一種烏拉地爾脈衝控釋片及其製備方法
2023-05-01 21:08:21
專利名稱：一種烏拉地爾脈衝控釋片及其製備方法
技術領域：
本發明涉及藥物控釋製劑領域，具體地說涉及烏拉地爾脈衝控釋片及其製備方法。
背景技術：
人體的許多生理功能和生理、生化指標，如血壓、胃酸分泌、某些激素的分泌等，呈生物節律的變化，許多疾病的發生發作也存在明顯的周期性節律變化，如高血壓、心絞痛、胃潰瘍、哮喘、關節炎、牙痛、偏頭痛等，發作時都呈現出晝夜節律變化。對這類疾病的最佳治療方案是能按照生理和治療的需要定時、定量地給藥。脈衝釋藥系統(Pulsed release system)就是根據人體的這些生物節律變化特點，按照生理和治療的需要而定時定量釋藥的一種新型給藥系統。
治療實踐表明，高血壓多發於凌晨，高血壓病人最佳給藥時間為凌晨2-3時左右，若此時血中藥物濃度水平達到治療範圍，能更有效的預防和治療疾病的發生發作。患者在入睡時處於生理低期，不需要有藥物釋放，高血壓藥物的緩釋製劑不宜用來控制夜間發作，若將高血壓藥物製成脈衝製劑則能適應發病的節律性特點並提供相應節律性的有效血藥濃度，同時提高患者的順應性。
烏拉地爾(哌胺甲尿啶，Urapidil)，為新型抗高血壓藥，具有外周和中樞雙重作用機制，起效快，效果顯著，不影響心率，不良反應少，長期使用無耐受性等特點，在治療重症高血壓、高血壓急症及控制圍手術期高血壓方面較傳統降壓藥硝普鈉、酚妥拉明等有著獨到的優點。口服烏拉地爾製劑適用於各種輕中度高血壓，中斷治療不會引起血壓突然升高，正日益受到臨床界的歡迎。
如能將烏拉地爾製成脈衝式控釋給藥製劑，則能更有效的預防和治療高血壓疾病的發生發作。
發明內容
本發明的目的在於克服現有烏拉地爾製劑存在的不足，提供一種能減少病人服用次數，能根據發病節律性特點而保證相應有效血藥濃度的烏拉地爾脈衝控釋片。
本發明的另一個目的是提供上述烏拉地爾脈衝控釋片的製備方法。
本發明的烏拉地爾脈衝控釋片，由片芯以及包裹在片芯外的包衣層；片芯和包衣層的重量百分比分別為40～55％和45～60％。
作為優選，在包衣層外還包有薄膜衣層，以改善產品的外觀、儲存穩定性以及保護製劑免受機械外力的破壞。將產品，採用傳統的方法包上薄膜衣，增重為2～6％，優選3％。
上述片芯由如下組分和重量份數組成主藥 35～45稀釋劑5～30崩解劑1～20潤滑劑0～1.5
作為優選，上述主藥為烏拉地爾鹽類，優選鹽酸烏拉地爾；所述稀釋劑為微晶纖維素、澱粉、預膠化澱粉、乳糖中的一種或幾種的混合物；所述崩解劑為羧甲基澱粉鈉或羥丙纖維素或其混合物；所述潤滑劑為硬脂酸鎂。
上述包衣層由如下組分和重量份數組成阻滯劑20～80稀釋劑0～20潤滑劑0～2作為優選，所述阻滯劑為丙烯酸樹脂、羥丙甲纖維素、乙基纖維素中的一種或幾種的混合物；所述潤滑劑為硬脂酸鎂；所述稀釋劑為微晶纖維素、澱粉、乳糖中的一種或幾種的混合物。
上述薄膜衣層由如下組分和重量份數組成胃溶性材料40～60增塑劑0～20消泡劑0～10抗粘劑0～20遮光劑0～10作為優選，所述胃溶性材料為羥丙甲纖維素或丙烯酸樹脂或其混合物，所述胃溶性材料為低粘度的羥丙甲纖維素或Eudragit E100；所述增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯中的一種或幾種的混合物；所述消泡劑為二甲基矽油；所述抗粘劑為滑石粉或硬脂酸鎂或其混合物；所述遮光劑為鈦白粉。
上述烏拉地爾脈衝控釋片的製備方法，包括如下步驟(1)將主藥、稀釋劑、崩解劑和潤滑劑，過篩，混合，壓片製得片芯；(2)將阻滯劑、稀釋劑和潤滑劑，過篩，混合製成包衣層；(3)先將一部分包衣層粉末，平整填入衝模中，再放入片芯，讓片芯置於粉末的中央，將餘下粉末均勻鋪於片芯上層，進行壓片；(4)放入包衣鍋中，按薄膜包衣法包衣，製得烏拉地爾脈衝控釋片。
將烏拉地爾製成脈衝式控釋片劑，能按照預定時間釋放藥物，在疾病發作時提供有效的血藥濃度，以達到高血壓凌晨發作擇時治療的目的。該製劑避免了藥物因持續高濃度造成的受體敏感性降低的產生，同時也減少了藥物的不良反應，根據患者發病的節律，提前服藥，預防發病。與現有烏拉地爾製劑相比，具有如下有益效果①減少病人的服用次數；②能適應發病的節律性特點並提供相應節律性的有效血藥濃度，同時提高患者的順應性。
圖1為實施例1的累積釋藥曲線圖；圖2為實施例2的累積釋藥曲線圖；圖3為實施例3的累積釋藥曲線圖；圖4為實施例4的累積釋藥曲線圖；
圖5為實施例5的累積釋藥曲線圖；圖6為實施例6的累積釋藥曲線圖；圖7為實施例7的累積釋藥曲線圖。
具體實施例方式
下面的實施例均給出了幾種脈衝控釋片的處方和製備工藝，每一個實施例都會給出製備1000個片子所需的各個輔料及其用量，然後在後面對製劑工藝進行描述，釋放度採用中國藥典2005版附錄XD釋放度測定法第一法測定釋放度，溶出介質(0.1mol/L鹽酸，pH6.8磷酸緩衝液)為900ml，水浴溫度為(37±0.5)℃，轉速為每分鐘100轉。前2h在0.1mol/L鹽酸中測定，2h後轉到pH6.8磷酸緩衝液中繼續測定，按預定時間間隔取樣5ml，測定。
藥物體外釋放度的評價指標釋放時滯(Lag time或Tlag)和藥物的脈衝釋放時間(T10-90)。Tlag為藥物釋放10％的時間，T10-90為藥物釋放10％到釋放90％的時間，反映了時滯後藥物的脈衝釋藥速率。
實施例1
片芯的製備取鹽酸烏拉地爾、羧甲基澱粉鈉、微晶纖維素、預膠化澱粉、硬脂酸鎂，混合，過目篩，用直徑5.8mm衝頭壓片，即得片芯。
脈衝控釋片製備取丙烯酸樹脂、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂，混合，過篩混勻後作為包衣層粉末備用。換用直徑7.5mm的衝頭，先將一部分包衣層粉末放入衝模中，再放入片芯，讓片芯處於粉末的中央位置，將餘下的全部粉末均勻鋪於片芯上層，壓片，即得鹽酸烏拉地爾包芯脈衝控釋片素片，其中，片芯的重量為50％，包衣層的重量為50％。
薄膜包衣將處方量一半的水加熱至70℃，倒入羥丙甲纖維素，攪拌使分散均勻備用，將鄰苯二甲酸二乙酯、鈦白粉和滑石粉加入另一半的水中，用高剪切勻漿機勻漿數分鐘，將混懸液緩慢倒入前步配好的羥丙甲纖維素溶液中，慢速攪拌45分鐘，在持續攪拌下，用鍋包衣法進行包衣。
實施例2
片芯的製備取鹽酸烏拉地爾、羧甲基澱粉鈉、微晶纖維素、預膠化澱粉、硬脂酸鎂，混合，過目篩，用直徑5.8mm衝頭壓片，即得片芯。
脈衝控釋片製備取丙烯酸樹脂、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂，混合，過篩混勻後作為包衣層粉末備用。換用直徑7.5mm的衝頭，先將一部分包衣層粉末放入衝模中，再放入片芯，讓片芯處於粉末的中央位置，將餘下的全部粉末均勻鋪於片芯上層，壓片，即得鹽酸烏拉地爾包芯脈衝控釋片素片，其中，片芯的重量為45％，包衣層的重量為55％。
薄膜包衣將處方量一半的水加熱至70℃，倒入羥丙甲纖維素，攪拌使分散均勻備用，將鄰苯二甲酸二乙酯、鈦白粉和滑石粉加入另一半的水中，用高剪切勻漿機勻漿數分鐘，將混懸液緩慢倒入前步配好的羥丙甲纖維素溶液中，慢速攪拌45分鐘，在持續攪拌下，用鍋包衣法進行包衣。
實施例3
片芯的製備同實施例1脈衝控釋片製備同實施例1，其中，片芯的重量為48％，包衣層的重量為52％。
薄膜包衣同實施例1實施例4
片芯的製備同實施例1脈衝控釋片製備同實施例1薄膜包衣同實施例1實施例5
片芯的製備同實施例1脈衝控釋片製備同實施例1薄膜包衣同實施例1實施例6
片芯的製備同實施例1脈衝控釋片製備同實施例1薄膜包衣同實施例1實施例7
片芯的製備同實施例1
脈衝控釋片製備同實施例1薄膜包衣同實施例1。
累積釋藥實驗表1、七個實施例的累積釋藥量
表2七個實施例的體外釋放度評價指標
從表1，2和圖1～7的釋藥曲線圖可以看出，通過調整片芯與外層的處方及兩者的比例，可達到理想的釋藥時滯和脈衝釋藥時間。
權利要求
1.一種烏拉地爾脈衝控釋片，其特徵在於由片芯以及包裹在片芯外的包衣層組成；片芯和包衣層的重量百分比分別為40～55％和45～60％。
2.根據權利要求1所述的烏拉地爾脈衝控釋片，其特徵在於還包括薄膜衣層，薄膜衣層包裹在包衣層外表。
3.根據權利要求1或2所述的烏拉地爾脈衝控釋片，其特徵在於所述片芯由如下組分和重量份數組成主藥 35～45稀釋劑5～30崩解劑1～20潤滑劑0～1.5
4.根據權利要求3所述的烏拉地爾脈衝控釋片，其特徵在於所述主藥為烏拉地爾鹽類；所述稀釋劑為微晶纖維素、澱粉、預膠化澱粉、乳糖中的一種或幾種的混合物；所述崩解劑為羧甲基澱粉鈉或羥丙纖維素或其混合物；所述潤滑劑為硬脂酸鎂。
5.根據權利要求4所述的烏拉地爾脈衝控釋片，其特徵在於所述烏拉地爾鹽類為鹽酸烏拉地爾。
6.根據權利要求1或2所述的烏拉地爾脈衝控釋片，其特徵在於所述包衣層由如下組分和重量份數組成阻滯劑20～80稀釋劑0～20潤滑劑0～2所述阻滯劑為丙烯酸樹脂、羥丙甲纖維素、乙基纖維素中的一種或幾種的混合物；所述潤滑劑為硬脂酸鎂；所述稀釋劑為微晶纖維素、澱粉、乳糖中的一種或幾種的混合物。
7.根據權利要求2所述的烏拉地爾脈衝控釋片，其特徵在於所述薄膜衣層由如下組分和重量份數組成胃溶性材料40～60增塑劑0～20消泡劑0～10抗粘劑0～20遮光劑0～10所述胃溶性材料為羥丙甲纖維素或丙烯酸樹脂或其混合物；所述增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯中的一種或幾種的混合物；所述消泡劑為二甲基矽油；所述抗粘劑為滑石粉或硬脂酸鎂或其混合物；所述遮光劑為鈦白粉。
8.權利要求2所述烏拉地爾脈衝控釋片的製備方法，包括如下步驟(1)將主藥、稀釋劑、崩解劑和潤滑劑，過篩，混合，壓片製得片芯；(2)將阻滯劑、稀釋劑和潤滑劑，過篩，混合製成包衣層；(3)先將一部分包衣層粉末，平整填入衝模中，再放入片芯，讓片芯置於粉末的中央，將餘下粉末均勻鋪於片芯上層，進行壓片；(4)放入包衣鍋中，按薄膜包衣法包衣，製得烏拉地爾脈衝控釋片。
9.根據權利要求7所述的烏拉地爾脈衝控釋片，其特徵在於所述胃溶性材料為粘度的羥丙甲纖維素或Eudragit E100。
全文摘要
本發明涉及藥物緩釋製劑領域，公開了一種烏拉地爾脈衝控釋片及其製備方法。本發明的烏拉地爾脈衝控釋片由片芯和包衣層及包衣層外的薄膜衣層組成，片芯由烏拉地爾、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑等組成；包衣層由阻滯劑、稀釋劑和潤滑劑等組成；薄膜衣層由胃溶性材料、增塑劑、消泡劑、抗粘劑、遮光劑等組成。本發明的控釋片是一種脈衝釋藥系統，按照預定時間釋放藥物，在需要時提供有效的血藥濃度，以達到最佳的治療目的。該系統避免了藥物因持續高濃度造成的受體敏感性降低的產生，同時也減少了藥物的不良反應，根據患者發病的節律，提前服藥，預防發病。使藥物的安全性、有效性及適應性有所提高。
文檔編號A61K9/22GK1985828SQ20061012420
公開日2007年6月27日 申請日期2006年12月13日 優先權日2006年12月13日
發明者呂竹芬, 陳燕忠, 張彥, 謝清春, 申樓 申請人:廣東藥學院