喜樹鹼-層狀雙金屬氫氧化物納米複合物及其製備方法

2023-04-29 13:02:26 1

專利名稱：喜樹鹼-層狀雙金屬氫氧化物納米複合物及其製備方法
技術領域：
本發明屬於新材料和藥物製劑技術領域，涉及一種喜樹鹼-層狀雙金屬氫氧化物納米復 合物及其製備方法。
背景技術：
喜樹鹼(camptothecin, CPT)最早是由Wall等在1966年從中國珙桐科植物喜樹中提取分離 的一種生物鹼，分子結構如下式(I)所示。喜樹鹼有很高的抗腫瘤活性，其抗腫瘤活性與 拓撲異構酶I的相互作用有關。在作用過程中喜樹鹼內脂環打開，生成的醯基與拓撲異構酶 中的親核部分相互作用，使拓撲異構酶的活性受到抑制。臨床實驗證明，喜樹鹼對胃癌、 肝癌、膀胱癌和白血病等惡性腫瘤有較好療效。
formula see original document page 3(I)
但是由於喜樹鹼分子結構中喹啉環上氮的特殊鹼性而使其水溶性很差，不能直接進行 人體非腸道給藥。喜樹鹼含一個內脂環，故在鹼性條件下不穩定，極易水解開環形成羥基 羧酸鹽而失去活性。鈉鹽形式的喜樹鹼雖然易溶於水，但是其抗癌活性會大大降低且毒副 作用大，限制了喜樹鹼藥物的臨床應用。
層狀雙金屬氫氧化物(layereddoublehydroxides，簡寫為LDHs)又稱之為類水滑石，結 構通式為formula see original document page 3，式中M(II)和M(III)分別指二價和三價金 屬陽離子，A為層間陰離子，；c為每摩爾LDHs中M(III)的摩爾分數，m為每摩爾LDHs中 層間結晶水的數目。LDHs具有水鎂石片層結構，層板由於三價金屬離子同晶置換二價金屬 離子而帶有正電荷，層間可以交換的客體陰離子與層板正電荷相平衡，因此使得LDHs的這 種主客體結構呈現電中性。LDHs具有廣闊的潛在應用前景，特別是近期'LDHs作為各種基 因和藥物分子的無機載體而備受人們的關注。
LDHs具有層狀結構，層間存在通道，藥物分子可插入其中形成納米複合物，可實現藥 物控釋作用。對在水中有一定溶解度且易解離成陰離子的藥物分子，藥物-LDHs納米複合 物的製備比較容易；而對在水中溶解度極低且成中性(或非離子)的藥物分子如喜樹鹼，納米 複合物的製備就非常困難。

發明內容
針對現有喜樹鹼劑型方面存在的不足，本發明提供了一種喜樹鹼-LDHs納米複合物及 其製備方法，可用於藥物喜樹鹼的輸送和控釋。
一種喜樹鹼-層狀雙金屬氫氧化物納米複合物，所述的層狀雙金屬氫氧化物的結構通式 為formula see original document page 3，式中M(II)為二價金屬陽離子，M(III)為三價金 屬陽離子，A為層間陰離子，n為A的電荷數，jc為每摩爾層狀雙金屬氫氧化物(LDHs)
中M(III)的摩爾分數，附為每摩爾層狀雙金屬氣氧化物(LDHs)中層間結晶水的數目。
優選的，所述的層狀雙金屬氫氧化物中，M(II)選自Mg2+、 Mn2+、 Fe2+、 Co2+、 Ni2+、 Cu2+、 Zn2+、或Ca2、 M(III)選自AP+、 Cr3+、 Mn3+、 Fe3+、 Co3+、 Ni3+、或La3+; A.選 自OH陽、Cr、 N03-、 CO32-、或S042、 n=l 2; x=0.15 0.35; m=0.5 6。
更優選的，所述的層狀雙金屬氫氧化物中，M(II)選自Mg2、 M(m)選自AP+; A選自
OH-、 cr或Ncv。
一種喜樹鹼-層狀雙金屬氫氧化物納米複合物的製備方法，包括下列步驟
1) 喜樹鹼在有機溶劑與水的混合物中形成喜樹鹼溶液；
2) 層狀雙金屬氫氧化物的煅燒；
3) 在20 7(TC下，將層狀雙金屬氫氧化物的煅燒產物分散於步驟1)的喜樹鹼溶液中；
4) 在20 70'C攪拌5 100小時，然後將溶液離心；
5) 步驟4)所得固體產物在40 10(TC乾燥；得到喜樹鹼-層狀雙金屬氫氧化物(LDHs) 納米複合物。
優選的，步驟1)所述的有機溶劑選自二甲基亞碸，二甲基甲醯胺，氯仿，甲醇，乙
醇，乙酸乙酯和/或丙酮中的一種或幾種。
優選的，步驟l)所述的喜樹鹼溶液的濃度介於50 10000pg/ml之間。
優選的，步驟2)所述的層狀雙金屬氫氧化物中金屬元素M(II)與M(III)的比例為2
5:1;優選的，M(II)為Mg， M(III)為Al, Mg與Al的為2 5:1。
優選的，步驟2)所述的層狀雙金屬氫氧化物的煅燒產物的煅燒溫度為400 700'C。 優選的r步驟3)所述的層狀雙金屬氫氧化物的煅燒產物與溶液中喜樹鹼的質量比為
0.5 5:1。
優選的，步驟4)所述的溫度為40 60'C。 優選的，步驟4)所述的時間為20 60小時。 優選的，步驟5)所述的乾燥溫度為60 90'C。
所述的喜樹鹼與層狀雙金屬氫氧化物的納米複合物，載藥量(w/w)較大，在5% 20% 範圍內。
與現有技術相比，本發明的技術特點如下
1、 提出了通過結構重建'方法製備喜樹鹼與層狀雙金屬氫氧化物的納米複合物。
2、 本發明的納米複合物對喜樹鹼的載藥量(g藥物/100 g LDHs)較大在5% 20%範圍內。
3、 本發明的製備方法簡單，成本低。
本發明採用水-有機混合溶劑成功製備出喜樹鹼-LDHs納米複合物，即可增加喜樹鹼的 溶解度，又可用於藥物輸送和控釋，以提高藥效，降低藥物毒副作用等。本發明的新型的 喜樹鹼與層狀雙金屬氫氧化物的納米複合物，其合成方法簡單易行，成本較低，提高了喜 樹鹼藥物的溶解度，對於喜樹鹼藥物的臨床應用起到了積極作用。
具體實施例方式
在此描述的實施例只是一些優選實施方法，用來進一步描述和說明本發明，無意限制 本發明到下述確定的細節。
實施例1:
首先配製以乙醇:水=7:3 (體積比)的混合液為溶劑的喜樹鹼的飽和溶液50ml，然後將Mg:Al=2.5:l (mol/mol)的層狀雙金屬氫氧化物[Mgo.72Alo.28(OH)2][OH'，Cr]o.28'附H20在500。C 下的煅燒產物25mg分散於喜樹鹼的飽和溶液中，在60。C下攪拌48小時，然後將所得懸浮 液離心。將離心所得固體產物在6(TC的烘箱中乾燥，即得到喜樹鹼-LDHs納米複合物。載 藥量為20%。 實施例2:
首先配製以二甲基亞碸:水=7:3 (體積比)的混合液為溶劑的喜樹鹼的飽和溶液50ml， 然後將Mg:A—2.5:l (mol/mol)的層狀雙金屬氫氧化物在50(TC下的煅燒產物25mg分散於 喜樹鹼的飽和溶液中，在6(TC下攪拌48小時，然後將所得懸浮液離心，將離心所得固體產 物在40 10(TC的烘箱中乾燥，即得到喜樹鹼-LDHs納米複合物。載藥量為15%。
實施例3:
首先配製以甲醇:氯仿:水=7:7:6 (體積比)的混合液為溶劑的喜樹鹼的飽和溶液50ml， 然後將Mg:Al=2.5:l (mol/mol)的層狀雙金屬氫氧化物[Mgo.72Alo.28(OH)2][OH-，N03-]'mH20 在500'C下的煅燒產物25mg分散於喜樹鹼的飽和溶液中，在6(TC下攪拌48小時，然後將 所得懸浮液離心，將離心所得固體產物在6(TC的烘箱中乾燥，即得到喜樹鹼-LDHs納米復 合物。載藥量為5%。
實施例4:
首先配製以乙醇:水=5:5 (體積比)的混合液為溶劑的喜樹鹼的飽和溶液50 ml，然後將 Zn:Al=2:l (mol/mol)的層狀雙金屬氫氧化物[Zno.67Alo33(OH)2][OH-，N03-]o.33'mH20在400°C 下的煅燒產物12 mg分散於喜樹鹼的飽和溶液中，在6(TC下攪拌5小時，然後將所得懸浮 液離心。將離心所得沉澱物在60'C的烘箱中乾燥，即得到喜樹鹼-LDHs納米複合物。載藥 量約為7%。 實施例5:
首先配製以丙酮:水=9:1 (體積比)的混合液為溶劑的喜樹鹼的飽和溶液50ml，然後將 Zn:Al=3:l (mol/mol)的層狀雙金屬氫氧化物[2110.75^0.25(0印2][(:032-]0.125'附1120在400。C下 的煅燒產物25 mg分散於喜樹鹼的飽和溶液中，在2(TC下攪拌100小時，然後將所得懸浮 液離心，將離心所得沉澱物在卯。C的烘箱中乾燥，即得到喜樹鹼-LDHs納米複合物。載藥 量約為17%。
實施例6:
首先配製以二甲基亞碸:水=8:2 (體積比)的混合液為溶劑的喜樹鹼的飽和溶液50 ml， 然後將Mg:Fe=2:l (mol/mol)的層狀雙金屬氫氧化物[Mgo.67Feo.33(OH)2][OIT,N(V]o.33.mH20 在45(TC下的煅燒產物50mg分散於喜樹鹼的飽和溶液中，在40'C下攪拌48小時，然後將 所得懸浮液離心，將離心所得沉澱物在7(TC的烘箱中乾燥，即得到喜樹鹼-LDHs納米複合 物。載藥量約為16%。 實施例7:
首先配製以乙酸乙酯:水=6:4 (體積比)的混合液為溶劑的喜樹鹼的飽和溶液50 ml，然 後將Mg:Fe=3:l (mol/mol)的層狀雙金屬氫氧化物[Mgo.75Feo.25(OH)2][OH-,Cr]o.25'wH20在 700。C下的煅燒產物25 mg分散於喜樹鹼的飽和溶液中，在70'C下攪拌10小時，然後將所 得懸浮液離心，將離心所得沉澱物在7(TC的烘箱中乾燥，即得到喜樹鹼-LDHs納米複合物。 載藥量約為15%。
權利要求
1.一種喜樹鹼-層狀雙金屬氫氧化物納米複合物，其特徵是，所述的層狀雙金屬氫氧化物的結構通式為[M(II)(1-x)M(III)x(OH)2]x+[An-x/n]x-.mH2O，式中M(II)為二價金屬陽離子，M(III)為三價金屬陽離子，A為層間陰離子，n為A的電荷數，x為每摩爾層狀雙金屬氫氧化物中M(III)的摩爾分數，m為每摩爾層狀雙金屬氫氧化物中層間結晶水的數目。
2. 如權利要求1所述的喜樹鹼-層狀雙金屬氫氧化物納米複合物，其特徵是，所述的 層狀雙金屬氫氧化物中，M(II)選自Mg2+、 Mn2+、 Fe2+、 Co2+、 Ni2+、 Cu2+、 Zn2+、或Ca2+; M(III)選自Al3+、 Cr3+、 Mn3+、 Fe3+、 Co3+、 Ni3+、或La3+; A選自OH-、 CK、 N03-、 C032—、 或S042- ; n=l 2; x=0.15 0.35， m=0.5 6。
3. 如權利要求1所述的喜樹鹼-層狀雙金屬氫氧化物納米複合物，其特徵是，M(II)選 自Mg2+; M(III)選自A13+; A選自otr、 cr或N03-。
4. 一種如權利要求1所述的喜樹鹼-層狀雙金屬氫氧化物納米複合物的製備方法，包括 下列步驟-1) 喜樹鹼在有機溶劑與水的混合物中形成喜樹鹼溶液；2) 層狀雙金屬氫氧化物的煅燒；3) 在20 7(TC下，將層狀雙金屬氫氧化物的煅燒產物分散於步驟1)的喜樹鹼溶液中；4) 在20 7(TC攪拌5 100小時，然後將溶液離心；5) 步驟4)所得固體產物在40 100'C乾燥；得到喜樹鹼-層狀雙金屬氫氧化物納米復 合物。
5. 如權利要求4所述的喜樹鹼-層狀雙金屬氫氧化物納米複合物的製備方法，其特徵是， 步驟l)所述的有機溶劑選自二甲基亞碸，二甲基甲醯胺，氯仿，甲醇，乙醇，乙酸乙酯和 /或丙酮中的一種或幾種。
6. 如權利要求4所述的喜樹鹼-層狀雙金屬氫氧化物納米複合物的製備方法，其特徵是， 步驟1)所述的喜樹鹼溶液的濃度介於50 10000 pg/ml之間。
7. —種如權利要求4所述的喜樹鹼-層狀雙金屬氫氧化物納米複合物的製備方法，其特 徵是，步驟2)所述的層狀雙金屬氫氧化物中金屬元素M(n)與M(III)的比例為2 5:l;優 選的，M(II)為Mg， M(III)為A1， Mg與Al的為2 5:l。
8. 如權利要求4所述的喜樹鹼-層狀雙金屬氫氧化物納米複合物的製備方法，其特徵是， 步驟2)所述的層狀雙金屬氫氧化物的煅燒產物的煅燒溫度為400 700°C。
9. 如權利要求4所述的喜樹鹼-層狀雙金屬氫氧化物納米複合物的製備方法，其特徵是， 步驟3)所述的層狀雙金屬氫氧化物的煅燒產物與溶液中喜樹鹼的質量比為0.5 5:1。
10. 如權利要求4所述的喜樹鹼-層狀雙金屬氫氧化物納米複合物的製備方法，其特徵 是，步驟4)所述的溫度為40 60°C;步驟,4)所述的時間為20 60小時，步驟5)所述 的乾燥溫度為60 90°C。
全文摘要
一種喜樹鹼與層狀雙金屬氫氧化物的納米複合物，屬於新材料和藥物製劑技術領域。由層狀雙金屬氫氧化物的煅燒產物在喜樹鹼的溶液中通過結構重建方法製得。喜樹鹼的溶劑選自水、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、氯仿、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮中的一種或組合；喜樹鹼溶液的濃度介於50～10000μg/ml之間；選用的層狀雙金屬氫氧化物中金屬元素Mg與Al的比例在2～5之間；煅燒溫度400～700℃之間。本發明中喜樹鹼與層狀雙金屬氫氧化物的納米複合物合成方法簡單易行，納米複合物載藥量大，可用於喜樹鹼藥物的輸送和控釋，對於喜樹鹼藥物的臨床應用具有重要意義。
文檔編號A61K47/04GK101112374SQ20071001504
公開日2008年1月30日 申請日期2007年6月20日 優先權日2007年6月20日
發明者侯萬國, 妍 李 申請人:山東大學