1-O-苄基-3,4-O-異亞丙基-β-L-吡喃糖-2-酮的合成方法
2023-05-02 08:18:51 1
專利名稱：1-O-苄基-3,4-O-異亞丙基-β-L-吡喃糖-2-酮的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種L-核糖中間體l-0-苄基-3,4-0-異亞丙基-,L-吡 喃糖-2-酮的合成方法。
(二)
背景技術：
L-核糖(I )是D-核糖的手性對映異構體，它是人們根據需要而 製備出來的新型化學物質。近年來，隨著基因工程研究的逐步深入， 人們發現L-核糖及其核苷衍生物具有顯著的生理活性，在抗腫瘤、抗 愛滋病及抗過敏藥物研究中顯示了極大的優越性，而毒性卻比D-核糖 及其衍生物低。因此L-核糖的需求量日益增加，相應的它的合成研究 也成為了現今十分熱門的課題。但現有的合成方法大都存在著總收率 低、原料昂貴、合成步驟繁瑣、條件苛刻等缺點，難以實現大規模生 產。2002年，Masao等根據L-阿拉伯糖與L-核糖是2-位差向異構體這 一特點，開發了一條以L-阿拉伯糖為原料合成L-核糖的路線利用 Swern氧化及立體選擇性還原使L-阿拉伯糖的C2構型發生翻轉，以 四步、總收率76.3。/o合成了L-核糖。其中Swern氧化產物1-0-苄基-3, 4-0-異亞丙基^-L-吡喃糖-2-酮(II )的生成與否關係著C2構型能否
發生翻轉，因此，l-0-苄基-3,4-0-異亞丙基^-L-吡喃糖-2-酮(II )是合成L-核糖的關鍵中間體。
現有技術中，1-0-苄基-3,4-0-異亞丙基-/ 丄-吡喃糖-2-酮(II) 的合成方法為以l-0-苄基-3,4-0-異亞丙基^-L-阿拉伯糖(III)為原 料，用Swern氧化將(III)中2-位羥基氧化為羰基，便得到了l-O-苄 基_3， 4-0-異亞丙基-y9-L-吡喃糖-2-酮(II) (Ozem.屍/za，. "m〃.，2002, 50 (6): 866-868)。該方法的主要缺點是Swem氧化要求-78。C的超低 溫度，而且會產生例如二甲硫醚這樣具有惡臭的副產物，造成環境汙 染，反應後處理麻煩，不利於工業化生產。
發明內容
本發明的目的是提供一種l-0-苄基-3,4-0-異亞丙基^-L-吡喃糖 -2-酮(II)的合成新方法，該方法反應條件溫和、操作簡便、汙染 較少，有利於工業化生產。
本發明採用的技術方案如下
一種如式(II)所示的l-0-苄基-3,4-0-異亞丙基^-L-吡喃糖-2-酮的合成方法，其特徵在於所述的方法包括如下步驟(l)如式(III) 所示l-0-苄基-3，4-0-異亞丙基-^L-阿拉伯糖，用有機溶劑溶解後， 於攪拌狀態下加入TEMPO及MBr的水溶液，M為K或Na，並冷 卻保持溫度為0 2(TC得反應液A; (2)攪拌下將pH為8.6 9.5的 NaOX的水溶液置於滴液漏鬥中緩緩滴加至反應液A中，X為Cl 或Br，以TLC跟蹤反應終點，反應結束後反應產物分離純化後得到 所述的l-0-苄基-3,4-0-異亞丙基-y5-L-吡喃糖-2-酮(II );所述的 節基_3, 4-(9-異亞丙基-P-L-阿拉伯糖、TEMPO、 MBr、 NaOX的物質的量比為l: 0. 1 0.5: 0.05 0.4: 1.2 2.0;
本發明所述的合成方法的反應方程式如下所示:
(II)
本發明所述的l-0-苄基-3，4-0-異亞丙基-Z -L-阿拉伯糖、TEMPO、 MBr、 NaOX的物質的量比為l: 0. 1 0.5: 0.05 0.4: 1.2 2.0，優 選為l: (U 0.5: 0.08 0.2: 1.2 1.5，更優選為1: 0.1: 0.2: 1.5。
本發明所述的有機溶劑為為下列之一二氯甲垸、四氫呋喃、2-
甲基四氫呋喃、甲苯或乙酸乙酯，優選為二氯甲垸。所述的有機溶劑
的用量以l-0-苄基-3，4-0-異亞丙基-P-L-阿拉伯糖質量計為4 9ml/g。
本發明所述的步驟(1)中所述的溫度為0 2(TC，優選為為0 10°C。
本發明所述的NaOX為NaOCl或者NaOBr。所述的NaOX水溶液質 量濃度為8%~13%，優選為10%。所述的NaOX水溶液的pH值為8.6 9.5，推薦以NaHC03調節NaOX的水溶液pH值。
本發明所述的MBr的水溶液是NaBr或KBr的水溶液，優選為NaBr 的水溶液。所述的KBr或NaBr的水溶液的摩爾濃度為0.60 0.70mo1/1。較優選的，當步驟(II)中的NaOX為NaOBr時，步驟(I)中可以不 加入MBr的水溶液。
本發明所述的分離純化步驟如下反應結束後，反應液靜置分層，
保留有機層，水層用乙酸乙酯、二氯甲烷或者甲苯萃取，合併有機相，
用飽和食鹽水洗滌後，用無水Na2S04乾燥，過濾，濾液濃縮，以體 積比為4: l的石油醚乙酸乙酯為洗脫劑，柱層析純化得所述產物。
較為具體的，推薦本發明所述的1-0-苄基-3,4-0-異亞丙基^丄-吡喃糖-2-酮的合成方法按照以下步驟進行用二氯甲垸將l-O-苄基 -3,4-(9-異亞丙基^丄-阿拉伯糖攪拌溶解，再加入TEMPO以及NaBr 或KBr水溶液，冷卻至0 1(TC後，慢慢滴加用NaHC03調節PH至 8.6 9.5的NaOCl或NaOBr水溶液，邊加邊劇烈攪拌，滴加完畢後 TLC跟蹤反應進度，反應結束後，靜置分層，保留有機層，水層用乙 酸乙酯、二氯甲垸或者甲苯萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗滌後， 用無水Na2S04乾燥。過濾，濃縮，以體積比為4: 1的石油醚乙 酸乙酯為洗脫劑，柱層析純化得所述產物。所述l-0-苄基-3，4-0-異亞 丙基-Z -L-阿拉伯糖、TEMPO、 MBr、 NaOX的物質的量比為1: 0.1 0.5: 0.08 0.2: 1.2 1.5， M為Na或K， X為Cl或Br;所述的二 氯甲烷的用量以1-0-苄基-3, 4-O-異亞丙基-,L-阿拉伯糖質量計為 4 9ml/g，所述的NaOCl或NaOBr水溶液質量濃度為10%， NaBr 或KBr水溶液的摩爾濃度為0.60~0.70mol/L。
本發明所述的l-0-苄基-3,4-0-異亞丙基-A-L-吡喃糖-2-酮的合成 方法還可以按照以下步驟進行(1)如式(III)所示1-0-苄基-3，4-0-異亞丙基-A-L-阿拉伯糖，用有機溶劑溶解後，於攪拌狀態下加入 TEMPO,並冷卻保持溫度為0 2(TC得反應液A; (2)攪拌下將pH 為8.6 9.5的NaOBr的水溶液置於滴液漏鬥中緩緩滴加至反應液A 中，以TLC跟蹤反應終點，反應結束後反應產物分離純化後得到所 述的1-0-苄基-3,4-6>-異亞丙基-,L-吡喃糖-2-酮(II);所述的l-O畫 節基-3， 4-(9-異亞丙基^-L-阿拉伯糖、TEMPO、 NaOBr的物質的量比 為1: 0.卜0.5: 1.2 1.5。
本發明與現有技術相比，其有益效果體現在(l)反應條件溫和，
只需0 20。C即可，不需要Swem氧化所要求的-78"C的超低溫度，有 利於工業化生產；(2)不產生例如二甲硫醚那樣具有惡臭的副產物， 操作簡便，環境相對友好，是一條比較實用的合成路線。
具體實施例方式
以下以具體實施例來說明本發明的技術方案，但本發明的保護範
圍不限於此 實施例1
投料物質的量比為l-0-苄基-3，4-0-異亞丙基^-L-阿拉伯糖、 TEMPO、 NaBr、 NaOCl的物質的量比為1: 0.1: 0.08: 1.2。溶劑為 二氯甲烷，反應溫度0。C， NaOCl濃度為10。/。。
用二氯甲烷(40ml)將l-(9-苄基-3,4-(9-異亞丙基^-L-阿拉伯糖 (10.0g， 0.036mol)攪拌溶解，攪拌狀態下加入TEMPO (0.56g ， 3.57mmo1)、 NaBr(0.31g， 0.003mol)水溶液5ml，用冰浴冷卻至0。C。 量取NaOCl(0.043mol)水溶液(35ml)並用NaHC03 (1.80g， 0.021mol)鬥緩緩滴加至上述反應液中，邊加邊快 速攪拌，TLC跟蹤反應。反應結束後，靜置分層，保留有機層，水層 用二氯甲烷(10mlx2)萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗滌後，用無水 Na2S04乾燥。過濾，濃縮，混合物以體積比為4: l的石油醚乙酸乙 酯為洗脫劑，柱層析純化得到l-0-苄基-3， 4-0-異亞丙基-A-L-吡喃糖 -2-酮(5.16g， 52%)
!H NMR(CDCl3)(Sppm): 1.39 (s， 3H), 1.46 (s, 3H)， 4.09-4.12 (s,lH), 4.28-4.32 (d, 1H), 4.52-4.54 (m， 1H)， 4.59-4.62 (d, 1H)， 4.70-4.71 (d, 1H): 4.78-4.81 (d， 1H)， 4.90 (s, 1H), 7.32-7.39 (m, 5H)。 實施例2
投料物質的量比為苄基-3,4-0-異亞丙基-y5-L-阿拉伯糖、 TEMPO、 NaBr、 NaOCl的物質的量比為1: 0.5: 0.08: 1.2。溶劑為 二氯甲烷，反應溫度(TC， NaOCl濃度為10。/。。
用二氯甲烷(40ml)將1-0-苄基-3,4-(9-異亞丙基-/ 丄-阿拉伯糖 (10.0g， 0.036mol)攪拌溶解，攪拌狀態下加入TEMPO (2.78g ， 17.8mmo1)、 NaBr(0.31g， 0.003mol)水溶液5ml，用冰浴冷卻至0。C。 量取NaOCl (0.043mol)水溶液(35ml)並用NaHC03 (l,80g， 0.021mol)調節pH為8.6後，用滴液漏鬥緩緩滴加至上述反應液中， 邊加邊快速攪拌，TLC跟蹤反應。反應結束後，靜置分層，保留有機 層，水層用二氯甲烷(10mlx2)萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗滌後， 用無水Na2S04乾燥。過濾，濃縮，混合物以體積比為4: l的石油醚 乙酸乙酯為洗脫劑，柱層析純化得到l-0-苄基-3， 4-0-異亞丙基-y9-L-吡喃糖-2-酮(6.25g， 63%)。核磁數據同實施例l。 實施例3
投料物質的量比為l-0-苄基-3，4-0-異亞丙基-^L-阿拉伯糖、 TEMPO、 NaBr、 NaOCl的物質的量比為1: 0.3: 0.08: 1.2。溶劑為 二氯甲垸，反應溫度(TC， NaOCl濃度為10。/。。
用二氯甲垸(40ml)將l-0-苄基-3,4-0-異亞丙基-y^-L畫阿拉伯糖 (10.0g， 0.036mol)攪拌溶解，攪拌狀態下加入TEMPO (1.67g， 10.7mmo1)、 NaBr(0.31g， 0.003mol)水溶液5ml，用冰浴冷卻至0。C。 量取NaOCl(0.043mo1)水溶液(35ml)並用 NaHC03 (L80g， 0.021mol)調節pH為9.0後，用滴液漏鬥緩緩滴加至上述反應液中， 邊加邊快速攪拌，TLC跟蹤反應。反應結束後，靜置分層，保留有機 層，水層用乙酸乙酯(10mlx2)萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗滌後， 用無水Na2S04乾燥。過濾，濃縮，混合物以體積比為4: 1的石油 醚乙酸乙酯為洗脫劑，柱層析純化得到l-0-苄基-3,4-0-異亞丙基 ^-L-吡喃糖-2-酮(5.56g， 56%)。核磁數據同實施例l。 實施例4
投料物質的量比為1-0-苄基-3, 4-0-異亞丙基^-L-阿拉伯糖、 TEMPO、 NaBr、 NaOCl的物質的量比為1: 0.1: 0.2: 1.2。溶劑為二 氯甲烷，反應溫度(TC， NaOCl濃度為10。/。。
用二氯甲垸(40ml)將l-0-苄基-3,4-0-異亞丙基^-L-阿拉伯糖 (10.0g， 0.0361mol)攪拌溶解，攪拌狀態下加入TEMPO (0.557g， 3.57mmo1)、 NaBr(0.71g， 0.007mol)水溶液10ml，用冰浴冷卻至(TC。量取NaOCl (0.043mol)水溶液(35ml)並用NaHC03 (1.80g， 0.021mol)調節pH為9.0後，用滴液漏鬥緩緩滴加至上述反應液中， 邊加邊快速攪拌，TLC跟蹤反應。反應結束後，靜置分層，保留有機 層，水層用乙酸乙酯(10mlx2)萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗滌後， 用無水Na2S04乾燥。過濾，濃縮，混合物以體積比為4: l的石油醚 乙酸乙酯為洗脫劑，柱層析純化得到l-0-苄基-3，4-0-異亞丙基^-L-吡喃糖-2-酮(5.26§， 53%)。核磁數據同實施例l。
投料物質的量比為l-0-苄基-3,4-0-異亞丙基-y -L-阿拉伯糖、 TEMPO、 NaBr、 NaOCl的物質的量比為1: 0.1: 0.15: 1.2。溶劑為 環己酮，反應溫度0。C， NaOCl濃度為100/0。
用環己酮(40ml)將l-(9-苄基-3,4-0-異亞丙基-y9-L-阿拉伯糖 (10.0g， 0.036mol)攪拌溶解，攪拌狀態下加入TEMPO (0.557g， 3.57mmo1)、 NaBr(0.51g， 0.005mol)水溶液7ml，用冰浴冷卻至0。C。 量取NaOCl (0.043mol)水溶液(35ml)並用NaHC03 (1.80g， 0.021mol)調節pH為9.0後，用滴液漏鬥緩緩滴加至上述反應液中， 邊加邊快速攪拌，TLC跟蹤反應。反應結束後，靜置分層，保留有機 層，水層用乙酸乙酯(10mlx2譯取，合併有機層，飽和食鹽水洗滌後， 用無水Na2S04乾燥。過濾，濃縮，混合物以體積比為4: l的石油醚 乙酸乙酯為洗脫劑，柱層析純化得到l-0-苄基-3，4-0-異亞丙基-y5-L-吡喃糖-2-酮(5.20g， 52%)。核磁數據同實施例l。投料物質的量比為l-0-苄基-3,4-0-異亞丙基-^L-阿拉伯糖、 TEMPO、 NaBr、 NaOCl的物質的量比為1: 0.3: 0.2: 1.3。溶劑為環 己酮，反應溫度(TC， NaOCl濃度為100/0。
用環己酮(40ml)將l-0-苄基-3，4-0-異亞丙基-,L-阿拉伯糖 (10.0g， 0.036mol)攪拌溶解，攪拌狀態下加入TEMPO (1.67g， 10.7mmo1)、 NaBr(0.71g， 0.007mol)水溶液10ml，用冰浴冷卻至0。C。 量取NaOCl (0.046mol)水溶液(38ml)並用NaHC03 (1.95g， 0.023mol)調節pH為9.0後，用滴液漏鬥緩緩滴加至上述反應液中， 邊加邊快速攪拌，TLC跟蹤反應。反應結束後，靜置分層，保留有機 層，水層用乙酸乙酯(10mlx2)萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗滌後， 用無水Na2S04乾燥。過濾，濃縮，混合物以體積比為4: l的石油醚 乙酸乙酯為洗脫劑，柱層析純化得到1-0-苄基-3,4-0異亞丙基^丄-吡喃糖-2-酮(5.60g， 56%)。核磁數據同實施例l。 實施例7
投料物質的量比為l-0-苄基-3,4-0-異亞丙基-Z -L-阿拉伯糖、 TEMPO、 KBr、 NaOCl的物質的量比為1: 0.3: 0.15: 1.3。溶劑為 環己酮，反應溫度(TC， NaOCl濃度為100/。。
用環己酮(40ml)將l-0-苄基-3,4-0異亞丙基^-L-阿拉伯糖 (10.0g， 0.036mol)攪拌溶解，攪拌狀態下加入TEMPO (1.67g， 10.7mmo1)、 KBr(0.65g， 0.005mol)水溶液7ml，用冰浴冷卻至0。C。 量取NaOCl (0.046mol)水溶液(38ml)並用NaHC03 (L95g， 0.023mol)調節pH為9.0後，用滴液漏鬥緩緩滴加至上述反應液中，邊加邊快速攪拌，TLC跟蹤反應。反應結束後，靜置分層，保留有機
層，水層用乙酸乙酯(10mlx2)萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗漆後， 用無水Na2S04乾燥。過濾，濃縮，混合物以體積比為4: l的石油醚: 乙酸乙酯為洗脫劑，柱層析純化得到1-0-苄基-3，4-0-異亞丙基^丄-吡喃糖-2-酮(5.44g， 55%)。核磁數據同實施例l。
投料物質的量比為l-0-苄基-3,4-0-異亞丙基-y5-L-阿拉伯糖、 TEMPO、 KBr、 NaOCl的物質的量比為1: 0.5: 0.2: 1.3。溶劑為四 氫呋喃，反應溫度0'C， NaOCl濃度為10。/。。
用四氫呋喃(50ml)將l-0-苄基-3,4-0-異亞丙基+L-阿拉伯糖 (10.0g， 0.036mol)攪拌溶解，攪拌狀態下加入TEMPO (2.78g ， 17.8mmo1)、 KBr(0.86g， 0.007mol)水溶液10ml，用冰浴冷卻至0。C。 量取NaOCl (0.046mol)水溶液(38ml)並用NaHCQ3 (l'95g， 0.023mol)調節pH為9.0後，用滴液漏鬥緩緩滴加至上述反應液中， 邊加邊快速攪拌，TLC跟蹤反應。反應結束後，靜置分層，保留有機 層，水層用乙酸乙酯(10mlx2)萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗滌後， 用無水Na2S04乾燥。過濾，濃縮，混合物以體積比為4: l的石油醚 乙酸乙酯為洗脫劑，柱層析純化得到1-0-苄基-3,4-0-異亞丙基-〃丄-吡喃糖-2-酮(6.55g， 66%)。核磁數據同實施例l。
投料物質的量比為l-0-苄基-3,4-0-異亞丙基^-L-阿拉伯糖、 TEMPO、 KBr、 NaOCl的物質的量比為h 0.5: 0.15: 1.3。溶劑為甲苯，反應溫度(TC， NaOCl濃度為10。/。。
用甲苯(50ml)將l-0-苄基-3,4-0-異亞丙基-y9-L-阿拉伯糖(10.0g， 0.036mol)攪拌溶解，攪拌狀態下加入TEMPO (2.78g， 17.8mmo1)、 KBr (0.65g， 0.005mol)水溶液7ml，用冰浴冷卻至(TC。量取NaOCl (0.046mol)水溶液(38ml)並用NaHC03 (L95g， 0.023mol)調節pH為 9後，用滴液漏鬥緩緩滴加至上述反應液中，邊加邊快速攪拌，TLC 跟蹤反應。反應結束後，靜置分層，保留有機層，水層用甲苯(10mlx2) 萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗滌後，用無水Na2S04乾燥。過濾， 濃縮，混合物以體積比為4: l的石油醚乙酸乙酯為洗脫劑，柱層析 純化得到l-0-苄基-3,4-(9-異亞丙基-y5-L-吡喃糖-2-酮(6.37g, 64%)。核 磁數據同實施例l。 實施例10
投料物質的量比為l-0-苄基-3,4-0-異亞丙基^-L-阿拉伯糖、 TEMPO、 KBr、 NaOCl的物質的量比為h 0.1: 0.08: 1.5。溶劑為 甲苯，反應溫度0。C， NaOCl濃度為10。/0。
用甲苯(50ml)將l-(9-苄基-3,4-(9-異亞丙基-y5-L-阿拉伯糖(10.0g， 0.036mol)攪拌溶解，攪拌狀態下加入TEMPO (0.56g， 3.57mmol)、 KBr (0.35g， 0.003mol)水溶液5ml，用冰浴冷卻至0。C。量取NaOCl (0.054mol)水溶液(55ml)並用NaHC03 (2.30g， 0.027mol)調節pH約 為9.5後，用滴液漏鬥緩緩滴加至上述反應液中，邊加邊快速攪拌， TLC跟蹤反應。反應結束後，靜置分層，保留有機層，水層用甲苯 (10mlx2)萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗滌後，用無水Na2S04乾燥。過濾，濃縮，混合物以體積比為4: l的石油醚乙酸乙酯為洗脫 劑，柱層析純化得到1苄基-3,4-0-異亞丙基W-L-吡喃糖-2-酮
(5.38g， 54%)。核磁數據同實施例l。
投料物質的量比為l-0-苄基-3,4-0-異亞丙基-y5-L-阿拉伯糖、 TEMPO、 KBr、 NaOCl的物質的量比為1: 0.1: 0.08: 1.5。溶劑為 乙酸乙酯，反應溫度1(TC， NaOCl濃度為8。/0。
用乙酸乙酯(50ml)將1-0-苄基-3,4-0-異亞丙基-"-L-阿拉伯糖 (10.0g, 0.036mol)攪拌溶解，攪拌狀態下加入TEMPO (0.56g ， 3.57mmo1)、 KBr(0.35g， 0.003mol)水溶液5ml，用冰浴冷卻至10。C。 量取NaOCl (0.054mol)水溶液(67ml)並用NaHC03 (2.30g ， 0.027mol)調節pH為9.5後，用滴液漏鬥緩緩滴加至上述反應液中， 邊加邊快速攪拌，TLC跟蹤反應。反應結束後，靜置分層，保留有機 層，水層用乙酸乙酯(10mlx2)萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗滌後， 用無水Na2S04乾燥。過濾，濃縮，混合物以體積比為4: l的石油醚 乙酸乙酯為洗脫劑，柱層析純化得到l-0-苄基-3,4-0-異亞丙基-"-L-吡喃糖-2-酮(4.55g， 46%)。核磁數據同實施例l。 實施例12
投料物質的量比為l-0-苄基-3，4-0-異亞丙基^-L-阿拉伯糖、 TEMPO、 KBr、 NaOCl的物質的量比為1: 0.1: 0.08: 1.5。溶劑為 2-甲基四氫呋喃，反應溫度5r， NaOCl濃度為8。/c)。
用2-甲基四氫呋喃(50ml)將l-0-苄基-3,4-(9-異亞丙基^-L-阿拉伯糖(10.0g, 0.036mol)攪拌溶解，攪拌狀態下加入TEMPO (0.56g， 3.57mmo1)、 KBr(0.35g， 0.003mol)水溶液5ml，用冰浴冷卻至5。C。 量取NaOCl (0.054mol)水溶液(67ml)並用NaHC03 (2.30g ， 0.027mol)調節pH為9.5後，用滴液漏鬥緩緩滴加至上述反應液中， 邊加邊快速攪拌，TLC跟蹤反應。反應結束後，靜置分層，保留有機 層，水層用乙酸乙酯(10mlx2)萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗滌後， 用無水Na2S04乾燥。過濾，濃縮，混合物以體積比為4: l的石油醚 乙酸乙酯為洗脫劑，柱層析純化得到1-0-苄基-3,4-0-異亞丙基--丄-吡喃糖-2-酮(4.98g， 50%)。核磁數據同實施例l。 實施例13
投料物質的量比為l-0-苄基-3，4-0-異亞丙基^-L-阿拉伯糖、 TEMPO、 KBr、 NaOCl的物質的量比為1: 0.1: 0.08: 1.5。溶劑為 乙酸乙酯，反應溫度5。C， NaOCl濃度為13。/。。
用乙酸乙酯(90ml)將l-0-苄基-3，4-0-異亞丙基+L-阿拉伯糖 (10.0g, 0.036mol)攪拌溶解，攪拌狀態下加入TEMPO (0.56g ， 3.57mmol)、 KBr(0.35g， 0.003mol)水溶液5ml，用冰浴冷卻至5。C。 量取NaOCl (0.054mol)水溶液(42ml)並用NaHC03 (2.30g ， 0.027mol)調節pH為9.5後，用滴液漏鬥緩緩滴加至上述反應液中， 邊加邊快速攪拌，TLC跟蹤反應。反應結束後，靜置分層，保留有機 層，水層用乙酸乙酯(10mlx2)萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗滌後， 用無水Na2S04乾燥。過濾，濃縮，混合物以體積比為4: 1的石油 醚乙酸乙酯為洗脫劑，柱層析純化得到l-0-苄基-3,4-0-異亞丙基核磁數據同實施例l。 實施例14
投料物質的量比為l-0-苄基-3,4-(9-異亞丙基-A-L-阿拉伯糖、 TEMPO、 NaOBr的物質的量比為1: 0.1: 1.5。溶劑為環己酮，反應 溫度10。C，NaOBr濃度為10%。
用環己酮(50ml)將l-(9-苄基-3，4-O-異亞丙基-"-L-阿拉伯糖(10.0g: 0.036mol)攪拌溶解，攪拌狀態下加入TEMPO (0.56g， 3.57mmo1)， 用冰浴冷卻至1(TC。量取NaOBr (0.054mol)水溶液(65ml)並用 NaHCO3(2.30g， 0.027mol)調節pH為8.6後，用滴液漏鬥緩緩滴加至 上述反應液中，邊加邊快速攪拌，TLC跟蹤反應。反應結束後，靜置 分層，保留有機層，水層用乙酸乙酉旨(10mlx2)萃取，合併有機層，飽 和食鹽水洗滌後，用無水Na2S04乾燥。過濾，濃縮，混合物以體積 比為4: l的石油醚乙酸乙酯為洗脫劑，柱層析純化得到l-O-苄基 -3,4-0-異亞丙基-"丄-吡喃糖-2-酮(5.06§， 51%)。核磁數據同實施例l。 實施例15
投料物質的量比為l-0-苄基-3,4-0-異亞丙基^-L-阿拉伯糖、 TEMPO、 KBr、 NaOCl的物質的量比為1: 0.1: 0.05: 2.0。溶劑為 乙酸乙酯，反應溫度2(TC， NaOCl濃度為10。/0。
用乙酸乙酯(50ml)將l-0-苄基-3,4-0-異亞丙基+L-阿拉伯糖 (10.0g, 0.036mol)攪拌溶解，攪拌狀態下加入TEMPO (0.56g， 3.57mmo1)、 KBr (0.21g， 0.002mol)水溶液3ml，保持溫度在20。C。 量取NaOCl (0.071mol)水溶液(55ml)並用NaHC03 (3.81g，
180.045mol)調節pH為9.5後，用滴液漏鬥緩緩滴加至上述反應液中， 邊加邊快速攪拌，TLC跟蹤反應。反應結束後，靜置分層，保留有機 層，水層用乙酸乙酯(10mlx2)萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗滌後， 用無水Na2S04乾燥。過濾，濃縮，混合物以體積比為4: 1的石油 醚乙酸乙酯為洗脫劑，柱層析純化得到l-0-苄基-3,4-0-異亞丙基 ^-L-吡喃糖-2-酮(5.55g， 56%)。核磁數據同實施例l。 實施例16
投料物質的量比為l-0苄基-3,4-0-異亞丙基-y5-L-阿拉伯糖、 TEMPO、 NaBr、 NaOCl的物質的量比為1: 0.1: 0.4: 2.0。溶劑為乙 酸乙酯，反應溫度20。C， NaOCl濃度為10。/。。
用乙酸乙酯(50ml)將l-0-苄基-3，4-0-異亞丙基-^L-阿拉伯糖 (10.0g, 0.036mol)攪拌溶解，攪拌狀態下加入TEMPO (0.56g， 3.57mmo1)、 NaBr(1.43g， 0.014mol)水溶液2ml，保持溫度在20。C。 量取NaOCl (0.071mol)水溶液(55ml)並用NaHC03 (3.80g， 0.045mol)調節pH為9.5後，用滴液漏鬥緩緩滴加至上述反應液中， 邊加邊快速攪拌，TLC跟蹤反應。反應結束後，靜置分層，保留有機 層，水層用乙酸乙酯(10mlx2)萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗滌後， 用無水Na2S04乾燥。過濾，濃縮，混合物以體積比為4: 1的石油 醚乙酸乙酯為洗脫劑，柱層析純化得到l-0-苄基-3，4-(9-異亞丙基 -"丄-吡喃糖-2-酮(5.35§， 54%)。核磁數據同實施例l。
權利要求
1. 一種如式(II)所示的1-O-苄基-3，4-O-異亞丙基-β-L-吡喃糖-2-酮的合成方法，其特徵在於所述的方法包括如下步驟(1)如式(III)所示1-O-苄基-3，4-O-異亞丙基-β-L-阿拉伯糖，用有機溶劑溶解後，於攪拌狀態下加入TEMPO及MBr的水溶液，M為Na或K，並冷卻保持溫度為0～20℃得反應液A；(2)攪拌下將pH為8.6～9.5的NaOX的水溶液置於滴液漏鬥中緩緩滴加至反應液A中，X為Cl或Br，以TLC跟蹤反應終點，反應結束後反應產物分離純化後得到如式(II)所示的1-O-苄基-3，4-O-異亞丙基-β-L-吡喃糖-2-酮；所述的1-O-苄基-3，4-O-異亞丙基-β-L-阿拉伯糖、TEMPO、MBr、NaOX的物質的量比為1∶0.1～0.5∶0.05～0.4∶1.2～2.0；
2. 如權利要求l所述l-0-苄基-3,4-0-異亞丙基^-L-吡喃糖-2-酮的合成方法，其特徵在於所述的有機溶劑為下列之一二氯甲垸、四 氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯或乙酸乙酯。
3. 如權利要求l所述l-0-苄基-3,4-0-異亞丙基-Z -L-吡喃糖-2-酮的合 成方法，所述的NaOX水溶液質量濃度為8%~13%。
4. 如權利要求l所述l-0苄基-3，4-0-異亞丙基^-L-吡喃糖-2-酮的合 成方法，其特徵在於所述的步驟(1)中所述的溫度為0 1(TC。
5. 如權利要求1所述1-0苄基-3,4-0-異亞丙基-/ 七-吡喃糖-2-酮的合 成方法，其特徵在於所述的步驟(2)以NaHC03調節NaOX的水 溶液pH值。
6. 如權利要求l所述l-0-苄基-3,4-(9-異亞丙基+L-吡喃糖-2-酮的合 成方法，其特徵在於所述的MBr的水溶液的摩爾濃度為 0.60~0.70mol/l。
7. 如權利要求l所述l-0-苄基-3,4-0-異亞丙基-,L-吡喃糖-2-酮的合 成方法，其特徵在於所述的分離純化步驟如下反應結束後，反 應液靜置分層，保留有機層，水層用乙酸乙酯、二氯甲垸或者甲 苯萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌後，用無水Na2S04乾燥， 過濾，濾液濃縮，再經過洗脫劑石油醚乙酸乙酯體積比為4: 1 的柱層析純化得所述產物。
8. 如權利要求l所述l-0-苄基-3,4-0-異亞丙基-^-L-吡喃糖-2-酮的合 成方法，其特徵在於所述的有機溶劑的用量以l-0-苄基-3，4-0-異 亞丙基-A-L-阿拉伯糖質量計為4 9 ml/g。
9. 如權利要求1所述l-0苄基-3,4-0-異亞丙基^-L-吡喃糖-2-酮的合 成方法，其特徵在於所述的方法按如下步驟進行為用二氯甲垸 將l-0-苄基-3， 4-0-異亞丙基-"-L-阿拉伯糖攪拌溶解，再加入 TEMPO以及NaBr或KBr水溶液，冷卻至0 10。C後，慢慢滴加 用NaHC03調節PH至8.6 9.5的NaOCl或NaOBr水溶液，邊加邊劇烈攪拌，滴加完畢後TLC跟蹤反應進度，結束反應後，靜置 分層，保留有機層，水層用乙酸乙酯萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗滌後，用無水Na2S04乾燥，過濾，濾液濃縮，經過洗脫劑石油醚乙酸乙酯體積比為4: 1的柱層析純化可得所述1-(9-苄基-3，4-0-異亞丙基+L-吡喃糖-2-酮，所述的投料物質的量比為 l-O節基-3,4-0-異亞丙基-y5-L-阿拉伯糖、TEMPO、 MBr、 NaOX 的物質的量比為l: 0.1: 0.2: 1.5， M為Na或K， X為Cl或Br; 所述的二氯甲烷的用量以1-0-苄基-3,4-0-異亞丙基-夂L-阿拉伯糖 質量計為4 9ml/g，所述的NaOCl或NaOBr水溶液質量濃度為 10%， NaBr或KBr水溶液的摩爾濃度為0.60 0.70mol/L。
10.—種如式(II)所示的l-0-苄基-3,4-(9-異亞丙基^-L-吡喃糖-2-酮 的合成方法，其特徵在於所述的方法包括如下步驟(l)如式(III) 所示l-0-苄基-3,4-0-異亞丙基^-L-阿拉伯糖，用有機溶劑溶解後， 於攪拌狀態下加入TEMPO，並冷卻保持溫度為0 2(TC得反應液 A; (2)攪拌下將pH為8.6 9.5的NaOBr的水溶液置於滴液漏鬥中 緩緩滴加至反應液A中，以TLC跟蹤反應終點，反應結束後反應產 物分離純化後得到所述的1-0-苄基-3，4-0-異亞丙基-^丄-吡喃糖-2-酮(II );所述的1-0-苄基-3, 4-0-異亞丙基-y5-L-阿拉伯糖、TEMPO、 NaOBr的物質的量比為l: (U 0.5: 1.2 1.5。
全文摘要
本發明公開了一種如式(II)所示的1-O-苄基-3，4-O-異亞丙基-β-L-吡喃糖-2-酮的合成方法，包括如下步驟(1)如式(III)所示1-O-苄基-3，4-O-異亞丙基-β-L-阿拉伯糖，用有機溶劑溶解後，於攪拌狀態下加入TEMPO及MBr的水溶液，M為Na或者K，並冷卻保持溫度為0～20℃得反應液A；(2)攪拌下將pH為8.6～9.5的NaOX的水溶液置於滴液漏鬥中緩緩滴加至反應液A中，X為Cl或Br，以TLC跟蹤反應終點，反應結束後反應產物分離純化後即得1-O-苄基-3，4-O-異亞丙基-β-L-吡喃糖-2-酮。本發明提供的1-O-苄基-3，4-O-異亞丙基-β-L-吡喃糖-2-酮的合成方法，反應條件溫和，只需0～20℃即可，不需要超低溫度，有利於工業化生產；不產生例如二甲硫醚那樣具有惡臭的副產物，操作簡便，環境相對友好，是一條比較實用的合成路線。
文檔編號C07H15/04GK101445526SQ200810163499
公開日2009年6月3日 申請日期2008年12月23日 優先權日2008年12月23日
發明者李振華, 蘇為科, 曄 鄒 申請人:浙江工業大學