雷替曲塞乳劑組合物的製作方法

2023-05-25 02:30:01 2

專利名稱：雷替曲塞乳劑組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種含雷替曲塞的穩定的水包油乳劑組合物，其包含雷替曲塞、油性載體、水和表面活性劑；其中所述雷替曲塞以有效劑量被分散到所述的油性載體中，雷替曲塞和油性載體在水中形成穩定的分散相；其中分散相的平均粒徑≤500nm。
背景技術：
結直腸癌是胃腸道系統最為常見的惡性腫瘤，在西方居腫瘤死亡的第二位。近年來隨著人們生活水平的不斷提高，飲食結構的改變，高蛋白、高脂肪、低纖維素的飲食結構使結直腸癌發病率逐年增加。在我國1972至1989年間，男性和女性結直腸癌的發病率上升了79％。70年代以來，以每年4.2％的速度增長。我國腫瘤譜中結直腸癌僅次於胃癌、肝癌、肺癌、食道癌位居第五位。據統計，我國20世紀70年代結直腸癌的發病率僅為10/10萬以下，20世紀90年代初則上升到23.4/10萬。儘管根治性切除率可達80％，約有50％的患者腫瘤侵犯漿膜或有淋巴結轉移，復發率很高。結直腸癌復發在腫瘤死亡原因中僅次於肺癌。
結腸直腸癌發生的原因，目前仍然不十分清楚，不過多數認為可能與食物或遺傳有關。在食物方面，肉類、蛋白質、脂肪的攝取量的提高，結直腸癌有明顯增加的趨勢，二十幾歲就得到結直腸癌的病人也不少。遺傳方面，有家族癌症徵候群的人，得腸癌的機會比一般人高。雖然目前癌症的研究有相當程度的進展，不過如腫瘤基因及腫瘤抑制基因及許多癌化的原因仍不十分明了。結直腸癌的形是由許多因素及多種步驟演變導致的，不是由單一因素所造成的。大腸的任何部位都可能發生癌症，但以直腸得到癌症的機會最高約佔43％，其它依次是乙狀結腸25％、升結腸15％、降結腸5％、橫結腸3％。結腸直腸癌95％為腺癌，1％為鱗狀細胞癌。腸癌細胞可以藉由血液循環轉移到身體的其它部位，如肝、肺、腦等部位，也可以藉由淋巴循環而轉移至鄰近的淋巴結或淋巴腺。
早期結直腸癌以手術根除為主，早期癌手術後5年存活率可高達90％以上；晚期癌存活率不足10％。大約有50％的結直腸癌症人最終發展為晚期癌變。這種病人主要依靠化療和支持治療。根治術後的化療及輔助化療是結直腸癌綜合治療的一個重要組成部分。輔助化療的機理在於用化療控制減滅根治術後的殘留病灶。術後機體荷瘤減輕，遠處微小轉移灶的增殖導致其對化療的敏感性增高，同時化療也有利於減少抗藥克隆產生。過去40多年裡，5-氟尿嘧啶(5-FU)是最常使用的治療晚期結腸直腸癌的化療藥物。氟尿嘧啶單藥治療的有效率通常約為10％~15％，生存期約10個月。有些方法雖使總的腫瘤應答增加，但生存期無明顯延長。
雷替曲塞Raltitrexed為胸腺合成酶(TS)抑制劑，是一種喹唑啉葉酸鹽類似物，細胞毒性抗癌藥物。由英國澤內卡(Zeneca)公司研製，並於1996年在英國上市，英文商品名TomudexTM。該藥為一種喹唑啉葉酸鹽類似物，主要用於晚期結腸、直腸癌的治療，已於1996年上市。該藥與具有與氟尿嘧啶相似的抗腫瘤作用，而不良反應較輕。從國內外的大量臨床應用和文獻來看，該藥治療易於接受，方法簡便，是治療晚期結腸直腸癌較好的藥物。現已有10多個國家將Raltitrexed作為晚期結直腸癌的一線用藥。
目前市售的有雷替曲塞粉針劑，尚未見有關乳劑的報導。由於雷替曲塞是一種既不溶於油也不溶於水的物質，用普通的乳劑製備的方法很難製成。本發明中採用了一種特殊的使雷替曲塞逐步結構化的方法，先使其均勻的分散在油性載體中，再製成了穩定的水包油乳劑，加速穩定性實驗表明，該製劑非常穩定。
由於乳劑為穩定的O/W體系，與皮膚細胞特有的親和性，基本解決了雷替曲塞藥物的刺激性，基於該類製劑特有的靶向作用，有望在臨床上得到很好的應用。

發明內容
本發明的雷替曲塞乳劑，包含納米微乳劑型和亞納米乳劑型。本發明乳劑由藥物雷替曲塞、油性載體、水和表面活性劑組成，其中油性載體是指甘油三酯、脂肪酸甘油酯、脂肪酸/醇、脂肪酸乙酯、甾醇及其衍生物、聚氧乙烯脂肪酸酯中的一種或幾種；表面活性劑是指磷脂、吐溫、司盤、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙二醇及其衍生物中的一種或幾種；其中甘油三酯，包含大豆油、茶油、玉米油、紅花油、月見草油、橄欖油、C5-C14的甘油三酯中的一種或幾種；磷脂，包含動物磷脂如蛋黃卵磷脂、植物磷脂比如大豆磷脂、合成磷脂如聚乙二醇-二硬脂醯磷脂醯乙醇胺(PEG2000-DSPE)以及改性磷脂如羥化磷脂中的一種或幾種；脂肪酸/醇、脂肪酸甘油酯、脂肪酸乙酯，其中脂肪酸的碳鏈為C5-C24，比如油酸、亞油酸、硬脂酸單甘油酯、油酸乙酯、亞油酸乙酯中的一種或幾種；聚乙二醇及其衍生物系列，如聚乙二醇200、400、600、1000、1500、2000、4000、6000、solutolHS15以及聚乙二醇琥珀酸酯中的一種或幾種；甾醇及其衍生物，其中包含膽固醇、膽固醇油酸酯、膽固醇硬脂酸酯、膽固醇壬酸酯、膽固醇苯甲酸酯中的一種或幾種。
本發明的雷替曲塞是通過溶解在雷替曲塞共溶劑中而被慘入油中的，雷替曲塞和油性載體在水中形成穩定的分散相；其中分散相的平均粒徑≤1um；在藥劑學上稱為鈉米乳和亞鈉米乳。其中共溶劑選自苯甲酸卞酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、二甲基亞碸(DMSO)、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺中的一種或幾種。
本發明的雷替曲塞亞納米乳製劑，其製備方法如下a)將雷替曲塞溶於苯甲酸卞酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、二甲基亞碸(DMSO)、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺中的一種或幾種共溶劑中，加入油相載體，於50～90℃高速攪拌製成油相，除去揮發性溶劑，其餘組分溶於適量水中，於50～90℃高速攪拌製成水相，油水兩相混合於50～90℃高速攪拌製成初乳劑，調節PH值4.0～6.0。
b)取上述(a)中初乳劑，注射用水定容至處方量，轉移至高壓乳勻機中，反覆乳化。至乳滴平均粒徑≤1微米。
C)取上述(b)的乳劑過濾後，充氮氣灌裝，滅菌既得。
本發明的雷替曲塞注射用納米乳製劑，其製備方法如下a)將雷替曲塞用適量苯甲酸卞酯和DMSO溶解，加入適量吐溫80、丙二醇、solutolHS15、聚氧乙烯蓖麻油、甘油三酯的一種或幾種的組合物中，於20～60℃充分攪拌，再加入處方量的水，充分攪拌，調節PH值4.0～6.0。
b)取上述(a)的微乳製劑用活性炭處理除去熱原，再除菌過濾後，充氮氣灌裝，滅菌既得。
口服乳劑中還可以含芳香劑和防腐劑，其中芳香劑包括橘子香精、香蕉香精、草莓香精、奶油香精中的一種或幾種，防腐劑包括尼泊金酯類、苯甲酸類中的一種或幾種。
具體實施例實施例一(亞納米乳劑型)組方1雷替曲塞0.01％～1.0％、甾醇及其衍生物0.01％～1.0％、生育酚0.01％～1.0％、磷脂1.0％～6.0％、2％-6％油酸乙酯、植物油5％～20％、甘油1.0％～6.0％、油酸1.0％～6.0％，注射用水添至100ml。
稱取雷替曲塞20-200mg溶於0-5ml苯甲酸卞酯和0-2mlDMSO中，加入生育酚0.1-1g、膽固醇0.1-1.0g，充分攪拌，加入2-6g油酸乙酯、15g精製植物油或中鏈油或兩者的混合物和0.1-3g油酸，於50℃～80℃高速攪拌使混合均勻，製成油相；稱取蛋黃卵磷脂2.0g、甘油3g，加入處方量的水於50℃～80℃高速攪拌使充分分散，製成水相。油水兩相混合，於50℃～80℃高速攪拌製成初乳劑。取初乳劑，注射用水定容至處方量，調節PH值為5.0～7.0，轉移至高壓乳勻機中，反覆乳化至乳滴平均粒徑≤1微米，除菌過濾，充氮氣灌裝，滅菌既得。
組方2雷替曲塞0.01％～1.0％、甾醇及其衍生物0.01％～1.0％、生育酚0.01％～1.0％、磷脂1.0％～6.0％、甘油三酯5％～20％、甘油1.0％～6.0％、油酸1.0％～6.0％，泊洛沙姆0.05％～1.0％、注射用水添至100ml。
稱取雷替曲塞20-200mg溶於0-5ml苯甲酸卞酯和0-2mlDMSO中，加入生育酚0.1-1g、膽固醇油酸酯0.1-1.0g，泊洛沙姆188 0.1-1.0g充分攪拌，加入20g中鏈甘油三酯和大豆油的混合物0.1-3g油酸，於50℃～90℃高速攪拌使混合均勻，製成油相；稱取蛋黃卵磷脂2.2g、甘油3g，加入處方量的水於50℃～80℃高速攪拌使充分分散，製成水相。油水兩相混合，於50℃～80℃高速攪拌製成初乳劑。取初乳劑，注射用水定容至處方量，調節PH值為5.0～7.0，轉移至高壓乳勻機中，反覆乳化至乳滴平均粒徑≤1微米，除菌過濾，充氮氣灌裝，滅菌既得。
組方3雷替曲塞0.01％～1.0％、磷脂0.5％～4.0％、膽固醇0.01％～1.0％、膽固醇油酸酯0.01％～1.0％、solutolHS150.5％～3.0％、甘油1.0％～6.0％、1-6g油酸乙酯、甘油三酯5％～20％、油酸1.0％～6.0％、生育酚0.01％～1.0％、注射用水添至100ml。
稱取雷替曲塞20-200mg溶於0-2mlDMSO、0-5ml苯甲酸卞酯和生育酚0.2-1g、膽固醇0.1-1.0g、膽固醇油酸酯0.1-1.0g中，充分攪拌，加入1-6g油酸乙酯、15-20g精製植物油或中鏈油或兩者的混合物和油酸1.0g，於50℃～90℃高速攪拌使混合均勻製成油相；稱取大豆磷脂1.0-1.5g、solutolHS151.0g、甘油3g，加入處方量的水於50℃～80℃高速攪拌使充分分散，製成水相。油水兩相混合，於50℃～80℃高速攪拌製成初乳劑。取初乳劑，注射用水定容至處方量，調節PH值為5.0～7.0，轉移至高壓乳勻機中，反覆乳化至乳滴平均粒徑≤1微米，除菌過濾充氮氣灌裝，滅菌既得。
組方4雷替曲塞0.01％～1.0％、奶油香精0.01％～1.0％、甾醇及其衍生物0.01％～1.0％、生育酚0.01％～1.0％、磷脂1.0％～6.0％、2％-6％油酸乙酯、植物油5％～20％、甘油1.0％～6.0％、油酸1.0％～6.0％，注射用水添至100ml。
稱取雷替曲塞20-200mg溶於0-5ml苯甲酸卞酯和0-2mlDMSO中，加入生育酚0.1-1.0g、膽固醇0.1-0.5g、奶油香精0.01-0.2g，充分溶解，加入2-6g油酸乙酯、15g精製大豆油或中鏈油或兩者的混合物和0.1-3g油酸，於50℃～90℃高速攪拌使混合均勻，製成油相；稱取蛋黃卵磷脂2.0g、甘油3g，加入處方量的水於50℃～80℃高速攪拌使充分分散，製成水相。油水兩相混合，於50℃～80℃高速攪拌製成初乳劑。取初乳劑，注射用水定容至處方量，調節PH值為5.0～7.0，轉移至高壓乳勻機中，反覆乳化至乳滴平均粒徑≤1微米，除菌過濾，充氮氣灌裝，滅菌既得。
實施例二(納米微乳劑型)組方1雷替曲塞0.01％～2.0％、甘油三酯0.01％～2.0％、solutolHS150.2％～5.0％、吐溫800.01％～2.0％、DMSO 0.01％～8％、注射用水添至100ml。
稱取雷替曲塞20-200mg溶於0-2mlDMSO和0-5ml苯甲酸卞酯中，加入吐溫80 0.1g、solutolHS151.0g充分溶解，加注射用水定容至100ml，於20℃-80℃攪拌製成微乳。調節PH值為5.0～7.0，除菌過濾充氮氣灌裝，滅菌既得。
組方2雷替曲塞0.01％～2.0％、磷脂0.2％～5.0％、丙二醇0.01％～2％、油酸乙酯0.01％～8％、注射用水添至100ml。
稱取雷替曲塞20-200mg溶於0-2mlDMSO和0-5ml苯甲酸卞酯中，加入油酸乙酯0.5g、丙二醇0.1g、蛋黃磷脂0.2g-1.0g及適量水中，於20℃-80℃攪拌使混合均勻，加入適量注射用水容至100ml，調節PH值為5.0～7.0，於20℃-80℃攪拌製成微乳。轉移至高壓乳勻機中，反覆乳化至乳滴平均粒徑≤0.5微米，除菌過濾充氮氣灌裝，滅菌既得。
組方3雷替曲塞0.01％～2.0％、泊洛沙姆188 0.2％～2.0％、聚氧乙烯蓖麻油0.01％～5％、聚乙二醇400/600 0.1％～5.0％、注射用水添至100ml。
稱取雷替曲塞20-200mg溶於0-2mlDMSO和0-5ml苯甲酸卞酯中，加入泊洛沙姆1881.0g、聚氧乙烯蓖麻油0.5g及適量水中，於20℃-80℃攪拌使混合均勻；聚乙二醇400/6001g溶於適量水中，兩者混合定容至100ml，調節PH值為5.0～7.0，於20℃-80℃攪拌製成微乳。轉移至高壓乳勻機中，反覆乳化至乳滴平均粒徑≤0.5微米。除菌過濾充氮氣灌裝，滅菌既得。
組方4雷替曲塞0.01％～2.0％、泊洛沙姆188 0.2％～2.0％、吐溫80 0.01％～2.0％、中鏈甘油三酯0.01％～5％、羥丙基β～環糊精0.1％～5.0％、注射用水添至100ml稱取雷替曲塞20-200mg溶於0-2mlDMSO和0-5ml苯甲酸卞酯，加入吐溫800.2g、泊洛沙姆188 1.2g及適量水中，於20℃-80℃攪拌使混合均勻；羥丙基β～環糊精2g溶於適量水中，兩者混合定容至100ml，調節PH值為5.0～7.0，於20℃-80℃高速攪拌製成微乳。除菌過濾充氮氣灌裝，滅菌既得。
實施例三(血管刺激性試驗)試驗藥物雷替曲塞亞鈉米乳劑，北京金方華醫藥科技有限公司提供。雷替曲塞粉針，自製，試驗時用0.9％氯化鈉注射液配製成5％溶液。
試驗動物健康家兔，體重2.3～2.5kg。
試驗方法取健康家兔6隻，雌雄各半。按體重及性別分為0.9％氯化鈉注射液對照組和雷替曲塞乳劑組以及雷替曲塞粉針對照藥組，每組2隻。雷替曲塞乳劑組和雷替曲塞粉針組於家兔左耳耳緣按臨床給藥濃度靜脈滴注10ml/kg，滴注速度1ml/分，每日1次，連續7日。對照組同法靜脈滴注0.9％氯化鈉注射液。除每次給藥時及給藥後觀察給藥局部表現外，於末次靜脈滴注後剪下藥側耳廓，常規固定後，在距靜脈滴注入針近心端1cm處，每隔1cm切取0.5cm寬標本，共取3塊標本。切片染色，進行鏡下病理觀察，結果見下表血管刺激性試驗

。
備註「++」嚴重、「+」少許、「-」無
權利要求
1.一種含雷替曲塞的穩定的水包油乳劑組合物，其包含雷替曲塞、油性載體、水和表面活性劑；其中所述雷替曲塞以有效劑量被分散到所述的油性載體中，雷替曲塞和油性載體在水中形成穩定的分散相；其中分散相的平均粒徑≤500nm。
2.根據權利要求1中的組合物，其中油性載體是指甘油三酯、脂肪酸甘油酯、脂肪酸/醇、脂肪酸乙酯、甾醇及其衍生物、聚氧乙烯脂肪酸酯中的一種或幾種；所述油性載體的用量以重量計為0.1％-30％。
3.根據權利要求1中的組合物，其中表面活性劑是指磷脂、吐溫、司盤、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙二醇及其衍生物中的一種或幾種；所述表面活性劑的用量以重量計為0.1％-10％。
4.根據權利要求1中的組合物，所述雷替曲塞的用量以重量計為0.01％-1.0％。
5.根據權利要求1中的表面活性劑，其特徵在於進一步包含抗氧化劑α-生育酚、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)中的一種。
6.根據權利要求1中的表面活性劑，其特徵在於進一步包含甘油、丙二醇、乙醇、羥丙基β～環糊精中的一種或幾種。
7.根據權利要求1中的水包油乳劑組合物，是指鈉米乳和亞鈉米乳劑，其中雷替曲塞是通過分散在雷替曲塞共溶劑中而被慘入油中的，雷替曲塞和油性載體在水中形成穩定的分散相；其中分散相的平均粒徑≤1um。
8.根據權利要求9中的雷替曲塞的共溶劑，其特徵在於選自苯甲酸卞酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、二甲基亞碸(DMSO)、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺中的一種或幾種。
9.根據權利要求1中的水包油乳劑組合物，其口服乳劑中進一步含芳香劑和防腐劑，其中芳香劑包括橘子香精、香蕉香精、草莓香精、奶油香精中的一種或幾種，防腐劑包括尼泊金酯類、苯甲酸類中的一種或幾種。
全文摘要
本發明公開了一種含雷替曲塞的穩定的水包油乳劑組合物，其包含雷替曲塞、油性載體、水和表面活性劑；其中雷替曲塞是以有效劑量被均勻分散到所述的油性載體中，雷替曲塞和油性載體在水中形成穩定的分散相；其中分散相的平均粒徑≤500nm。
文檔編號A61K31/517GK1686138SQ20051006955
公開日2005年10月26日 申請日期2005年5月16日 優先權日2005年5月16日
發明者張文芳 申請人:張文芳