有抗瘧活性的4－氨基－喹啉喹嗪啶基－和喹嗪啶烷基－衍生物的製作方法

2023-05-13 20:30:21 2

專利名稱：有抗瘧活性的4－氨基－喹啉喹嗪啶基－和喹嗪啶烷基－衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及抗瘧化合物，特別是涉及4-氨基-喹啉衍生物。
背景技術：
瘧疾是一種由原生動物瘧原蟲所引起的傳染性疾病。在人類，由四種不同的寄生蟲種類引起間日瘧原蟲、三日瘧原蟲、卵形瘧原蟲和惡性瘧原蟲，後者是最致命的以及唯一致死的一種瘧原蟲。瘧疾與結核以及AIDS一起，被認為是世界上最嚴重的和分布最廣的病變之一。
目前抗瘧藥種類很少，這是因為惡性瘧原蟲的抗藥株擴散到全世界，以及在最近的25年裡化合物發展較少(在全世界1400種註冊的藥物中只有4種抗瘧藥)(Olliaro P Taylor WRJ，J.Exp.Biol.，206，3753，2003)。
惡性瘧原蟲對喹啉類藥物如氯喹以及抗葉酸物如磺胺多辛/乙嘧啶的抗藥性是普遍存在的，且產生了大量的多重耐藥株。因此，迫切需要有效、便宜和容易在疫區使用的抗瘧藥物，例如撒哈拉以南的非洲。
達到這個目標的策略包括1)將與現有篙素衍生物的抗瘧藥物(目前唯一有效的沒有觀察到抗藥性的藥物)的聯合治療進行最優化；2)研製已知化合物的類似物；3)鑑別新合成的物質或天然物質(Rosenthal PJ，J.Exp.Biol.2003，206，3735)。
鑑別和研究屬於4-氨基喹啉族的化合物如氯喹、[7-氯-4-(4-二乙基氨基-1-甲基丁基氨基)喹啉]仍然是有效的方法，因其功效、低毒和低成本。然而，仍然需要一些氯喹類似物，因其對抗氯喹的惡性瘧原蟲株也有效。
在至今合成的4-氨基喹啉氯喹類似物中有一些衍生物，其位於喹啉核的4位上的二烷氨基烷氨基鏈得以變更。特別是Studi Sassaresi，57(1979)pp.811-816和Bollettino Chimico Farmaceutico(June1989，vol.128，pp 212-215)發表的如下化合物 其中，n是1、2或3。
在純對映體形式中，其中位於喹嗪啶基核的1-和9a位上的氫原子呈順式構象。
不管作者的假設如何，所要求保護的這些化合物的抗瘧活性還沒有被證實。
發明詳述業已發現，4-氨基喹啉喹嗪啶基-和ω-(喹嗪啶基-1-基)烷基-衍生物有抗瘧活性，且對抗氯喹的惡性瘧原蟲株有效。
本發明涉及通式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽在製備瘧疾治療藥物中的的應用。
其中R選自氯、溴和三氟甲基；和n是0至3的整數；本發明的另一個目的是通式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽 其中R選自氯、溴和三氟甲基；和n是0至3的整數；但必須滿足以下條件，當R是氯喹以及n是1、2或3時，位於喹嗪啶基核的1-和9a位上的氫原子是反式構象。
除非另外指出，術語「通式(I)的化合物」也包括所有可能的立體異構體。
術語「藥學上可接受的鹽」包括通式(I)的化合物與生理上相容的酸形成的鹽，所述的酸如鹽酸、磷酸、硫酸、酒石酸和檸檬酸，以及製藥技術中常用的其他酸。
具體地說，優選如下化合物作為單獨的對映體或與相應的旋光對映體相混合。
(Ia′)R＝Cl (Ia″)R＝Cl(Ib′)R＝CF3(Ib″)R＝CF3本發明也包括通式(II)的複合物
其中R選自氯、溴和三氟甲基；和n是0至3的整數；M是一種選自金、銠和釕的金屬；Lig是一種選自如下的配體PR』3，其中當M是金時，R』是苯基或C2-C4烷基；環辛二烯，其中當M是銠時；通式(I)的另一種分子，其中當M是釕時；當M是金時，X是PF6-，而當M是銠或釕時，X是Cl-；當M是金或銠時，Y不存在，而當M是釕時，Y是氯。
特別優選的是複合物(IIa)，其中R是氯；n是1；M是金；Lig是三苯基膦；X是PF6-；Y不存在。
通式(I)的化合物是公知，其中R是氯，n是從1到3的整數，在1-和9a-位上的氫原子是順式構象，該化合物可以經適合的ω-(喹嗪啶基-1α-基)烷胺和4，7-二氯喹啉反應製備，如Bollettino ChimicoFarmaceutico，128(1989)，pp.212-215中所述。
類似地，有相同的空間排列構象的通式(I)的化合物可用相應的7-取代4-氯喹林製備，所述化合物中R是溴或三氟甲基，n是從1到3的整數。
通式(I)的化合物可同樣用相應的ω-(喹嗪啶基-1β-基)烷胺製備，所述化合物中R是氯、溴或三氟甲基，n是從1到3的整數，1-和9a-位上的氫原子是反式構象。
至於喹嗪啶偶醯烷基胺(quinolizidinylilalkylamines)，(-)羽扇豆基胺(n＝1)根據Sparatore，F.等人(Farmaco，Ed.Sci，24(1969)587-621)製備，而2-(喹嗪啶基-1』α-基)乙胺(n＝2)和3-(喹嗪啶基-1』α-基)丙胺(n＝3)的製備如Boido，V等人所述(Farmaco，Ed.Sci，34(1979)673-687)。在所有上述情況下，左旋羽扇豆寧(從黃羽扇豆和西班牙羽扇豆種子中提煉)用作起始材料。
從由合成得到的外消旋羽扇豆寧和表-羽扇豆寧(如根據A.Sparatore等人，Farmaco，44(1989)1193-1203)，可得到外消旋形式的所有上述化合物。
可以以一種相似的方法製備差向(立體)異構體喹嗪啶基烷基胺，由右旋表-羽扇豆寧，其依次可由左旋羽扇豆寧在熱二甲苯中用NaH進行處理得到(參見，如Iusco，G.等人，Farmaco，51(1996)159-174)。
方案1中所示為一些喹嗪啶胺的製備。
方案1至於n為0的化合物，如方案2中所示，1-喹嗪啶胺經完全合成。
方案22-甲基哌啶酯與γ-氯丁酯烷化(Clemo，G.R.，J.Chem.Soc.(1931)437-442和W.A.Reckow等人，J.Am.Chem.Soc.74(1952)4960-4962)，然後進行迪克曼濃縮，接著脫羧水解，得到1-喹嗪啶酮(降-羽扇豆酮)。然後把酮轉變成肟，最後還原成1-喹嗪啶胺(Hadley，M.S.等人J.Med.Chem.28(1985)1873-1847)。得到的非對映異構體混合物通過與一適合的7-取代4-氯喹林反應，得出總是呈非對映異構體混合物形式的相應化合物(I)並經層析法分離(方案3)。
方案3通式(II)的化合物可由Navarro，M.等人，J.Med.Chem.40(1997)1937-1939所述的方法，通過合成金-氯喹複合物製備，以及由Sanchez-Delgado，R.A.等人，J.Med.Chem.39(1996)1095-1099所述的方法，為合成銠-氯喹複合物和釕-氯喹複合物製備。
本發明的化合物經過了對氯喹敏感和對氯喹有抗藥性的惡性瘧原蟲株的體外測試。在對氯喹敏感的惡性瘧原蟲株中觀察到IC50值範圍為15-30nM；這些值與那些對氯喹進行觀察的值相差不大(對氯喹敏感IC50＝27.8±9nM)。令人吃驚的是，也在對氯喹有抗藥性的惡性瘧原蟲株中觀察到，IC50值範圍為18-39nM，這明顯不同於氯喹的值(對氯喹有抗藥性的IC50＝150-300nM)。根據所測量的化合物和株系的不同，與氯喹相比其活性增加10-20倍。如圖所示，化合物(Ia』)和(Ia」)證明在W2株(對氯喹有抗藥性)中的活性比氯喹大6-8倍，平均IC50值的範圍為10到25nM。圖中特別顯示，與相同劑量的氯喹相比(CQ)，化合物(Ia』)和(Ia」)的不同劑量對W2惡性瘧原蟲株的抗瘧效果。寄生蟲的生長用對pLDH在72小時的比色測定來評估。
本發明的化合物也證明在體內有效，伯氏瘧原蟲誘導的實驗鼠科瘧疾模型給予腹腔內和口服用藥後功效與氯喹的功效相似。而且，該化合物對哺乳動物細胞的毒性非常低(IC50＝15.000-18.000nM)。因此，本發明的一個目的是提供一些藥物組合物，其含有通式(I)的化合物及其鹽或複合物並與適合的賦形劑和/或載體混合。該組合物必須適於口服或腹腔給藥，且可根據如在Remington’s PharmaceuticalSciences Handbook，XVIIEd.Mark Pub.，N.Y.，U.S.A.所述的技術和方法製備。通式(I)和(II)的化合物劑量範圍為1到1000mg。
以下，將結合實施例對本發明作更詳細敘述。
實施例實施例1---4-(喹嗪啶烷基)氨基-喹啉的合成使4，7-二氯喹啉和7-溴-4-氯喹啉或4-氯-7-三氟甲基-喹啉(8mmoles)、喹嗪啶烷胺(8mmoles)和苯酚(5g)的混合物裝入一帶有KOH阱的回流冷凝器在180℃下磁棒攪拌加熱4小時。
冷卻後，混合物用NaOH調節到強鹼性pH，以醚萃取3次。將醚溶液用2N NaOH洗滌2次，然後用水洗滌，最後用5％的乙酸萃取兩次。乙酸溶液用2N NH3烷化，以醚萃取。
蒸發溶劑後，所得到的結晶殘留物用一些無水醚洗滌，從二氯甲烷-二乙基醚混合物或乙醇-醚混合物重新結晶。
母液進行蒸發，殘留物用層析法在矽膠柱上純化，用98∶2-93∶7的CH2Cl2/MeOH進行梯度洗脫。
實施例2---4-(喹嗪啶烷基)氨基-7-氯喹啉的合成4，7-二氯喹啉(9.44mmoles)，1-喹嗪啶胺(9.44mmoles，非對映異構體混合物)和6g苯酚的混合物裝入一帶有KOH阱的回流冷凝器在180℃下磁棒攪拌加熱4小時。
冷卻後，混合物用NaOH調節到強鹼性pH，以醚萃取4次。將醚溶液用2N NaOH洗滌2次，然後用水洗滌，最後用5％的乙酸萃取兩次。乙酸溶液用2N NH3烷化，以醚萃取。
蒸發溶劑後，得到一固體殘留物，用層析法將其在矽膠柱上純化，用99∶1-92∶8的CH2Cl2/MeOH進行梯度洗脫。
蒸發CH2Cl2/1-2％/CH3OH洗脫的分餾物，殘留物與醚一起洗滌，得到一溶點為168-169.2℃的化合物(Ia」)，而蒸發CH2Cl2/3-8％/MeOH洗脫的分餾物且殘留物與醚一起洗滌，則得到一熔點為235-238℃的化合物(Ia』)。
實施例3-化合物(IIa)的合成使200mg(0.4mmoles)氯化三苯基膦金在回流下溶解於20ml的氰化甲烷，加入148.8mg(0.8mmoles)的六氟磷酸鉀(KPF6)，加熱30分鐘。
加入266.7mg(0.81mmoles)的4-[(喹嗪啶甲基)氨基]-7-氯喹啉，混合物在氮壓下回流48小時，然後冷卻，將所得到的沉澱物濾出(172mg)。
將過濾物濃縮，加入乙醚(數滴)，貯存於冰箱。過濾分離出的固體，用無水醚/氰化甲烷(1∶3)洗滌。溶液再次濃縮，用醚處理並貯存於冰箱。
這個過程進行數次，每次都濾出沉澱物。最後，溶液進行蒸發到幹，得到殘留物，即，通式為(IIa)的化合物，進行洗滌和乾燥。產量200mg。
權利要求
1.通式(I)所示的化合物及其藥學上可接受的鹽， 式中R選自氯、溴和三氟甲基；和n是0至3的整數；但必須當R是氯，n是1、2和3時，在喹嗪啶基核的1-和9a-的位上的氫原子是反式構象。
2.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，R選自氯、溴和三氟甲基，以及n是0。
3.如權利要求2所述的化合物，其特徵在於，所述的化合物選自以下 (Ia′)R＝Cl(Ia″)R＝Cl(Ib′)R＝CF3(Ib″)R＝CF3
4.通式(II)所示的複合物 式中R選自氯、溴和三氟甲基；和n是0至3的整數；M是一種選自金、銠和釕的金屬；Lig是一種選自如下的配體-PR』3，其中當M是金時，R』是苯基或C2-C4烷基；環辛二烯，其中當M是銠時；通式(I)的另一種分子，其中當M是釕時；當M是金時X是PF6-；當M是銠或釕時X是Cl-；當M是金或銠時Y不存在；當M是釕時，Y是氯。
5.如權利要求4所述的複合物，其特徵在於，所述的化合物中R是氯；n是1；M是金；Lig是三苯基膦；X是PF6-；Y不存在。
6.通式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽以及權利要求4和5所述的複合物在製備抗瘧藥物中的應用， 式中R是氯、溴或三氟甲基；n是1至3的整數。
7.如權利要求6所述的應用，其特徵在於，通式(I)的化合物選自 (Ia′)R＝Cl (Ia″)R＝Cl(Ib′)R＝CF3(Ib″)R＝CF3其作為單個對映體或與相應的旋光對映體混合。
8.藥物組合物，其特徵在於，所述的組合物含有如權利要求6所限定的通式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽，或如權利要求4和5所述的複合物，並與適合的賦形劑和/或載體混合。
全文摘要
本發明涉及有抗瘧活性的4－氨基－喹啉喹嗪啶基和喹嗪啶烷基－衍生物，特別是通式(I)的化合物，其中R和n在說明書中限定，及其藥學上可接受的鹽，及其與金、銠或釕的複合物，以及含有所述的化合物、鹽和複合物的藥物組合物。本發明的化合物也對抗氯喹的惡性瘧原蟲株有效。
文檔編號A61P33/06GK1902199SQ200480038152
公開日2007年1月24日 申請日期2004年10月18日 優先權日2003年10月21日
發明者A·斯派拉託爾, D·塔拉梅利, N·巴西利科, S·帕拉皮尼, F·斯派拉託爾, V·博伊多, C·卡努博伊多 申請人:尼德醫藥有限公司