成的化合物(IV)與甲醇和濃鹽酸(8 : 1，v/v)的混合物反應，配比為l : 5-15 (w/v)，反應1-8小時後，將混合物滴加到相當於化合物(IV)質量的50 100倍的乙酸乙酯與丙酮的混合物中(1 : 1， v/v)，製得7!3-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙醯胺)]-3-[3-氨基-2-(2-羥乙基)-l-吡唑鎗基]甲基_3-頭孢-4-羧酸內鹽鹽酸鹽；再將該鹽酸鹽溶於5 20倍質量的蒸餾水中，加入鹼調溶液ra至8. 5，攪拌2-5小時，用5%稀硫酸調溶液ra至1-2，加入20 100倍上述溶液的體積倍數的有機溶劑，析出白色結晶7 13 - [2- (2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙醯胺)]_3-[3-氨基-2-(2-羥乙基)-1-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸內鹽，單硫酸鹽，即硫酸頭孢吡唑(VI); 其中，有機溶劑包括滷代烴如二氯甲烷、氯仿，醚類化合物如四氫呋喃、二氧六環，碸類化合物如二甲亞碸，醯胺類化合物如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺以及酮類化合物如丙酮等，還可為醇類化合物如乙醇；優選為醚類、醯胺類、醇類化合物和酮類化合物；鹼為無機鹼，如鹼金屬和鹼土金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀，鹼金屬和鹼土金屬碳酸鹽如碳酸鉀、碳酸鈉和碳酸鈣，鹼金屬和鹼土金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等，特別優選碳酸氫鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉等。 本發明的7 13 - [2- (2-烷醯氨基噻唑-4-基)_2_ (甲氧基亞氨基乙醯胺)]_3_ (烴磺酸酯基)_3-頭孢烯-4-羧酸(I)、以此化合物合成7 13 - [2- (2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞氨基乙醯胺)]_3-[3-氨基-2-(2-羥乙基)-l-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽(IV)及7 13 - [2- (2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞氨基乙醯胺)]-3- [3-氨基-2- (2-羥乙基)-l-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸內鹽(VI)，即硫酸頭孢吡唑的合成路線如下
H2N,
OH
VII
.H2S04
射
化合物(V)=
化合物(VII)= 1^表示甲基、乙基、苯基、甲苯基、甲氧基苯基、三氟甲基等烴基；1 2、1 3、1 4表示甲醯基、乙醯基、丙醯基等醇氨保護基。 本發明所述的頭孢母核衍生化合物、由其製備的頭孢烯類鎗鹽化合物及採用其製備硫酸頭孢吡唑的方法與已有技術相比具有突出的實質性特點和顯著進步1、採用國內已工業化大量生產的7P-氨基-3-乙醯氧基-3-頭孢-4-羧酸(7-ACA)為起始原料進行脫保護和偶聯反應，採用烴磺醯氯酯化，避免了使用滷化磷、光氣等強剌激性、強腐蝕的特殊試劑，具有反應條件溫和、副產物易回收、三廢易處理等優點；2、在本發明化合物7 13 -[2- (2-烷醯氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙醯胺)]-3-(烴磺酸酯基)-3-頭孢烯-4-羧酸(I)與5-烷醯氨基-2-(2-烷醯氧乙基)-l-吡唑(V)合成硫酸頭孢吡唑(VI)的過程中避免了使用價格較昂貴的碘化鈉、矽烷醯胺類試劑，降低成本；3、本發明方法所得產品純度高，合成路線簡便易工業化。
具體實施例方式
為了更好地理解與實施，下面結合實施例詳細說明本發明。 實施例1 ，第一步7 |3 _氨基_3-羥基_3-頭孢_4-羧酸(II)的合成100毫升三 口燒瓶中裝入20毫升甲醇，20毫升水，加入6克7-ACA，冷卻到-4(TC，滴加1. 76克氫氧化 鈉的5毫升水溶液，加完後，保溫攪拌30min後，用15%鹽酸調節pH到1_2，攪拌2h後，抽 濾，濾餅用水洗滌，40度真空乾燥，得白色固體4. 5克，收率90%，純度98. 7% ;
'H-NMR(DMS0-d6) S3.45(1H， d， J = 18Hz) ， 3. 55 (2H， d， J = 18Hz)，4. 18(1H， d， J = 13. 6Hz) 4. 23 (1H， d， J = 13. 6Hz) ， 4. 72 (1H， d， J = 4. 8Hz) ， 4. 92 (1H， d， J = 4. 8Hz)，
6. 25(2H， brs) 第二步7|3-[2-(2-甲醯氨基噻唑_4_基)_2_ (甲氧基亞氨基乙醯胺)]_3_羥 基-3-頭孢烯-4-羧酸(III)的合成200毫升三口燒瓶中裝入40毫升四氫呋喃，20毫升 水，加入4克第一步合成的化合物(II)，滴加三乙胺至pH二 7-8，冷卻到0-5t:，分批加入 4. 0克活性酯(VII)，邊加邊用三乙胺控制pH = 7-8，加完後緩慢升溫到25t:左右，攪拌反 應4h，過濾，濾液加20毫升水，用20毫升乙酸乙酯萃取兩次，水相冷卻到5t:左右，用10% 鹽酸調節PH到1-2，滴完後攪拌2h，冷卻抽濾，冰水洗滌，30度真空乾燥，得淺黃色固體7 克，收率92%，純度97% ; 第三步7|3-[2-(2-甲醯氨基噻唑_4_基)_2_ (甲氧基亞氨基乙醯胺)]_3_ (甲 磺酸酯基)-3-頭孢烯-4-羧酸(I)的合成100毫升圓底燒瓶中裝入25毫升四氫呋喃，加 入3克第二步合成的化合物(ni)，冷卻到-2(TC，滴加三乙胺至澄清，再滴加化合物(III) 的2倍摩爾量的甲磺醯氯，同溫攪拌反應10h後，加40毫升水催滅，用10%鹽酸調節pH到 1-2，攪拌升至室溫，抽濾，冰水洗滌，30度真空乾燥，得淺黃色固體3克，，收率85% ，純度 96% ; 'H-NMR(DMS0-d6) S 2. 62 (3H， s) 3. 68(1H， d， J = 18Hz) ，3. 75 (2H， d， J = 18Hz)， 3. 85 (3H， s) ， 4. 81 (2H， brs) ， 5. 04 (1H， d， J = 4. 8Hz) ， 5. 83 (1H， dd， J = 8. 0， 5. 1Hz)，
7. 10 (1H， s) ， 8. 65 (1H， d， J = 3. 5Hz) ， 9. 45 (1H， d， J = 3. 5Hz) ， 9. 85 (1H， d， J = 8. OHz)
第四步7 13 -[2- (2-甲醯氨基噻唑-4-基)_2_ (甲氧基亞氨基乙醯胺)]_3_[3-甲 醯氨基-2-(2-甲醯氧乙基)-l-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽(IV)的合成於IOO 毫升圓底燒瓶中裝入20毫升二甲基甲醯胺，依次加入6克第三步合成的化合物(I)和5-甲 醯氨基_2- (2-甲醯氧乙基)-1-吡唑(V) 3克，升溫至40度攪拌反應24h後，過濾，將濾液 用600毫升乙酸乙酯稀釋，過濾，得淺黃色固體5. 6克，收率80 % ，純度94 % ; 第五步7P-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞基氨基乙醯胺)]_3-[3_氨 基-2-(2-羥乙基)-l-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸內鹽，單硫酸鹽(VI)的合成在 100毫升圓底燒瓶中，依次加入6克第四步合成的化合物(IV)和甲醇24毫升，零度下加入 3毫升濃鹽酸，室溫攪拌反應2小時後倒入300毫升乙酸乙酯與丙酮的混合液(體積比為 1 : 1)中攪拌2小時，過濾得淺黃色固體，把所得固體溶於30毫升蒸餾水中，用碳酸氫鈉調 節ra到8.5，攪拌3小時，用5%硫酸調ra到l，滴加丙酮至析出大量白色結晶，過濾，適量 丙酮洗滌，乾燥後用乙醇醇_水重結晶得硫酸頭孢吡唑(VI) 4. 3克，收率70% ，純度95% 。
824-3. 56 (2H， m) ， 3. 62-3. 76 (2H， m) ， 3. 82 (3H， s) 5. 19 (1H， d， J
=4. 8Hz) ， 5. 10和5. 26 (2H， d， J = 13Hz) ， 5. 79 (1H， m) ， 5. 88 (1H， d， J = 3. 0Hz) ， 6. 73 (IH，
s) ， 7. 30 (2H， brs) ， 7. 96 (1H， d， J = 3. OHz) ， 9. 60 (1H， d， J = 8. OHz) IR(KBr，Max) :3300、 1783、 1665、 1602、 1052cm—1 Ms(m/e) :621[M+H] + 實施例2，第一步同實施例1 ; 第二步7|3-[2-(2-甲醯氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙醯胺)]_3_羥 基_3-頭孢烯_4-羧酸(III)的合成200毫升三口燒瓶中裝入30毫升乙腈，20毫升水，加 入4克第一步合成的化合物(II)，滴加飽和碳酸氫鈉溶液至PH = 7-8，冷卻到0-5t:，分批 加入4. 0克活性酯，邊加邊用飽和碳酸氫鈉溶液控制pH = 7-8，加完後緩慢升溫到4(TC左 右，攪拌反應6h，過濾，濾液加30毫升水，冷卻到5t:左右，用10X鹽酸調節pH到1-2，滴完 後攪拌8h，抽濾，冰水洗滌，30度真空乾燥，得淺黃色固體6. 6克，收率87% ，純度95% ;
第三步7|3-[2-(2-甲醯氨基噻唑_4_基)_2_ (甲氧基亞氨基乙醯胺)]_3_ (苯 磺酸酯基)-3-頭孢烯-4-羧酸(I)的合成100毫升圓底燒瓶中裝入四氫呋喃和N， N-二 甲基甲醯胺各15毫升，加入6克第二步合成的化合物(III)，滴加二異丙基乙基胺至澄清， 冷卻到0°C ，加入化合物(III)的3倍摩爾量的苯磺醯氯，升至室溫攪拌反應8h後，加水30 毫升水，用80毫升乙酸乙酯萃取，水相用10X鹽酸調節pH到l-2，攪拌升至室溫，抽濾，冰 水洗滌，30度真空乾燥，得淺黃色固體6克，，收率76% ，純度96% ; 第四步7 13 -[2- (2-甲醯氨基噻唑-4-基)_2_ (甲氧基亞氨基乙醯胺)]_3_[3-甲 醯氨基-2_(2-甲醯氧乙基)-l-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽(IV)的合成於50 毫升圓底燒瓶中裝入6毫升四氫呋喃，依次加入3克第三步合成的化合物(I)和5-甲醯氨 基-2-(2-甲醯氧乙基)-l-吡唑(V)3克，升溫至30度攪拌反應30h後，用150毫升乙酸乙 酯稀釋，過濾，得淺黃色固體2. 7克，收率78%，純度94% ; 第五步7P-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞基氨基乙醯胺)]_3-[3_氨 基-2-(2-羥乙基)-l-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸內鹽，單硫酸鹽(VI)的合成在 100毫升圓底燒瓶中，依次加入3克第四步合成的化合物(IV)和甲醇24毫升，零度下加入 3毫升濃鹽酸，室溫攪拌反應8小時後倒入300毫升乙酸乙酯與丙酮的混合液(體積比為
1 : 1)中攪拌i小時，過濾得淺黃色固體，把所得固體溶於45毫升水中，用碳酸鉀調節ra
到8. 5，攪拌2小時，用5 %硫酸調ra到1-2，滴加乙醇至析出大量白色結晶，過濾，適量冷凍 丙酮洗滌，乾燥後用乙醇-水重結晶得硫酸頭孢吡唑(VI)2. 1克，收率68%，純度95%。
實施例3，第一步同實施例1 ; 第二步7|3-[2-(2-甲醯氨基噻唑_4_基)_2_ (甲氧基亞氨基乙醯胺)]_3_羥 基-3-頭孢烯-4-羧酸(III)的合成200毫升三口燒瓶中裝入20毫升N， N-二甲基甲醯 胺，20毫升水，加入3克第一步合成的化合物(II)，滴加飽和碳酸氫鈉溶液至PH = 7-8，冷 卻到0-5t:，分批加入4. 0克活性酯，邊加邊用飽和碳酸氫鈉溶液控制pH = 7-8，加完後緩 慢升溫到5(TC左右，攪拌反應4h，過濾，濾液加30毫升水，冷卻到5t:左右，用10%鹽酸調 節pH到1-2，滴完後攪拌8h，抽濾，冰水洗滌，30度真空乾燥，得淺黃色固體6. 5克，收率 86%，純度95% ; 第三步7 13 -[2- (2-甲醯氨基噻唑-4-基)_2_ (甲氧基亞氨基乙醯胺)]_3_ (甲磺酸酯基)-3_頭孢烯_4-羧酸(I)的合成100毫升圓底燒瓶中裝入二氯甲烷和N， N- 二甲 基甲醯胺各35毫升，加入5克第二步合成的化合物(III)和3倍摩爾量的吡啶，-2(TC下滴 加化合物(III)的1.5倍摩爾量的甲磺醯氯，緩慢升至零度拌反應2h後，加水30毫升水， 用60毫升乙酸乙酯萃取，水相用10X鹽酸調節pH到l-2，攪拌升至室溫，抽濾，冰水洗滌， 30度真空乾燥，得淺黃色固體4. 7克，收率80%，純度96% ; 第四步7 13 -[2- (2-甲醯氨基噻唑-4-基)_2_ (甲氧基亞氨基乙醯胺)]_3_[3-甲 醯氨基-2-(2-甲醯氧乙基)-l-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽(IV)的合成於IOO 毫升圓底燒瓶中裝入15毫升二甲亞碸，依次加入3克第三步合成的化合物(I)和5-甲醯 氨基-2- (2-甲醯氧乙基)-1-吡唑(V) 2克，升溫至35度攪拌反應27h後，用300毫升乙酸 乙酯稀釋，過濾，得淺黃色固體2.6克，收率75%，純度93% ; 第五步7P-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞基氨基乙醯胺)]_3-[3_氨 基-2-(2-羥乙基)-l-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸內鹽，單硫酸鹽(VI)的合成在 100毫升圓底燒瓶中，依次加入3克第四步合成的化合物(IV)和甲醇40毫升，零度下加入 5毫升濃鹽酸，室溫攪拌反應1小時後倒入250毫升乙酸乙酯與丙酮的混合液(體積比為 1 : 1)中攪拌3小時，過濾得淺黃色固體，把所得固體溶於60毫升水中，用碳酸氫鉀調節PH 到8. 5，攪拌5小時，用5 %硫酸調ra到1-2，滴加乙醇至析出大量白色結晶，過濾，適量冷凍 丙酮洗滌，乾燥後用乙醇-水重結晶得硫酸頭孢吡唑(VI) 2. 0克，收率65%，純度95%。
權利要求
一種具有以下結構通式(I)的頭孢母核衍生化合物，名稱為7β-[2-(2-烷醯氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙醯胺)]-3-(烴磺酸酯基)-3-頭孢烯-4-羧酸其中，R1為甲基、乙基、苯基、三氟甲基、甲苯基或甲氧基苯基；R2為甲醯基、乙醯基或丙醯基。FSA00000022253800011.tif
2. 根據權利要求1所述的一種頭孢母核衍生化合物，其特徵在於所述的&為甲基。
3. 由權利要求l所述的一種頭孢母核衍生化合物製備的具有以下結構通式(IV)的 頭孢烯類鎗鹽化合物，名稱為7 13 _[2-(2-烷醯氨基噻唑-4-基)_2-(甲氧基亞氨基乙醯 胺)]_3-[3-烷醯氨基-2-(2-烷醯氧乙基)-l-吡唑鎗基]甲基_3-頭孢-4-羧酸鹽其中，&、1 2和R3為甲醯基、乙醯基、丙醯基或其它醇氨保護基。
4. 根據權利要求3所述的一種頭孢烯類鎗鹽化合物，其特徵在於所述的&、 R2和R3為 甲醯基。
5. 採用上述1-4的化合物製備硫酸頭孢吡唑的方法，其特徵在於它包括以下步驟a、 將7P-氨基-3-乙醯氧基-3-頭孢-4-羧酸(7-ACA)的三位乙醯氧基脫去，製得 7 13 _氨基_3-羥基-3-頭孢-4-羧酸，即化合物(II);b、 將化合物(II)與3-(2-烷醯氨基噻唑-4-基)1-(2)-甲氧基亞氨基乙酸(苯並 噻唑-2-基)巰基酯反應製得7|3-[2-(2-烷醯氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙醯 胺)]-3-羥基-3-頭孢烯-4-羧酸，即化合物(III);c、 將化合物(III)在低溫下與烴基磺醯氯、鹼在有機溶劑中進行反應製得 7 13 -[2- (2-烷醯氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙醯胺)]-3-(烴磺酸酯基)-3-頭 孢烯-4-羧酸，即頭孢母核衍生化合物(I);化合物(III):烴基磺醯氯鹼的摩爾比為 1:1-3: 2-5，有機溶劑用量為5-15(w/v)，反應溫度-30 2(TC，反應時間2 10小時；有機溶劑為卣代烴、醚類化合物、亞碸類化合物、醯胺類化合物、酮類化合物；鹼為有機鹼；d、 將頭孢母核衍生化合物(I)與5-烷醯氨基-2-(2-烷醯氧乙基)-l-吡唑(V)在 有機溶劑中進行偶聯反應製得7 13 _[2-(2-烷醯氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙醯 胺)]_3- [3-烷醯氨基-2- (2-烷醯氧乙基)-1-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽，即化合物(iv);所述的頭孢母核衍生化合物(i):化合物(v)的摩爾比為i : l-3，有機溶劑用量為2-6 (w/v)，反應溫度20 5(TC，反應時間24 72小時，有機溶劑為滷代烴、醚類化合物、碸類化合物、醯胺類化合物、酮類化合物；e、在零度至室溫條件下，將頭孢烯類鎗鹽化合物(IV)與甲醇和濃鹽酸的混合物反應， 配比為1 : 5-15(w/v)，甲醇和濃鹽酸的混合比例為8 : 1(v/v)，反應1-8小時後，將混合 物滴加到相當於頭孢烯類鎗鹽化合物(IV)質量的50 100倍的乙酸乙酯與丙酮的混合物 中，乙酸乙酯與丙酮的配比為1 : 1(v/v)，製得7!3-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞 基氨基乙醯胺)]_3-[3-氨基-2-(2-羥乙基)-l-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸內鹽 鹽酸鹽；將上述鹽酸鹽溶於5-20倍質量的蒸餾水中，用鹼調溶液ra至8. 5，攪拌2-5小時， 再用稀硫酸調溶液ra至1-2，再加入上述溶液20 100倍體積的有機溶劑，析出白色結 晶7 13 - [2- (2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亞氨基乙醯胺)]-3- [3-氨基-2- (2-羥乙 基)-l-吡唑鎗基]甲基-3-頭孢-4-羧酸內鹽，單硫酸鹽硫酸頭孢吡唑(VI);所述的有機 溶劑為卣代烴、醚類化合物、碸類化合物、醯胺類化合物、酮類化合物；鹼為無機鹼。
6. 根據權利要求5所述的製備硫酸頭孢吡唑的方法，其特徵在於c步驟所述的化合物(in):烴基磺醯氯鹼的摩爾比為i : 2 : 3，有機溶劑用量為s(w/v)，反應溫度為-30 0°C ;d步驟所述的反應溫度為30 4(TC，反應時間為24 30小時。
7. 根據權利要求5所述的製備硫酸頭孢吡唑的方法，其特徵在於所述的有機溶劑為二 氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環、二甲亞碸、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、丙酮，可單用 也可混用。
8. 根據權利要求7所述的製備硫酸頭孢吡唑的方法，其特徵在於所述的有機溶劑為四 氫呋喃、二氧六環、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、丙酮，可單用也可混用。
9. 根據權利要求5所述的製備硫酸頭孢吡唑的方法，其特徵在於c步驟所述的有機鹼 為三乙胺、二異丙基乙基胺、妣啶、甲基吡啶、醋酸鈉、醋酸鉀、三甲胺、咪唑中的一種。
10. 根據權利要求5所述的製備硫酸頭孢吡唑的方法，其特徵在於e步驟所述的無機鹼 為鹼金屬和鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬和鹼土金屬碳酸鹽、鹼金屬和鹼土金屬碳酸氫鹽。
全文摘要
本發明的公開一種頭孢母核衍生化合物，及採用頭孢母核衍生化合物製備的頭孢烯類鎓鹽化合物，二者分別是合成硫酸頭孢吡唑的中間體，及採用兩種中間體製備硫酸頭孢吡唑的方法，即以7β-[2-(2-烷醯氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞氨基乙醯胺)]-3-(烴磺酸酯基)-3-頭孢烯-4-羧酸(I)為原料與5-烷醯氨基-2-(2-烷醯氧乙基)-1-吡唑偶聯製備7β-[2-(2-烷醯氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞氨基乙醯胺)]-3-[3-烷醯氨基-2-(2-烷醯氧乙基)-1-吡唑鎓基]甲基-3-頭孢-4-羧酸鹽(IV)，經轉化得到硫酸頭孢吡唑；本發明採用的方法反應條件溫和，步驟短，原料廉價且可產業化，避免了使用特殊試劑，工藝簡單易放大。
文檔編號C07D501/04GK101781318SQ20101011625
公開日2010年7月21日 申請日期2010年2月26日 優先權日2010年2月26日
發明者付學軍, 殷軍港, 趙國華, 金海珠, 陳錦春 申請人:煙臺寶華生物技術有限公司