非洛地平片的製作方法
2023-05-16 18:15:56
專利名稱：非洛地平片的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域，尤其涉及一種非洛地平片。
背景技術：
高血壓是一種多基因遺傳與環境因素相互作用而產生，以動脈血壓升高為特徵的心腦血管疾病，其臨床症狀有頭痛、頭暈、耳鳴、健忘、心悸、四肢麻木等，由於高血壓對人體血管造成長期的額外壓力，使血管脆弱，並導致大腦、心臟、腎臟等重要器官受損，從而引起多種並發疾病。血壓長期升高，能引起血管堵塞、破裂，發生腦卒中；血壓長期升高，增加左心室負擔，左心室因代償而逐漸擴張變厚，形成高血壓性心臟病；血壓長期升高，促使動脈粥樣硬化，引起心絞痛、心肌梗塞；血壓長期升高還可引起腎臟病變，發生腎衰竭。隨著人們生活水平的不斷提高，老年人口逐年增長，高血壓成為一種患病率極高的常見病走進千家萬戶，據世界衛生組織對全球各種疾病死亡的統計，以高血壓為代表的心腦血管疾病死亡人數的比例達40%，高血壓在嚴重危害著人類的健康生命，因而對高血壓病的治療問題越來越受到人們的普遍關注。高血壓對人類危害極大，病人應儘早治療，使血壓降至正常，或儘可能接近正常水平，以減少與高血壓有關的靶器官損害。對高血壓的治療，除採取低鹽、低脂膳食、控制體重、戒除菸酒等輔助措施外，藥物治療是最重要和最有效的手段，大量臨床研究表明，藥物治療可降低血壓、減輕症狀、減少併發症的發生、降低死亡率、延長壽命。臨床研究還表明，平均降低收縮壓lOmmHg、舒張壓5mmHg，可減少腦卒中40 50%、減少心肌梗死20 30%、減少心力衰竭50%。鈣通道阻滯劑是一類治療心血管疾病的常用藥物，它可與鈣通道的特異部位相結合，影響鈣離子經通道的內流，降低細胞內鈣離子的濃度，而對心血管產生作用，包括對血管平滑肌的舒張作用，對心臟的負性肌力、負性頻率及負性傳導作用以及抑制血小板聚集和釋放的作用。非洛地平，又稱費樂地平、二氯苯吡啶，化學名稱2，6 二甲基-4-(2，3 二氯苯基)_1，4 二氫_3，5吡啶二甲酸甲乙酯。是一種選擇性的鈣通道阻滯劑，它對血管的親和力比對心肌大，能有效地鬆弛血管平滑肌，擴張冠狀動脈，增加冠脈血流量，同時擴張周圍小動脈，降低外周血管阻力，從而使血壓下降。臨床用於治療原發性高血壓，缺血性心臟病和心力衰竭，可單獨使用或與其他抗高血壓藥物合併使用。作為高血壓藥物使用，非洛地平不產生一般血管擴張劑常有的水鈉滯留現象。非洛地平片是非洛地平市售的主要劑型，常用2. 5mg/片，5mg/片2種規格，收載於中華人民共和國藥典，在2005年版藥典的非洛地平片質量標準中，有關物質項下規定雜質總量不超過2.0%，未對單個雜質作出規定。眾所周知，雜質含量的高低是藥品質量水平的一項重要標誌，對非洛地平片而言，如能在質量標準中提高對雜質的要求，再增加單個雜質的限度，那就意味著非洛地平片實現了質量升級，對提高產品的有效性和安全性，無疑具有非常重要的意義。非洛地平是二氫吡啶類化合物，二氫吡啶環易被氧化成為吡啶環，造成非洛地平片在生產、貯藏期間雜質容易上升。
發明內容
本發明的目的在於提供ー種質量穩定的非洛地平片，其包含非洛地平和穩定劑。本發明所述的穩定劑可以為維生素C棕櫚酸酷、d- a -生育酚醋酸酷、鹽酸半胱氨 酸、愈瘡木酚甘油醚或其任意組合，其中優選為愈瘡木酚甘油醚，更佳優選愈瘡木酚甘油醚 加維生素C棕櫚酸酯的組合。本發明所述的非洛地平片，還包含稀釋劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑中的至少ー 種。其中，稀釋劑可以為乳糖或澱粉，粘合劑可以為微晶纖維素，崩解劑可以為低取代 羥丙基纖維素或澱粉，潤滑劑可以為硬脂酸鎂。本發明所述的非洛地平片，還可以包含衝漿澱粉。本發明所述的非洛地平片優選包含按重量份的下述組分非洛地平1.56份乳糖40. 3 份澱粉40. 6-40. 7 份衝漿澱粉5.0份微晶纖維素9. 3份低取代羥丙基纖維素3. 1份硬脂酸鎂0.015份穩定劑0.005-0. 90 份優選地，所述非洛地平片包含按重量份的下述組分非洛地平1. 56份乳糖40. 3 份澱粉40. 7 份衝漿澱粉5. 0份微晶纖維素9. 3份低取代羥丙基纖維素3. 1份硬脂酸鎂0.015份鹽酸半胱氨酸0. 90份或者，所述非洛地平片包含按重量份的下述組分非洛地平1. 56份乳糖40. 3 份澱粉40. 7 份衝漿澱粉5. 0份微晶纖維素9. 3份低取代羥丙基纖維素3. 1份硬脂酸鎂0.015份d-a-生育酚醋酸酷 0. 08份
或者，所述非洛地平片包含按重量份的下述組分非洛地平1.56份乳糖40. 3 份澱粉40. 7 份衝漿澱粉5. 0份微晶纖維素9. 3份低取代羥丙基纖維素3. 1份維生素C棕櫚酸酯 0. 03份硬脂酸鎂0.015份或者，所述非洛地平片包含按重量份的下述組分非洛地平1. 56份乳糖40. 3 份澱粉40. 7 份衝漿澱粉5. 0份微晶纖維素9. 3份低取代羥丙基纖維素3. 1份愈瘡木酚甘油醚 0. 005份硬脂酸鎂0.015份或者，所述非洛地平片包含按重量份的下述組分非洛地平1. 56份乳糖40. 3 份澱粉40. 7 份衝漿澱粉5. 0份微晶纖維素9. 3份低取代羥丙基纖維素3. 1份愈瘡木酚甘油醚 0. 01份硬脂酸鎂0.015份或者，所述非洛地平片包含按重量份的下述組分非洛地平1. 56份乳糖40. 3 份澱粉40. 6 份衝漿澱粉5.0份微晶纖維素9. 3份低取代羥丙基纖維素3. 1份維生素C棕櫚酸酯 0. 03份愈瘡木酚甘油醚 0. 01份硬脂酸鎂0.015份本發明的另一目的在於提供一種關於非洛地平片的雜質的標準及其測定方法，這種標準高於現行中華人民共和國藥典的要求，這種測定方法能更準確地反映被檢測品的雜質情況。藥典規定非洛地平片的雜質總量不超過2.0%，未對單個雜質作出規定，本發明規定雜質總量不超過1. 0%，另加單個雜質不超過0. 5% ；對測定方法中的系統適用性試驗也作了改進，藥典採用規定色譜柱理論塔板數的辦法，本發明採用規定非洛地平和雜質非洛地平氧化物的分離度的方法。本發明有關物質測定的具體方法如下高效液相譜法供試品溶液取本品，研細，精密稱取適量，加流動相溶解，並製成每Iml約含Img 非洛地平的溶液。對照溶液(1)精密量取供試品溶液適量，加流動相稀釋製成每Iml約含IOug非洛地平的溶液。對照溶液⑵取非洛地平150mg溶於25ml 2-甲基2_丙醇和25ml高氯酸溶液的混合液中，加0. IM硫酸鈰溶液，放置15分鐘，加3. 5ml IOMNaOH,再用2M NaOH中和，於分液漏鬥中用25ml 二氯甲烷振搖，分層，下層液在氮氣流下水浴蒸發至幹，蒸乾之殘渣為非洛地平氧化物，取此殘渣IOmg和非洛地平對照品5mg溶於流動相併用流動相稀釋至100ml， 取此溶液Iml用流動相稀釋至100ml。色譜柱十八烷基矽烷鍵合矽膠柱。流動相乙腈-甲醇-磷酸鹽緩衝液(6. 9g磷酸氫二鈉溶於400ml水，加8. Oml IM 磷酸，用水稀釋至1000ml) (2 1 2)。檢測器及波長紫外檢測器，波長254nm。流速每分鐘Iml進樣量20ul。色譜圖記錄時間主成分非洛地平保留時間的2倍。系統適用性用對照溶液(2)，非洛地平和非洛地平氧化物的分離度不小於2. 0。限度雜質總量不超過1.0% ；單個雜質不超過0.5%。本發明實施例中所用非洛地平為江蘇聯環藥業股份有限公司生產，雜質總量 0. 53%，單個雜質0. 31%，以其為主藥。採用或不採用穩定劑、採用不同的穩定劑或採用聯加穩定劑而製成的非洛地平片，表現不同的穩定性能。加入穩定劑後，非洛地平片在藥品使用有效期內雜質含量不發生明顯增加，保持雜質總量和單個雜質在較低水平。為讓本發明的上述和其它目的、特徵和優點能更明顯易懂，下文特舉較佳實施例， 作詳細說明如下。
具體實施例方式加速試驗方法樣品非洛地平片，鋁-塑泡罩包裝條件溫度40°C 士2°C，相對溼度75% 士5%，放置6個月。測定試驗期間第1個月、3個月、6個月末分別取樣，按本發明內容中所述有關物質的測定方法進行測定。長期試驗方法樣品非洛地平片，鋁-塑泡罩包裝條件溫度25°C 士 2°C，相對溼度60 % 士 10 %，放置36個月。
測定試驗期間第1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、18個月、24個月、36
個月分別取樣，按本發明內容中所述有關物質的測定方法進行測定。實施例1 (對比例)
處方
非洛地平1. 56%
乳糖40. 3%
澱粉40. 7%
衝漿澱粉5. 0%
微晶纖維素9. 3%
低取代羥丙基纖維素3. 1%
硬脂酸鎂0. 015%,
製法
按處方配比稱取非洛地平溶於乙醇，稱取衝漿澱粉，用適量水製成12%澱粉漿，另
按處方配比稱取乳糖、澱粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素，分別粉碎，過100目篩，混合，加入非洛地平乙醇溶液，混合，再加入12%澱粉漿，製成軟材，過16目篩制粒，60-65°C 乾燥8-10小時，幹顆粒中加入硬脂酸鎂，14目篩整粒，混合，壓片，鋁塑包裝。穩定性試驗結果加速試驗
權利要求
1.一種非洛地平片，其特徵在於，包含非洛地平和穩定劑。
2.根據權利要求1所述的非洛地平片，其特徵在於，所述穩定劑為維生素C棕櫚酸酯、 d-α-生育酚醋酸酯、鹽酸半胱氨酸、愈瘡木酚甘油醚或其任意組合。
3.根據權利要求1或2所述的非洛地平片，其特徵在於，還包含稀釋劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑中的至少一種。
4.根據權利要求3所述的非洛地平片，其特徵在於，稀釋劑為乳糖或澱粉，粘合劑為微晶纖維素，崩解劑為低取代羥丙基纖維素或澱粉，潤滑劑為硬脂酸鎂。
5.根據權利要求4所述的非洛地平片，其特徵在於，還包含衝漿澱粉。
6.根據權利要求5所述的非洛地平片，其特徵在於，所述非洛地平片包含按重量份的下述組分非洛地平1. 56份乳糖40. 3份40. 6-40. 7 份 5.0份 9. 3份 3.1份 0. 015 份 0. 005-0. 90 份
7.根據權利要求6所述的非洛地平片，其特徵在於，所述非洛地平片包含按重量份的下述組分澱粉衝漿澱粉微晶纖維素低取代羥丙基纖維素硬脂酸鎂穩定劑非洛地平1. 56 份乳糖40. 3 份澱粉40. 7 份衝漿澱粉5.0份微晶纖維素9. 3份低取代羥丙基纖維素3.1份硬脂酸鎂0. 015 份鹽酸半胱氨酸0. 90 份
8.根據權利要求6所述的非洛地平片，其特徵在於，所述非洛地平片包含按重量份的下述組分非洛地平1. 56 份乳糖40. 3 份澱粉40. 7 份衝漿澱粉5.0份微晶纖維素9. 3份低取代羥丙基纖維素3.1份硬脂酸鎂0. 015 份d-α-生育酚醋酸酯0. 08 份
9.根據權利要求6所述的非洛地平片，其特徵在於，所述非洛地平片包含按重量份的下述組分非洛地平1. 56 份乳糖40. 3 份澱粉40. 7 份衝漿澱粉5.0份微晶纖維素9. 3份低取代羥丙基纖維素3.1份維生素C棕櫚酸酯0. 03 份硬脂酸鎂0. 015 份
10.根據權利要求6所述的非洛地平片，其特徵在於，所述非洛地平片包含按重量份的下述組分非洛地平1. 56 份乳糖40. 3 份澱粉40. 7 份衝漿澱粉5.0份微晶纖維素9. 3份低取代羥丙基纖維素3.1份愈瘡木酚甘油醚0. 005 份硬脂酸鎂0. 015 份
11.根據權利要求6所述的非洛地平片，其特徵在於，所述非洛地平片包含按重量份的下述組分非洛地平1. 56 份乳糖40. 3 份澱粉40. 7 份衝漿澱粉5.0份微晶纖維素9. 3份低取代羥丙基纖維素3.1份愈瘡木酚甘油醚0. 01 份硬脂酸鎂0. 015 份
12.根據權利要求6所述的非洛地平片，其特徵在於，所述非洛地平片包含按重量份的下述組分非洛地平1. 56份乳糖40. 3份澱粉40. 6份衝漿澱粉5. 0份微晶纖維素9. 3份低取代羥丙基纖維素3. 1份維生素C棕櫚酸酯 0.03份愈瘡木酚甘油醚 0. 01份硬脂酸鎂0.015份
全文摘要
本發明涉及一種非洛地平片，其包含非洛地平和穩定劑。其中，所述穩定劑為維生素C棕櫚酸酯、d-α-生育酚醋酸酯、鹽酸半胱氨酸、愈瘡木酚甘油醚或其任意組合。本發明所述非洛地平片，在藥品使用有效期內雜質含量不發生明顯增加，保持雜質總量和單個雜質在較低水平。
文檔編號A61K31/4422GK102370625SQ201010257698
公開日2012年3月14日 申請日期2010年8月20日 優先權日2010年8月20日
發明者於厚存, 周良勝, 秦雄劍, 賀曾佑 申請人:江蘇聯環藥業股份有限公司