一種治療勃起功能障礙的藥物組合物及其應用
2023-05-01 18:53:56 2
一種治療勃起功能障礙的藥物組合物及其應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬於化合物生物活性新應用技術領域，具體而言，涉及一種治療勃起功能 障礙的藥物組合物及其應用。
【背景技術】
[0002] 陰莖勃起功能障礙(erect i ledysfunct ion，ED)是指陰莖不能達到或維持足夠勃 起，未能成滿意的性生活，且病程持續若干月以上。研究顯示，隨著年齡的增大，有勃起功能 障礙(ED)的人群比例逐步上升。在我國成年男性ED總患病率為26.1%，其中40歲及以上男 性的患病率為40.2 % ;在臺灣，30歲以上男士27 %患有不同程度的ED。
[0003] 隨著人類社會老齡化趨勢的加劇，老年人群逐漸成為社會中不可忽視的重要群 體，但是老年人群，特別是高齡(年齡在75歲以上的）老年人群的性生活需求卻始終處於被 輕視甚至被蔑視的地位，不論是社會的誤解還是大多數老年人自身的傳統觀念，往往都認 為老年人不會或不應繼續有性需求。但其實不然，老年人，包括高齡老年人還有一定的性功 能和性要求，他們完全有權利享受性生活的快樂。
[0004] 目前，用於治療男性勃起功能障礙的藥物以萬艾可為代表，它是西地那非的枸櫞 酸鹽，一種環磷酸鳥苷(cGMP)特異的5型磷酸二酯酶(PDE5)的選擇性抑制劑。萬艾可問世後 以其高效和速效的優點獲得世人的認同，但是對於部分不敏感人群和高齡老年人群的效果 並不好。實驗發現很多高齡老年人初用萬艾可有效，但是效果會很快減弱甚至完全消失。此 外，萬艾可的副作用對於高齡老年人來說也存在比中青年人更大的風險。可見，萬艾可對於 高齡老年人來說，正常的服用劑量不起效，過量服用又有風險。
[0005] 中國專利CN105237437A公開了一種恩他卡朋雜質B及其製備方法，該方法為將3、 4-二羥基-5-硝基苯甲醛與氰基乙酸異丙酯在質子性溶劑中，在有機酸和有機鹼的催化下， 反應生成雜質B。該文獻中僅僅將該雜誌化合物用於恩他卡朋質量控制時作為雜質對照品， 而沒有進一步研究其藥理活性。
【發明內容】
[0006] 本發明人意外地發現，過期失效的恩他卡朋經服用後可以增強男性勃起功能。隨 後發明人通過後續的大量試驗研究和不懈探索，最終發現恩他卡朋的降解產物BQ103具有 抗勃起功能障礙的生物活性。
[0007] 基於此，本發明的目的在於提供一種治療勃起功能障礙的藥物組合物及其應用。 為了實現本發明的目的，本發明人通過大量試驗研究和不懈探索，最終獲得了如下技術方 案:一種治療勃起功能障礙的藥物組合物，由活性成分和輔料製備而成，其中所述的活性成 分為具有如下結構式的化合物(簡稱BQl03):
[0008] 優選地，如上所述治療勃起功能障礙的藥物組合物為固體口服製劑。所述的固體 口服製劑選自幹混懸劑、顆粒劑、膠囊、片劑、滴丸。
[0009] 需要說明的是，本發明所述治療勃起功能障礙的活性化合物BQ103(即專利文獻 CN105237437A中的雜質B)，其經結構分析鑑定，H1-匪R(500HZ，CD30D)光譜學數據如下： 8.15(2H，t)，7.87(lH，d)，5.15(lH，m)，1.23(4H，dd) ;MS(m/z):315[M+Na]+。
[0010] 另外，本發明所述治療勃起功能障礙的活性化合物可以按如下方法製備而得:（1) 將3、4_二羥基-5-硝基苯甲醛與氰基乙酸異丙酯在有機胺和有機酸的存下、在質子類有機 溶劑中加熱反應；（2)反應完後，降溫後減壓蒸乾質子類有機溶劑，用非質子類有機溶劑萃 取，減壓蒸乾非質子類有機溶劑，再用質子類有機溶劑重結晶。
[0011] 試驗研究中發現，本發明涉及的化合物BQ103能提高血清睪酮水平，最終強化性腺 及生殖器官的靶器官效應，起效快，療效好，勃起維持時間長，可很好地改善中老年男性的 性能力。該藥可能通過增進精囊腺分泌功能，增加精囊內壓力，刺激精囊壁內神經，引起精 囊壁收縮，從而改善性慾。因此，本發明還提供了如下製藥用途，BQ103在製備治療勃起功能 障礙的藥物中的應用，所述的勃起功能障礙為老年性勃起功能障礙。
【具體實施方式】
[0012] 以下實施例進一步描述本發明的製備實施例和效果實施例，實施例僅用於例證的 目的，不限制本發明的範圍，同時本領域普通技術人員根據本發明所做的顯而易見的改變 也包含在本發明範圍之內。
[0013] 實施例1:BQ103的製備 將3、4-二羥基-5-硝基苯甲醛（5.0(^，27.3111111〇1)、氰基乙酸異丙酯（6.938， 54.5mmol)，嗎琳（7 · 60g ,87 · 2mmol)、冰乙酸（5 · 24g，87 · 3mmol)、異丙醇40ml投入100mL三口 瓶中，升溫至回流，點板監控反應是否完全，反應完全後，減壓蒸乾，加入二氯甲烷40ml、2N 鹽酸30ml洗滌，分液，減壓蒸乾有機層，40ml異丙醇重結晶。抽濾，50 °C減壓乾燥3h得到 6.46g,收率：81.0%，純度99.39^^1^1^(500112^0300):8.15(2^0,7.87(111,(1),5.15 (lH，m)，1·23(4H，dd);MS(m/z):315[M+Na]+。
[0014] 實施例2: BQ103對衰老大鼠勃起功能障礙的影響試驗研究 清潔級老年雄性SD大鼠30隻，體質量在450~500g範圍內，適應性飼養7d後，隨機分成 試驗組和對照組，每組15隻。試驗組灌胃給予BQ103,劑量為13.SmgAkg · d )灌胃，對照組 給予等量的生理鹽水灌胃。於給藥第4周末在大鼠頸部皮下注射阿撲嗎啡lOOyg/kg，注射後 立刻觀察30min，並觀察陰莖勃起情況，計算兩組大鼠陰莖勃起次數及勃起率，陰莖勃起率 (% )=(發生陰莖勃起老年大鼠數/老年大鼠總數）X 100%。以陰莖頭充血及末端陰莖體露 出記為1次勃起。同時，觀察兩組大鼠電刺激誘發陰莖勃起的潛伏期及陰莖勃起維持時間的 變化情況，統計結果見表1。另外，檢測血清睪酮水平，統計結果見表2。
[0015]根據表1的實驗結果可以看出，試驗組老年大鼠的單位時間陰莖勃起次數較對照 組明顯增多，其差異具有極顯著性統計學意義(P<〇.01)。試驗組大鼠陰莖勃起潛伏期明顯 縮短，陰莖勃起維持時間顯著延長，與對照組比較差異具統計學意義(P<〇.01)。 「00161 丟1而鉑去玍女鼠陰3：勃ite功能烚涮結裡hk鑄 與對照組比較廣Ρ<〇·〇5廣Ρ<0·01。
[0017] 通過表2的實驗結果可以看出，對照組大鼠血清睪酮水平灌胃後與灌胃前比較有所下 降，而試驗組大鼠血清睪酮水平灌胃後與灌胃前比較有顯著提高(Ρ<〇.05)。另外，灌胃後 試驗組與對照組間比較，其差異有非常顯著的統計學意義(Ρ<〇.01) 豐9 半￥ +閆rfn、)_奧而冏★艱亦吉X?
與對照組比較，7<0.05，％<0.01;與灌胃前較#<0.05，，<0.01。
【主權項】
1. 一種治療勃起功能障礙的藥物組合物，該藥物組合物由活性成分和輔料製備而成， 其特徵在於，所述的活性成分為具有如下結構式的化合物：2. 根據權利要求1所述治療勃起功能障礙的藥物組合物，其特徵在於，所述的藥物組合 物為固體口服製劑。3. 根據權利要求1所述治療勃起功能障礙的藥物組合物，其特徵在於，所述的固體口服 製劑選自幹混懸劑、顆粒劑、膠囊、片劑、滴丸。 4. BQ103在製備治療勃起功能障礙的藥物中的應用，所述的BQ103為具有如下結構式的 化合物：5. 根據權利要求4所述BQ103在製備治療勃起功能障礙的藥物中的應用，其特徵在於， 所述的勃起功能障礙為老年性勃起功能障礙。
【專利摘要】本發明提供了一種治療勃起功能障礙的藥物組合物及其應用，該藥物組合物由活性成分和輔料製備而成，其中所述的活性成分為BQ103。試驗研究發現，本發明能提高血清睪酮水平，最終強化性腺及生殖器官的靶器官效應，起效快，療效好，勃起維持時間長，可很好地改善中老年男性的性能力。
【IPC分類】A61K31/277, A61P15/10
【公開號】CN105708831
【申請號】CN201610180743
【發明人】張雪燕
【申請人】張雪燕