作為5－羥基色胺－6配體的雜環基－3－磺醯基氮雜吲哚或－氮雜吲唑衍生物的製作方法

2023-05-16 14:13:36 1

專利名稱：作為5－羥基色胺－6配體的雜環基－3－磺醯基氮雜吲哚或－氮雜吲唑衍生物的製作方法
技術領域：
本發明的背景血清素(5-羥基色胺)(5-HT)受體在人和動物的許多生理和行為功能中起著重要的作用。這些功能以分布在整個身體中的各種5-HT受體為媒介。現在有約十五種不同的已被克隆的人5-HT受體子型，其中許多對人有非常明確的作用。最近確認的5-HT受體子型之一是5-HT6受體，1993年首次從鼠組織中克隆(Monsma，F.J.；Shen，Y.；Ward，R.P.；Hamblin，M.W.分子藥理學1993，43，320-327)和隨後從人組織中克隆(Kohen，R.；Metcalf，M.A.；Khan，N.；Druck，T.；Huebner，K.；Sibley，D.R.神經化學雜誌，1996，66，47-56)。該受體是確實連接至腺苷酸環化酶上的G-蛋白質連接受體(GPCR)(Ruat，M.；Traiffort，E.；Arrang，J-M.；Tardivel-Lacombe，L.；Diaz，L.；Leurs，R.；Schwartz，J-C.生物化學生物物理研究通訊，1993，193，268-276)。該受體被發現幾乎僅存在於鼠和人的中樞神經系統(CNS)區域。使用mRNA在鼠大腦中對5-HT6受體的原位雜交研究表明主要在5-HT突起區域(包括紋狀體，核accumbens，嗅結節)中的定位，和海馬趾形成(Ward，R.P.；Hamblin，M.W.；Lachowicz，J.E.；Hoffman，B.J.；Sibley，D.R.；Dorsa，D.M.神經科學，1995，64，1105-1111)。
根據直接作用和根據現有科學研究的指示，5-HT6配體對人有許多可能的治療用途。這些研究包括受體的定位，具有已知的體內活性的配體的親和性，和迄今進行的各種動物研究。
5-HT6受體功能的效應物的一個可能的治療用途是增強人疾病如阿耳茨海默氏疾病的認知和記憶。
存在於前腦的重要結構(包括有尾類/殼膜，塔蘭氏筋膜，核accumbens，和皮層)中的高含量受體暗示該受體在記憶和認知中的作用，因為這些區域已知在記憶方面起著重要作用(Gerard，C.；Martres，M.-P.；Lefevre，K.；Miquel，M.C.；Verge，D.；Lanfumey，R.；Doucet，E.；Hamon，M.；EI Mestikawy，S.大腦研究，1997，746，207-219)。已知的5-HT6受體配體增強膽鹼能傳送的能力還保證可能的認知用途(Bentley，J.C.；Boursson，A.；Boess，F.G.；Kone，F.C.；Marsden，C.A.；Petit，N.；Sleight，A.J.英國藥理學雜誌，1999，126(7)，1537-1542)。研究發現，已知的5-HT6選擇拮抗劑明顯增加額皮層的穀氨酸鹽和門冬氨酸鹽水平而不會增加去甲基腎上腺素，多巴胺，或5-HT的水平。這種對已知涉及到記憶和認知的神經化學品的選擇性升高強烈暗示5-HT6配體在認知方面的作用(Dawson，L.A.；Nguyen，H.Q.；Li，P.英國藥理學雜誌，2000，130(1)，23-26)。已知的選擇性5-HT6拮抗劑的記憶和學習方面的動物研究發現一些正面效果(Rogers，D.C.；Hatcher，P.D.；Hagan，J.神經科學學會雜誌，摘要2000，26，680)。選擇5-HT6配體在認知中的作用的進一步證據可在Wooley，M.L.；Marsden，C.A.；Sleight，A.J.；和Fone，K.C.F.，精神藥理學，2003，170(4)，358-367中找到。
5-HT6配體的一個相關的可能治療用途是治療兒童和成年人的注意力不足症(ADD，還稱作注意力不足機能亢進症或ADHD)。因為5-HT6拮抗劑似乎提高黑紋狀體多巴胺路徑的活性和因為ADHD與有尾類的異常有關(Ernst，M；Zametkin，A.J.；Matochik，J.H.；Jons，P.A.；Cohen，R.M.雜誌神經科學，1998，18(15)，5901-5907)，5-HT6拮抗劑可緩和注意力不足症。
檢查具有已知的治療用途或與已知的藥物結構非常相似的各種CNS配體的親和性的早期研究暗示5-HT6配體在治療精神分裂症和抑鬱中的作用。例如，氯氮平(有效的臨床抗精神病藥)具有對5-HT6受體子型的高親合性。另外，幾種臨床抗抑鬱藥也具有對該受體的高親合性和在該位上用作拮抗劑(Branchek，T.A.；Blackburn，T.P.藥理學和毒理學年度綜述，2000，40，319-334)。
另外，最近的鼠體內研究表明，5-HT6調質可用於治療運動病症，包括癲癇症(Stean，T.；Routledge，C.；Upton，N.英國藥理學雜誌，1999，127Proc.Supplement 131P和Routledge，C.；Bromidge，S.M.；Moss，S.F.；Price，G.W.；Hirst，W.；Newman，H.；Riley，G.；Gager，T.；Stean，T.；Upton，N.；Clarke，S.E.；Brown，A.M.英國藥理學雜誌，2000，130(7)，1606-1612)。
總之，以上研究明顯暗示，作為5-HT6受體調質，即配體的化合物可用於治療指示，包括治療與記憶，認知，和學習缺陷有關的疾病如阿耳茨海默氏和注意力不足症；治療人格障礙如精神分裂症；治療行為病症，如，焦慮，抑鬱和強迫性病症；治療運動或乘車病症如帕金森氏疾病和癲癇症；治療與神經退行性變有關的疾病如中風和頭創傷；或戒除藥癮，包括對菸鹼，酒精，和其它濫用物質的成癮。
因此，本發明的目的是提供在治療各種與5-HT6受體有關或受其影響的中樞神經系統病症時可用作治療劑的化合物。
本發明的另一目的是提供可用於治療與5-HT6受體有關或受其影響的中樞神經系統病症的治療方法和藥物組合物。
本發明的一個特徵在於，所提供的化合物也可用於進一步研究和說明5-HT6受體。
本發明的這些和其它目的和特點根據以下給出的詳細描述而變得更加顯然。
本發明的綜述本發明提供具有結構式I的雜環基-3-磺醯基氮雜吲哚或-氮雜吲唑化合物 其中W是N或CR2；X是N或CR4；Y是N或CR5；Z是N或CR6；Q是N或CR7，前提是X，Y，Z和Q中的至少一個和不超過兩個必須是N；R1是視需要取代的C1-C6烷基，C3-C7環烷基，芳基，或雜芳基基團或在橋頭具有N原子的和視需要包含1，2或3個選自N，O或S的其它雜原子的視需要取代的8-至13-元雙環或三環環體系；R2是H，滷素，或分別視需要取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C7環烷基，芳基或雜芳基基團；R3是H或分別視需要取代的C1-C6烷基，C3-C7環烷基，芳基或雜芳基基團；R4，R5，R6和R7分別獨立地是H，滷素，CN，COR8，OCO2R9，CO2R10，CONR11R12，SOnR13，NR14R15，OR16或分別視需要取代的C1-C6烷基，C3-C7環烷基，芳基或雜芳基基團或具有以下結構的基團M 前提是R4，R5，R6或R7中的至少一個必須是基團M，和進一步前提是，如果W是CR2或Z是N，那麼R7必須不是基團M；R8，R9，R10和R13分別獨立地是H或分別視需要取代的C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，C3-C6環烷基，環雜烷基，芳基或雜芳基基團；R11，R12，R14和R15分別獨立地是H或視需要取代的C1-C4烷基基團或R11和R12或R14和R15可與它們所連接的原子一起形成視需要包含選自O，NR22或SOn的另一雜原子的5-至7-元環；R16是H或分別視需要取代的C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，C3-C7環烷基，環雜烷基，芳基或雜芳基基團；n是0或整數1或2；R17是H或分別視需要取代的C1-C6烷基或C3-C7環烷基基團；R18，R19，R20，R21和R23分別獨立地是H或分別視需要取代的C1-C6烷基或C3-C7環烷基基團；m是1或2；和R22是H或分別視需要取代的C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，C3-C7環烷基，環雜烷基，芳基或雜芳基基團；或其立體異構體或其藥物可接受的鹽。
本發明還提供可用於治療與5-HT6受體有關或受其影響的中樞神經系統病症的方法和組合物。
本發明的詳細描述5-羥基色胺-6(5-HT6)受體是分子克隆確認的最新受體之一。其與用於精神病學的寬範圍治療化合物結合的能力及其在大腦中的吸引人的分布激發了對能夠與所述受體相互作用或影響所述受體的新化合物的明顯興趣。要特別努力地理解，5-HT6受體在精神病學，認知功能紊亂，運動機能和控制，記憶，心情等中的可能作用。為此，特別尋求對5-HT6受體表現出結合親和性的化合物，有助於研究5-HT6受體和在治療中樞神經系統病症時用作可能的治療劑，例如參見C.Reavill和D.C.Rogers，Current Opinion in Investigational Drugs，2001，2(1)104-109，Pharma Press Ltd。
現已驚人地發現，具有結構式I的雜環基-3-磺醯基氮雜吲哚和-氮雜吲唑衍生物表現出5-HT6親合性。有利地，所述氮雜吲哚和氮雜吲唑衍生物可用作有效的治療劑用於治療與5-HT6受體有關或受其影響的中樞神經系統(CNS)病症。因此，本發明提供具有結構式I的1-雜環基-3-磺醯基氮雜吲哚和-氮雜吲唑衍生物 其中W是N或CR2；X是N或CR4；Y是N或CR5；Z是N或CR6；Q是N或CR7，前提是X，Y，Z和Q中的至少一個和不超過兩個必須是N；R1是視需要取代的C1-C6烷基，C3-C7環烷基，芳基，或雜芳基基團或在橋頭具有N原子的和視需要包含1，2或3個選自N，O或S的其它雜原子的視需要取代的8-至13-元雙環或三環環體系；R2是H，滷素，或分別視需要取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C7環烷基，芳基或雜芳基基團；R3是H或分別視需要取代的C1-C6烷基，C3-C7環烷基，芳基，或雜芳基基團；
R4，R5，R6和R7分別獨立地是H，滷素，CN，COR8，OCO2R9，CO2R10，CONR11R12，SOnR13，NR14R15，OR16或分別視需要取代的C1-C6烷基，C3-C7環烷基，芳基或雜芳基基團或具有以下結構的基團M 前提是R4，R5，R6和R7中的至少一個必須是基團M，和進一步前提是，如果W是CR2和X或Z是N，那麼R7必須不是基團M；R8，R9，R10和R13分別獨立地是H或分別視需要取代的C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，C3-C6環烷基，環雜烷基，芳基或雜芳基基團；R11，R12，R14和R15分別獨立地是H或視需要取代的C1-C4烷基基團或R11和R12或R14和R15可與它們所連接的原子一起形成視需要包含選自O，NR22或SOn的另一雜原子的5-至7-元環；R16是H或分別視需要取代的C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，C3-C7環烷基，環雜烷基，芳基或雜芳基基團；n是0或整數1或2；R17是H或分別視需要取代的C1-C6烷基或C3-C7環烷基基團；R18，R19，R20，R21和R23分別獨立地是H或分別視需要取代的C1-C6烷基或C3-C7環烷基基團；m是1或2；和R22是H或C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，C3-C7環烷基，環雜烷基，芳基或雜芳基基團分別視需要取代的；或其立體異構體或其藥物可接受的鹽。
說明書和權利要求中所用的術語滷素表示F，Cl，Br或I且術語環雜烷基表示包含1或2個選自N，O或S的可相同或不同的雜原子，和視需要包含一個雙鍵的五-至七-元環烷基環體系。包括在本文所指定的術語中的示例性環雜烷基環體系是以下環，其中X1是NR，O或S；和R是H或如下所述的可有可無的取代基
類似地，說明書和權利要求中所用的術語雜芳基表示包含1，2或3個選自N，O或S的可相同或不同的雜原子的五-至十-元芳族環體系。這些雜芳基環體系包括吡咯基，唑基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，苯並噻吩基，苯並呋喃基，苯並異噁唑基或類似物。術語芳基表示碳環芳族環體系如苯基，萘基，蒽基或類似物。本文所用的術語滷代烷基表示具有一個至2n+1個可相同或不同的滷素原子的CnH2n+1基團且本文所用的術語滷代烷氧基表示具有一個至2n+1個滷素原子的OCnH2n+1基團。
包括在本文所指定的術語中的在橋頭具有N原子的和視需要包含1，2或3個選自N，O或S的其它雜原子的示例性8-至13-元雙環或三環環體系是以下環體系，其中W2是NR，O或S；和R是H或如下所述的可有可無的取代基
在說明書和權利要求中，如果術語C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，C3-C7環烷基，環雜烷基，芳基或雜芳基被指定為被視需要取代，那麼視需要存在的取代基基團可以是常用於開發藥物化合物或改性這些化合物以影響其結構/活性，持續性，吸收，穩定性或其它有益性能的那些基團中的一種或多種。這些取代基的具體例子包括滷素原子，硝基，氰基，硫代氰酸根合，氰酸根合，羥基，烷基，滷代烷基，烷氧基，滷代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，甲醯基，烷氧基羰基，羧基，烷醯基，烷基硫代，烷基亞磺醯基，烷基磺醯基，氨基甲醯基，烷基醯氨基，苯基，苯氧基，苄基，苄基氧基，雜環基(如，雜芳基和環雜烷基)或環烷基基團，優選滷素原子或低級烷基或低級烷氧基基團。通常，可存在0-3個取代基。如果任何的前述取代基表示或包含烷基取代基基團，該取代基基團可以是直鏈或支鏈的和可包含最高12，優選最高6，更優選最高4個碳原子。
藥物可接受的鹽可以是由具有結構式I的化合物和藥物可接受的酸如磷酸，硫酸，氫氯酸，氫溴酸，檸檬酸，馬來酸，丙二酸，杏仁酸，琥珀酸，富馬酸，乙酸，乳酸，硝酸，磺酸，p-甲苯磺酸，甲烷磺酸或類似物形成的任何酸加成鹽。
本發明化合物包括酯，氨基甲酸酯或其它常規前藥形式，它們一般來說是本發明化合物的官能衍生物且容易體內被轉化成本發明活性部分。
相應，本發明方法包括，用具有結構式I的化合物或用沒有被具體地公開但在給藥時體內轉化成結構式I化合物的化合物治療以上所述的各種症狀。還包括本發明化合物的代謝物，它被定義為在將這些化合物加入生物體系時產生的活性物質。
本發明化合物可作為一種或多種立體異構體存在。各種立體異構體包括對映異構體，非對映體，阻轉異構體和幾何異構體。本領域熟練技術人員可以理解，一種立體異構體可以是更活性的或可在相對其它立體異構體被富集時或在從其它立體異構體中分離時具有有益的作用。另外，熟練技術人員知道如何分離，富集或選擇性地製備所述立體異構體。因此，本發明包括具有結構式I的化合物，其立體異構體和其藥物可接受的鹽。本發明化合物可作為立體異構體的混合物，各個立體異構體，或作為光學活性或對映異構體純形式存在。
W的例子是N或CH。m的一個例子是1。
R3可例如選自氫，甲基或苯基。
R1的例子是視需要取代的苯基，萘基或雜芳基基團，如，噻吩基。
R5或R7可分別表示例如基團M，如，Y是CR5，其中R5是基團M。
在其它實施方案中，W是例如N；和Q是例如CR7，其中R7是基團M。
優選的本發明化合物是具有結構式I的那些化合物，其中m是1。還優選的是具有結構式I的那些化合物，其中Y是CR5和R5是基團M.另一組具有結構式I的優選的化合物是其中W是N；Q是CR7和R7是基團M的化合物。
更優選的本發明化合物是具有結構式I的那些化合物，其中m是1；Y是CR5和R5是基團M。另一組更優選的化合物是具有結構式I的那些化合物，其中W是N；m是1；Q是CR7和R7是基團M。進一步更優選的結構式I化合物是其中m是1；R5是基團M和R1是視需要取代的苯基，萘基或雜芳基基團的那些化合物。
具有結構式I的優選的化合物的例子包括5-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶；5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶；3-(苯基磺醯基)-5-(4-丙基哌嗪-1-基)-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶；3-(苯基磺醯基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶；3-[(3-氰基苯基)磺醯基]-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶；5-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-[(1-萘基)磺醯基]-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶；5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[(2-萘基)磺醯基]-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶；3-[(2-氯-4-氟苯基)磺醯基]-5-(4-丙基哌嗪-1-基)-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶；1-甲基-3-(苯基磺醯基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶；1-苯基-3-(苯基磺醯基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶；
5-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-[(3-氟苯基)磺醯基]-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶；3-[(4-氟苯基)磺醯基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶；3-[(2-氯苯基)磺醯基]-5-(4-丙基哌嗪-1-基)-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶；3-[(4-氨基苯基)磺醯基]-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶；2-甲基-3-(苯基磺醯基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶；4-氯-3-(苯基磺醯基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶；7-氟-3-(苯基磺醯基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶；6-氟-3-(苯基磺醯基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶；6-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶；6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶；3-(苯基磺醯基)-6-(4-丙基哌嗪-1-基)-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶；3-(苯基磺醯基)-6-哌嗪-1-基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶；4-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶；4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶；3-(苯基磺醯基)-4-(4-丙基哌嗪-1-基)-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶；3-(苯基磺醯基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶；3-(苯基磺醯基)-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[4，3-b]吡啶；3-[(1-萘基)磺醯基]-5-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[4，3-b]吡啶；3-(苯基磺醯基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[4，3-b]吡啶；3-[(3-氟苯基)磺醯基]-5-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[4，3-b]吡啶；3-[(3-氟苯基)磺醯基]-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[4，3-b]吡啶；3-(苯基磺醯基)-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[3，4-c]吡啶；3-[(1-萘基)磺醯基]-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[3，4-c]吡啶；3-(2-噻吩基磺醯基)-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[3，4-c]吡啶；3-[(3-氟苯基)磺醯基]-1-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[3，4-c]吡啶；3-[(3-氟苯基)磺醯基]-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[3，4-c]吡啶；3-(苯基磺醯基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[3，4-c]吡啶；3-[(1-萘基)磺醯基]-5-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[3，4-c]吡啶；3-(苯基磺醯基)-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[4，3-c]吡啶；
3-[(1-萘基)磺醯基]-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[4，3-c]吡啶；3-(2-噻吩基磺醯基)-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[4，3-c]吡啶；3-[(3-氟苯基)磺醯基]-1-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[4，3-c]吡啶；3-[(3-氟苯基)磺醯基]-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[4，3-c]吡啶；3-(苯基磺醯基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶；3-[(1-萘基)磺醯基]-5-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶；3-(2-噻吩基磺醯基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶；3-[(3-氟苯基)磺醯基]-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶；3-[(3-氟苯基)磺醯基]-5-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶；其立體異構體；或其藥物可接受的鹽。
本發明還提供一種用於製備具有結構式I的化合物的方法，包括以下步驟之一a)使具有結構式III的化合物 其中X，Y，Z，Q和R1如本文所定義，與亞硝酸鹽，如，NaNO2在酸的存在下反應，得到具有結構式I的化合物，其中W是N和R3是H；或b)使具有結構式V的化合物 其中X，Y，Z，Q，R1和R2如本文所定義，與鹼反應，得到具有結構式I的化合物，其中W是CR2和R3是H；或c)使具有結構式VIIIa的化合物
其中R1，R4和W如本文所定義；Y』是本文所定義的Y或C-LG，Z』是本文所定義的Z或C-LG，和Q』是本文所定義的Q或C-LG，前提是Y′，Z′和Q′的僅一個是C-LG，其中LG表示離去基團和P是保護基團，與具有結構式VII的化合物反應 其中m，R17，R18，R19，R20和R21如本文所定義，隨後去除保護基團，得到具有結構式I的相應化合物；或d)使具有結構式I的化合物(其中R1是H)與下式化合物反應R17-LG′在該結構式中，R17如本文所定義，排除H；和LG』是離去基團，得到具有結構式(I)的相應化合物；或e)將本文所定義的具有結構式(I)的鹼性化合物轉化成其藥物可接受的酸加成鹽或反之亦然；本發明化合物可適宜地使用常規合成方法和，如果需要，標準分離或分離技術而製備。例如，具有結構式I(其中R3是H和W是CR2(Ia))的化合物可製備如下將具有結構式II的硝基吡啶化合物與還原劑如Fe，Zn或Sn在酸的存在下反應，得到具有結構式III的胺；使所述胺與具有結構式IV的合適的原酯反應，得到結構式V化合物；和將結構式V化合物在鹼的存在下環化，得到具有結構式Ia的所需氮雜吲哚產物。已知用於製備3-磺醯基氮雜吲哚的方法被描述於Wojciechowski，K.和Makosza，M.，合成1986，651-653和Orlemans，E.O.M.；Schreuder，A.H.；Conti，P.G.M.；Verboom，W.；和Reinhoudt，D.N.，四面體，1987，43，3817-3826.按照類似方式，結構式III胺可與NaNO2在酸的存在下反應，得到具有結構式I的那些化合物(Ib)，其中R3是H和W是N。反應示於流程I。
流程I 具有結構式II(其中Z是N；Y是CR5和R5是基團M)的化合物(IIa)可如下製備將具有結構式VI的硝基吡啶與具有結構式VII的二氮雜環狀化合物在鹼如K2CO3的存在下反應，得到結構式IIa化合物。結構式IIa化合物可隨後如上在流程圖I中所述被還原和環化，得到具有結構式I的化合物(Ic)，其中Z是N；Y是CR5；和R5是基團M。反應示於流程II，其中Hal表示氯，溴或氟。
流程II 另外，具有結構式Ic的化合物可如下直接由具有結構式VIII的氮雜吲哚或氮雜吲唑化合物製備將結構式VIII基材與具有結構式VII的二氮雜環狀化合物在催化劑，如鈀催化劑的存在下偶聯，得到具有結構式IX的保護化合物並將結構式IX化合物去保護，得到具有結構式Ic的所需化合物。反應示於流程圖III，其中LG表示離去基團如碘，溴，氯或活化的羥基基團，例如三氟甲磺酸鹽(CF3SO3-)和P是保護基團。
流程III 具有結構式VIII的化合物，或其等排物或區域異構體可通過常規方法而製備。例如，具有結構式X的保護氮雜吲哚或氮雜吲唑可與具有結構式XI的甲基磺醯基化合物反應，得到具有結構式XII的3-硫代化合物；所述3-硫代化合物可使用常規氧化劑如H2O2，m-氯過苯甲酸或類似物氧化，得到具有結構式VIII的相應的3-磺醯基化合物。反應示於流程IV，其中LG和P如上所述。
流程IV 具有結構式Ib或Ic(其中R3不是H)的化合物可使用常規烷基化/去保護或偶聯步驟，如Suzuki-型偶聯而製備。例如，具有結構式I(其中Y是N；Z是CR6；R6是基團M；和R3不是H)的化合物(Id)可製備如下將具有結構式XIII的保護化合物與具有結構式XIV的烷基化劑在鹼和溶劑的存在下視需要在相轉移劑的存在下反應，得到具有結構式XV的保護烷基化化合物並將所述結構式XV化合物去保護，得到具有結構式Id的所需化合物，其中R17是H；視需要該化合物可與具有結構式XVI的烷基化劑在標準烷基化條件下反應，得到具有結構式Id的化合物，其中R17不是H。如果需要，該順序顛倒將結構式XIV化合物去保護，得到具有結構式I(其中R3和R1是H)的化合物(1e)並將結構式Ie化合物用結構式XVI烷基化劑烷基化，得到具有結構式Id的化合物。反應示於流程圖V，其中P是保護基團和LG』是離去基團如Cl，Br，I，OH，甲苯磺醯基，甲磺醯基或類似物。
流程V 可以理解，示於流程II，III，IV和V的反應順序可應用於相應的等排物，其中X，Y，Z或Q中的任何一個可表示N或應用於相應的區域異構體，其中任何一個R4，R5，R6或R7可表示基團M。
適用於以上所示的反應的保護基團包括t-丁基氧基羰基，苄基，乙醯基，苄基氧基羰基，或已知在標準合成步驟中用於保護鹼性氮的任何常規基團。
有利地，本發明結構式I化合物是可用於治療涉及或5-HT6受體或受其影響的CNS病症，包括乘車，心情，個性，行為，精神病，認知，神經變性等病症，例如阿耳茨海默氏疾病，帕金森氏疾病，注意力不足症，焦慮，癲癇症，抑鬱，強迫性病症，睡眠障礙，神經變性病症(如頭創傷或中風)，進食病症(如厭食或食慾過盛)，精神分裂症，記憶喪失，與戒除藥物或菸鹼濫用有關的病症，或類似病症或某些胃腸病症如過敏性腸症候群。因此，本發明提供一種用於治療需要5-HT6受體的病人的與5-HT6受體有關或受其影響的中樞神經系統病症的方法，包括向所述病人提供治療有效量如上所述具有結構式I的化合物。這些化合物可通過口服或不經腸道給藥或按照已知能夠有效地將治療劑向需要它的病人給藥的任何普通方式提供。
本文有關提供本發明所包括的化合物或物質時所用的術語″提供″表示直接供給這種化合物或物質，或供給在體內形成相當量的該化合物或物質的前藥，衍生物或類似物。
在治療特定CNS病症時提供的治療有效量可根據所要治療的具體症狀，病人的大小，年齡和響應分布，病症的嚴重性，主治醫師的判斷和類似因素而變化。一般來說，用於每日口服給藥的有效量可以是約0.01至1,000mg/kg，優選約0.5至500mg/kg和用於不經腸道給藥的有效量可以是約0.1至100mg/kg，優選約0.5至50mg/kg。
實際上，本發明化合物通過將該化合物或其前體以固體或液體形式，純淨地或與一種或多種常規藥物載體或賦形劑相結合給藥而提供。因此，本發明提供一種包含藥物可接受的載體和有效量如上所述具有結構式I的化合物的藥物組合物。
適用於本發明組合物的固體載體包括一種或多種也可用作香味劑，潤滑劑，加溶劑，懸浮劑，填料，滑劑，壓縮助劑，粘結劑，片劑崩解劑或包封材料的物質。在粉末中，載體可以是與具有結構式I的細分化合物混合的細分固體。在片劑中，結構式I化合物可與具有必需壓縮性能的載體按照合適的比例混合併壓實成所需的形狀和尺寸。所述粉末和片劑可包含最高99％重量的結構式I化合物。適用於本發明組合物的固體載體包括磷酸鈣，硬脂酸鎂，滑石，糖，乳糖，糊精，澱粉，明膠，纖維素，甲基纖維素，羧基甲基纖維素鈉，聚乙烯基吡咯烷，低熔點蠟和離子交換樹脂。
適用於製備溶液，懸浮液，乳液，糖漿和酏劑的任何藥物可接受的液體載體可用於本發明組合物。具有結構式I的化合物可溶解或懸浮在藥物可接受的液體載體如水，有機溶劑，或藥物可接受的油或脂肪，或其混合物中。所述液體組合物可包含其它合適的藥物添加劑如加溶劑，乳化劑，緩衝劑，防腐劑，甜料，香味劑，懸浮劑，增稠劑，著色劑，粘度調節劑，穩定劑，滲透調節劑，或類似物。適用於口服和不經腸道給藥的液體載體的例子包括水(尤其包含如上的添加劑，如，纖維素衍生物，優選羧基甲基纖維素鈉溶液)，醇(包括一元醇和多元醇，如，二醇)或其衍生物，或油(如，分餾的椰子油和花生油)。對於不經腸道給藥，載體也可以是油狀酯如油酸乙酯或肉豆蔻酸異丙酯。
作為無菌溶液或懸浮液的本發明組合物適用於肌內，腹膜或皮下注射。無菌溶液也可靜脈內給藥。適用於口服給藥的本發明組合物可以是液體或固體組合物形式。
為了更清楚地理解和為了更清楚地說明本發明，以下給出其具體例子。以下實施例僅是說明性的和不要被理解為以任何方式限定本發明的範圍和基本原理。
術語NMR表示質子核磁共振。術語DMF和EtOAc相應表示二甲基甲醯胺和乙酸乙酯。術語THF表示四氫呋喃。在結構中，術語Ph表示苯基基團。
實施例1製備1-甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪 2-氯-5-硝基吡啶(3.16g，20.0mmol)，1-甲基-哌嗪(2.00g，2.00mmol)和碳酸鉀(2.76g，20.0mmol)在DMF中的攪拌混合物在100攝氏度下加熱24小時，冷卻，倒入水中和用CH2Cl2提取。將合併的提取物在MgSO4上乾燥和真空濃縮。所得殘餘物通過閃蒸色譜(SiO2，在10∶90乙醇∶乙酸乙酯中的2％氨作為洗脫劑)而純化，提供標題化合物作為米白色固體，4.0g(90％產率)，通過NMR分析而確認。
實施例2製備1-甲基-4-{5-硝基-6-[(苯基磺醯基)甲基]吡啶-2-基}哌嗪
1-甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪(1.10g，5.00mmol)和氯甲基苯基碸(0.950g，5.00mmol)在無水THF中的攪拌溶液在氮下被冷卻至-60攝氏度，用在THF中的1.0M KOtBu(10.0mL，10.0mmol)處理，在1h內暖至-10攝氏度，用乙酸淬滅，順序用水和飽和含水NaHCO3處理和用CH2Cl2提取。合併的提取物順序用水和鹽水洗滌，在MgSO4上乾燥和真空濃縮。所得殘餘物從EtOAc中結晶，得到標題化合物作為黃色固體，1.60g(85％產率)，mp170攝氏度-172攝氏度，通過質譜和NMR分析而確認。
實施例3製備6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[(苯基磺醯基)甲基]吡啶-3-基-胺 將1-甲基-4-{5-硝基-6-[(苯基磺醯基)甲基]吡啶-2-基}-哌嗪(1.60g，4.35mmol)和10％Pd/C(200mg)在1∶1混合物乙醇∶THF中的混合物在45psi在環境溫度下氫化4h。將催化劑過濾掉並將濾液真空濃縮，得到標題化合物作為黃色固體，1.45g(99％產率)，通過NMR分析而確認。
實施例4製備5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺醯基)-1H-吡唑並-[4，3-b]吡啶鹽酸鹽
將2-[(苯基磺醯基)甲基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-3-基胺(1.20g，3.50mmol)在1.0M含水氫氯酸(20mL)中的攪拌溶液在冰浴中冷卻，逐滴用在水中的NaNO2(358mg，5.2mmol)處理，攪拌1小時，用含水飽和NaHCO3處理和過濾。將棕色固體濾餅用水洗滌，乾燥在真空中，用丙酮研磨和過濾。將濾餅用醚洗滌和空氣乾燥，得到標題化合物的游離胺作為褐色固體，0.50g.將該固體溶解在乙醇和4.0M HCl在二噁烷中的混合物中和真空濃縮。所得殘餘物用醚研磨，得到標題化合物作為米白色固體，mp＞250攝氏度，通過質譜和NMR分析而確認。
實施例5製備2-氯-5-硝基-6-[(苯基磺醯基)甲基]吡啶(A)和2-氯-5-硝基-4-[(苯基磺醯基)甲基]吡啶(B) 將2-氯-5-硝基-吡啶(3.97g，25.0mmol)和氯甲基苯基碸(4.76g，25.0mmol)在無水THF中的攪拌溶液在-65攝氏度下在氮下是用在THF中的1.0M KO-t-Bu(55.0mL，55.0mmol)處理，在1.5小時內暖至0攝氏度，用冰乙酸(5.5mL)處理，攪拌0.5小時，用飽和含水NaHCO3處理，攪拌2小時，和用CH2Cl2提取。將合併的提取物用鹽水洗滌，在MgSO4上乾燥和真空濃縮，得到棕色油。將油進行色譜處理(矽膠，50∶50EtOAc∶己烷作為洗脫劑)，得到稍黃色的固體，通過NMR確認為兩種標題區域異構體A和B的混合物(5.67g，73％)。第二色譜處理(矽膠，40∶60EtOAc∶己烷作為洗脫劑)提供作為白色固體，1.75g(23％產率)，通過NMR和質譜分析而確認的標題化合物A和作為白色固體，0.79g(10％產率)，通過NMR和質譜分析而確認的標題化合物B。
實施例6製備6-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-硝基-2-[(苯基磺醯基)甲基]-吡啶
將2-氯-5-硝基-6-[(苯基磺醯基)甲基]吡啶(1.41g，4.50mmol)，1-苄基哌嗪(0.873g，4.95mmol)，和K2CO3(0.683g，4.95mmol)在乙醇的攪拌混合物在回流溫度下加熱1.5小時，冷卻，用水稀釋和用CH2Cl2提取。將提取物合併，在MgSO4上乾燥和真空濃縮。將所得殘餘物色譜處理(矽膠，EtOAc作為洗脫劑)，得到標題化合物作為橙黃色固體，1.96g(96％產率)，mp 175-176攝氏度，通過NMR和質譜分析而確認。
實施例7製備3-氨基-6-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-[(苯基磺醯基)甲基]-吡啶 將6-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-硝基-2-[(苯基磺醯基)-甲基]吡啶(1.81g，4.00mmol)和粒狀錫(2.09g，17.6mmol)在甲醇中的攪拌混合物是用conc.HCl處理，在氮下在50攝氏度下加熱7小時，在環境溫度下攪拌16h，倒入含水NaHCO3中和用EtOAc提取。將合併的提取物在MgSO4上乾燥和真空濃縮。將所得殘餘物色譜處理(矽膠，EtOAc作為洗脫劑)，得到標題化合物作為黃色固體，1.47g(87％產率)，mp 175-176攝氏度，通過NMR和質譜分析而確認。
實施例8製備5-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶
將3-氨基-6-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-[(苯基磺醯基)-甲基]吡啶(1.41g，3.34mmol)，p-甲苯磺酸單水合物(63mg，0.33mmol)，原甲酸三乙酯(2.78mL，16.7mmol)在1，2-二氯乙烷中的攪拌溶液在回流溫度下在氮下加熱7.5小時，在室溫下下和在真空中攪拌16小時，得到油殘餘物。將殘餘物在無水THF中攪拌，用在THF中的1.0M KO-t-Bu(4.35mL，4.35mmol)處理2小時，順序用飽和含水NH4Cl，飽和含水NaHCO3和水處理和用CH2Cl2提取。將合併的提取物在MgSO4上乾燥和真空濃縮，得到黃色固體殘餘物。將該殘餘物色譜處理(矽膠，EtOAc作為洗脫劑)，得到標題化合物作為淺黃色固體，1.18g(79％產率)，mp 238-239攝氏度，通過NMR和質譜分析而確認。
實施例9製備3-(苯基磺醯基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶二鹽酸鹽 將5-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶(0.865g，2.00mmol)和1-氯乙基氯甲酸酯(0.65mL，6.00mmol)在1，2-二氯乙烷中的攪拌混合物在回流溫度下在氮下加熱2.5小時，冷卻和真空濃縮，和從CH2Cl2中再濃縮成固體。將該固體與乙醇一起在回流溫度下在氮下加熱2小時，冷卻和真空濃縮。將所得殘餘物在乙醇中攪拌16小時和過濾。將濾餅與甲醇和兩滴濃氫氯酸一起加熱30小時和真空濃縮成固體。將該固體色譜處理(矽膠，5∶95濃氫氧化銨∶乙醇作為洗脫劑)，得到標題化合物的游離胺作為白色固體。將游離胺溶解在甲醇中，用2.0M含水氫氯酸(1.1mL，2.2mmol)處理和濃縮成米白色固體殘餘物。將該殘餘物從甲醇中重結晶，得到標題化合物作為米白色固體，165mg(24％產率)，mp 198-203攝氏度(泡沫材料)，通過NMR和質譜分析而確認。
實施例10試驗化合物的5-HT6連接親合性的對比評估試驗化合物對血清素5-HT6受體的親和性按照以下方式評估。採集表達人克隆的5-HT6受體的培養赫拉細胞並在低速(1,000xg)下離心處理10.0min以去除培養介質。將採集的細胞懸浮在一半體積的新鮮生理磷酸鹽緩衝鹽水溶液中和在相同速度下再離心處理。重複該操作。將收集的細胞隨後在10倍體積的50mM Tris.HCl(pH 7.4)和0.5mMEDTA中勻化。將均漿在40,000xg下離心處理30.0min並收集沉澱物。將所得粒料再懸浮在10倍體積的Tris.HCl緩衝劑中和在相同速度下再離心處理。將最終粒料懸浮在少量Tris.HCl緩衝劑中並在10-25μl體積的等分試樣中測定組織蛋白質含量。根據描述於Lowry等人，J.Biol.Chem.，193265(1951)的方法，牛血清白蛋白用作蛋白質確定中的標準。調節懸浮的細胞膜的體積，得到1.0mg/ml懸浮液的組織蛋白質濃度。將所制的膜懸浮液(10倍；濃縮)分成1.0ml體積的等分試樣和在-70攝氏度下儲存直至用於隨後的連接實驗。
連接實驗在96孔微滴定板規格中進行，總體積為200μl。向每個孔中加入以下混合物80.0μl包含10.0mM MgCl2和0.5mM EDTA的在50mM Tris.HCl緩衝劑(pH7.4)中製成的培養緩衝劑和20μl[3H]-LSD(S.A.，86.0Ci/mmol，得自Amersham Life Science)，3.0nM。[3H]LSD在人血清素5-HT6受體上的離解常數KD是2.9nM，例如通過在遞增濃度的[3H]LSD下的飽和連接而測定。反應通過最終加入100.0μl組織懸浮液而引發。非特定連接在10.0μM甲基iothepin的存在下測定。將試驗化合物以20.0μl體積加入。
反應在室溫下下在黑暗中進行120min，此時將連接的配體-受體配合物在具有Packard Filtermate196採集器的96孔單過濾器上過濾掉。將在過濾器圓盤上捕獲的連接的配合物風乾並在將40.0μlMicroscint-20scintillant加入每個淺孔之後在配有六個光電倍增管檢測器的Packard TopCount中測定放射性。將單過濾板熱封和在具有氚效率31.0％的PackardTopCount中計數。
與5-HT6受體的特定連接被定義為所連接的總放射性減去在10.0μM未標記甲基iothepin存在下連接的量。在變化濃度的試驗化合物存在下的連接被表示為在不存在試驗化合物時的特定連接的百分數。將結果作圖成log％連接值對試驗化合物的log濃度。用計算機輔助程序Prism對數據點進行非線性回歸分析，得到具有95％置信限度的試驗化合物的IC50和Ki值。將數據點的線性回歸線作圖，從中確定IC50值並根據以下等式確定Ki值Ki＝IC50/(1+L/KD)其中L是所用的放射性配體的濃度和KD是用於受體的配體的離解常數，都以nM表示。使用該分析，確定以下Ki值並與已知能夠與5-HT6受體連接的代表性化合物所得的那些值比較。數據在下表I中給出。
表I
權利要求
1.具有結構式I的化合物 其中W是N或CR2；X是N或CR4；Y是N或CR5；Z是N或CR6；Q是N或CR7，前提是X，Y，Z和Q中的至少一個和不超過兩個必須是N；R1是視需要取代的C1-C6烷基，C3-C7環烷基，芳基，或雜芳基基團或在橋頭具有N原子的和視需要包含1，2或3個選自N，O或S的其它雜原子的視需要取代的8-至13-元雙環或三環環體系；R2是H，滷素，或分別視需要取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C7環烷基，芳基或雜芳基基團；R3是H或分別視需要取代的C1-C6烷基，C3-C7環烷基，芳基或雜芳基基團；R4，R5，R6和R7分別獨立地是H，滷素，CN，COR8，OCO2R9，CO2R10，CONR11R12，SOnR13，NR14R15，OR16或分別視需要取代的C1-C6烷基，C3-C7環烷基，芳基或雜芳基基團或具有以下結構的基團M 前提是R4，R5，R6或R7中的至少一個必須是基團M，和進一步前提是，如果W是CR2和X或Z是N，那麼R7必須不是基團M；R8，R9，R10和R13分別獨立地是H或分別視需要取代的C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，C3-C6環烷基，環雜烷基，芳基或雜芳基基團；R11，R12，R14和R15分別獨立地是H或視需要取代的C1-C4烷基基團或R11和R12或R14和R15可與它們所連接的原子一起形成視需要包含選自O，NR22或SOn的另一雜原子的5-至7-元環；R16是H或分別視需要取代的C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，C3-C7環烷基，環雜烷基，芳基或雜芳基基團；n是0或整數1或2；R17是H或分別視需要取代的C1-C6烷基或C3-C7環烷基基團；R18，R19，R20，R21和R23分別獨立地是H或分別視需要取代的C1-C6烷基或C3-C7環烷基基團；m是1或2；和R22是H或分別視需要取代的C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，C3-C7環烷基，環雜烷基，芳基或雜芳基基團；或其立體異構體或其藥物可接受的鹽。
2.根據權利要求1的化合物，其中W是N或CH。
3.根據權利要求1或權利要求2的化合物，其中m是1。
4.根據任何一項權利要求1至3的化合物，其中R3是選自氫，甲基或苯基。
5.根據任何一項權利要求1至4的化合物，其中R1是視需要取代的苯基，萘基或雜芳基基團。
6.根據權利要求5的化合物，其中雜芳基基團是噻吩基。
7.根據任何一項權利要求1至6的化合物，其中R5或R7是基團M。
8.根據任何一項權利要求1至6的化合物，其中Y是CR5和R5是基團M。
9.根據任何一項權利要求1至6的化合物，其中W是N；Q是CR7；和R7是基團M。
10.根據權利要求1的化合物，選自5-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶；5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶；3-(苯基磺醯基)-5-(4-丙基哌嗪-1-基)-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶；3-(苯基磺醯基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶；3-[(3-氰基苯基)磺醯基]-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶；5-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-[(1-萘基)磺醯基]-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶；5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[(2-萘基)磺醯基]-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶；3-[(2-氯-4-氟苯基)磺醯基]-5-(4-丙基哌嗪-1-基)-1H-吡咯並[2，3-吡啶；1-甲基-3-(苯基磺醯基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶；1-苯基-3-(苯基磺醯基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶；5-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-[(3-氟苯基)磺醯基]-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶；3-[(4-氟苯基)磺醯基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶；3-[(2-氯苯基)磺醯基]-5-(4-丙基哌嗪-1-基)-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶；3-[(4-氨基苯基)磺醯基]-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶；2-甲基-3-(苯基磺醯基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶；4-氯-3-(苯基磺醯基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶；7-氟-3-(苯基磺醯基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶；6-氟-3-(苯基磺醯基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶；6-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶；6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶；3-(苯基磺醯基)-6-(4-丙基哌嗪-1-基)-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶；3-(苯基磺醯基)-6-哌嗪-1-基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶；4-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶；4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶；3-(苯基磺醯基)-4-(4-丙基哌嗪-1-基)-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶；3-(苯基磺醯基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶；3-(苯基磺醯基)-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[4，3-b]吡啶；3-[(1-萘基)磺醯基]-5-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[4，3-b]吡啶；3-(苯基磺醯基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[4，3-b]吡啶；3-[(3-氟苯基)磺醯基]-5-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[4，3-b]吡啶；3-[(3-氟苯基)磺醯基]-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[4，3-b]吡啶；3-(苯基磺醯基)-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[3，4-c]吡啶；3-[(1-萘基)磺醯基]-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[3，4-c]吡啶；3-(2-噻吩基磺醯基)-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[3，4-c]吡啶；3-[(3-氟苯基)磺醯基]-1-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[3，4-c]吡啶；3-[(3-氟苯基)磺醯基]-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[3，4-c]吡啶；3-(苯基磺醯基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[3，4-c]吡啶；3-[(1-萘基)磺醯基]-5-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[3，4-c]吡啶；3-(苯基磺醯基)-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[4，3-c]吡啶；3-[(1-萘基)磺醯基]-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[4，3-c]吡啶；3-(2-噻吩基磺醯基)-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[4，3-c]吡啶；3-[(3-氟苯基)磺醯基]-1-甲基-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[4，3-c]吡啶；3-[(3-氟苯基)磺醯基]-7-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[4，3-c]吡啶；3-(苯基磺醯基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶；3-[(1-萘基)磺醯基]-5-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶；3-(2-噻吩基磺醯基)-5-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶；3-[(3-氟苯基)磺醯基]-1-甲基-5-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶；3-[(3-氟苯基)磺醯基]-5-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[3，4-b]吡啶；其立體異構體；和其藥物可接受鹽。
11.一種用於治療需要5-HT6受體的病人的與5-HT6受體有關或受其影響的中樞神經系統病症的方法，包括向所述病人提供治療有效量的如任何一項權利要求1至9所要求的具有結構式I的化合物或其立體異構體或其藥物可接受的鹽。
12.根據權利要求10的方法，其中所述病症是發動機病症，焦慮病症或認知病症。
13.根據權利要求10的方法，其中所述病症是神經變性病症。
14.根據權利要求11的方法，其中所述病症選自注意力不足症；強迫性病症；和藥物，醇或菸鹼成癮的戒除；精神分裂症；抑鬱；和阿耳茨海默氏疾病。
15.根據權利要求12的方法，其中所述病症選自中風；頭創傷；和神經病疼痛。
16.一種藥物組合物，包含藥物可接受的載體和如任何一項權利要求1至9所要求的具有結構式I的化合物或其立體異構體或其藥物可接受鹽。
17.一種用於製備如權利要求1所要求的具有結構式I的化合物的方法，包括以下步驟之一a)使具有結構式III的化合物 其中X，Y，Z，Q和R1定義如權利要求1，與亞硝酸鹽，如，NaNO2在酸的存在下反應，得到具有結構式I的化合物，其中W是N和R3是H；或b)使具有結構式V的化合物 其中X，Y，Z，Q，R1和R2定義如權利要求1，與鹼反應，得到具有結構式I的化合物，其中W是CR2和R3是H；或c)使具有結構式VIIIa的化合物 其中R1，R4和W定義如權利要求1；Y』是如權利要求1所定義的Y或C-LG，Z』是如權利要求1所定義的Z或C-LG，和Q』是如權利要求1所定義的Q或C-LG，前提是Y′，Z′和Q′中的僅一個是C-LG，其中LG表示離去基團和P是保護基團，與具有結構式VII的化合物反應 其中m，R17，R18，R19，R20和R2定義如權利要求1，隨後去除保護基團，得到具有結構式I的相應化合物；或d)使其中R17是H的具有結構式I的化合物與下式化合物反應R17-LG′在該結構式中，R17定義如權利要求1，排除H；和LG』是離去基團，得到具有結構式(I)的相應化合物；或e)將在此所定義的具有結構式(I)的鹼性化合物轉化成其藥物可接受的酸加成鹽或反之亦然。
全文摘要
本發明提供具有結構式(I)的化合物及其用於治療與5－HT6受體有關或受其影響的中樞神經系統病症的用途。其中W是N或CR
文檔編號A61K31/395GK1777602SQ200480009605
公開日2006年5月24日 申請日期2004年2月10日 優先權日2003年2月14日
發明者R·C·伯諾塔斯, 燕銀髮 申請人:惠氏公司